一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法。所述制備方法為通過控制醇和水溶劑的比例，結晶溫度等關鍵工藝及其參數，從而制備出了收率大于80％，純度達到99.9％以上的高純度的帕馬溴。其中所述的醇為乙醇、甲醇或異丙醇，優選為乙醇，乙醇的用量為粗品帕馬溴的1.4-1.6倍質量，水的用量為粗品帕馬溴的0.4-0.6倍質量，結晶溫度為15-20℃。本發明有效地解決了帕馬溴精制收率和純度低的技術難題，且具有工藝簡單、重現性好、成本低、環保節能等優點，從而具有較高的臨床價值和顯著的社會經濟效益。本發明提供的帕馬溴用于治療因經期出現的腫脹和水潴留而引起的頭痛、乳房腫脹、下肢水腫等各種經期綜合征。
【專利說明】
一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法
技術領域
[0001 ] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方 法。所述制備方法為通過控制醇和水溶劑的比例，溶解溫度，攪拌時間，結晶溫度及結晶時 間等工藝及其參數，從而制備出了收率大于80 %，純度達到99. 9 %以上的高純度的帕馬 溴。
【背景技術】
[0002] 帕馬溴，英文名Pamabrom，其化學名稱為：8_溴-3,7-二甲基-1!1-嘌呤-2,6-二 酮-2-氨基-2-甲基-1-丙醇，分子式：C nHlsBrN503，分子量：348. 20,結構式為：
[0003] 中國專利CN200910172351公開了一種帕馬溴的精制的制備方法：將粗品帕馬溴 加入反應容器中，再加入體積百分比濃度75~90%的乙醇，加熱至50~55°C，攪拌溶解， 加入活性炭，攪拌15~30min，趁熱抽濾，濾液放置結晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，然后 將洗滌后的濾餅在50~60°C下減壓烘干得帕馬溴。所得結晶的帕馬溴與溶于水中粘性物 質分離，結晶的帕馬溴不粘壁，容易取出，純度大大提高，符合相關標準。
[0004] 本發明人按照上述制備方法對粗品帕馬溴進行精制，所得的產品為塊狀，收率僅 為30 %左右，不利于干燥，且均一度差。
[0005] 本發明通過一種全新的控制乙醇-水溶劑的比例，溶解溫度，攪拌時間，結晶溫 度及結晶時間等工藝及其參數的高純度的帕馬溴的制備方法，成功的制備出了收率大于 80 %，純度達到99. 9 %以上的高純度的帕馬溴。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的為提供一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法。
[0007] 本發明在現有精制帕馬溴的專利及相關文獻的基礎上結合大量試驗研究提供了 一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法。
[0008] 本發明人發現，常溫下，6倍質量的乙醇/甲醇/異丙醇可以將帕馬溴完全溶解，2 倍質量的水可以將帕馬溴完全溶解，故以專利CN200910172351中描述的方法采用高達8倍 的乙醇水混合物重結晶，造成精制收率低；溶劑量大，析晶比較緩慢，需長時間靜置，造成產 品結塊。
[0009] 本發明提供了一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法，其特征在于：將粗品 帕馬溴加入反應容器中，加入水，醇，升溫至55°C，攪拌，使其全溶，繼續攪拌15min，趁熱過 濾，濾液攪拌下自然降溫至15-20Γ，繼續攪拌3h，然后靜置析晶10h以上，過濾，濾餅用無 水乙醇洗滌，濾餅真空干燥得純品帕馬溴。
[0010] 本發明所述的醇為乙醇、甲醇或異丙醇，優選乙醇。
[0011] 本發明所述水的用量為粗品帕馬溴的〇. 4-0. 6倍質量。
[0012] 本發明所述的乙醇的用量為粗品帕馬溴的1. 4-1. 6倍質量。
[0013] 本發明所述的結晶體系在攪拌自然降溫至15_20°C下析晶。
[0014] 本發明采用相對于粗品帕馬溴0. 4-0. 6倍質量的水，1. 4-1. 6倍質量的乙醇/甲 醇/異丙醇進行重結晶，優選乙醇，可以解決收率偏低等問題；減少溶劑量，可以解決析晶 困難等問題；同時降溫過程采用在攪拌下自然降溫，溫度控制范圍為15-20Γ，可以使晶形 更加松散，有利于后期干燥等操作。
[0015] 采用上述方法制備的帕馬溴收率大于80%，且純度達到99. 9%以上，單一雜質小 于0. 01 %，符合USP標準，值得工業化大生產推廣。
[0016] 采用上述方法制備的帕馬溴的結構表征圖譜見附圖1-3。
【附圖說明】
[0017] 圖1帕馬溴的核磁共振氫譜圖
[0018] 圖2帕馬溴的質譜圖
[0019] 圖3帕馬溴有關物質液相圖譜
【具體實施方式】
[0020] 下列實施例例示本發明，但不以任何方式限制本發明的范圍。
[0021] 實施例1
[0022] 按照中國專利CN200910172351所述帕馬溴的精制方法：
[0023] 取粗品帕馬溴140g，加入到1000mL三口瓶中，加入240g乙醇和40g的混合物，攪 拌溶解，升溫至50°C，加入活性炭，繼續攪拌20min，趁熱過濾，靜置析晶，過濾，30g無水乙 醇洗滌，真空干燥，得產品43. 5g，收率31. 1 %。
[0024] 實施例2
[0025] 本發明提供的一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法1
[0026] 取粗品帕馬溴200g，加入到1000mL的三口瓶中，加入10g水，300g乙醇，升溫至 55°C，攪拌，使其全溶，繼續攪拌15min，趁熱過濾，濾液攪拌下自然降溫至15-20°C，繼續攪 拌析晶3h，然后靜置析晶12h，過濾，濾餅用50g無水乙醇洗滌，濾餅真空干燥，得純品帕馬 溴 168. 6g，純度 99. 99 %，收率 84. 3 %。
[0027] 實施例3
[0028] 本發明提供的一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法2
[0029] 取粗品帕馬溴800g，加入到5000mL的三口瓶中，加入40g水，1200g乙醇，升溫至 55°C，攪拌，使其全溶，繼續攪拌15min，趁熱過濾，濾液攪拌下自然降溫至15-20°C，繼續攪 拌析晶3h，然后靜置析晶12h，過濾，濾餅用50g無水乙醇洗滌，濾餅真空干燥，得純品帕馬 溴 676. 0g，純度 99. 99 %，收率 84. 5 %。
[0030] 實施例4
[0031] 本發明提供的一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法3
[0032] 取粗品帕馬溴2. 0kg，加入到10L的三口瓶中，加入100g水，3000g乙醇，升溫至 55°C，攪拌，使其全溶，繼續攪拌15min，趁熱過濾，濾液攪拌下自然降溫至15-20°C，繼續攪 拌析晶3h，然后靜置析晶12h，過濾，濾餅用50g無水乙醇洗滌，濾餅真空干燥，得純品帕馬 溴 168. 4g，純度 99. 98%，收率 84. 4%。
【主權項】
1. 一種提高帕馬溴精制收率和純度的制備方法，其特征在于：將粗品帕馬溴加入反應 容器中，加入水，醇，升溫至55°C，攪拌，使其全溶，繼續攪拌15min，趁熱過濾，濾液攪拌下 自然降溫至15-20°C，繼續攪拌3h，然后靜置析晶10h以上，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，濾 餅真空干燥得純品帕馬溴，所得帕馬溴收率大于80%，純度達到99. 9%以上。2. 根據權利要求1所述的醇為乙醇、甲醇或異丙醇，優選乙醇。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于水的用量為粗品帕馬溴的0. 4-0. 6倍 質量。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于乙醇的用量為粗品帕馬溴的1. 4-1. 6 倍質量。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于結晶體系在攪拌自然降溫至15-20Γ 下析晶。
【文檔編號】C07D473/08GK106008509SQ201510131339
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年3月25日
【發明人】張凱, 魏科偉, 童豐, 陳永建
【申請人】北京誠濟制藥有限公司