一種曲格列汀的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種曲格列汀的制備方法。該方法為：式6所示化合物與式5所示化合物在有機溶劑及堿存在下進行縮合反應得到式4所示化合物；再經鹵化、疊氮化；酸酐化、疊氮化；直接疊氮化；酯化、酰肼化、疊氮化；酯化、疊氮化等方式生成式2所示化合物；最后經過重排水解反應得到曲格列汀。該方法的反應條件溫和、轉化率高、雜質少、成本低、成品純度高，更適合于工業化生產。
【專利說明】
一種曲格列訂的制備方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種曲格列汀的制備方法。
【背景技術】
[0002] 曲格列汀是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過選擇性、持續性抑 制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-1)和糖尿 病依賴性促胰島素多肽(GIP)的失活，而這兩種腸降胰島素在血糖調節中發揮著重要的作 用。抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。
[0003] 曲格列汀，化學名稱為:2-{ [6-[ (3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4_二氫-3-甲基-2，4_ 二氧代-1(2H)_嘧啶基]甲基}-4_氟-苯甲腈。其結構式如下：
[0004]
[0005] 中國專利CN102675221中公開了一種制備曲格列汀的方法，其合成路線如下所示：
[0006]
化合物1 曲格列汀
[0007] 在該路線中化合物1與R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽在乙醇中80-100°C條件下發生親核 取代反應得到曲格列汀。該反應中，由于R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽結構中同時帶有伯胺與仲 胺，反應中生成兩種不同位置的親核取代的產物，導致目標產物曲格列汀純度不高，需要多 次精制純化處理才能得到高純度的曲格列汀。
【發明內容】
[0008] 針對上述問題，本發明提供了一種曲格列汀的制備方法。該制備方法采用（R)-(-)_哌啶-3-甲酸替代R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽進行縮合反應，然后再經取代、疊氮化及重排 水解反應得到曲格列汀。該方法的反應條件溫和、轉化率高、雜質少、成本低、成品純度高， 更適合于工業化生產。
[0009] 本發明的技術方案是:一種曲格列汀的制備方法，其特征是，包括以下步驟：
[0010] l)2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)_嘧啶基）甲基]-4-氟-苯甲腈 (式6所示化合物)與(R)-(-)_哌啶-3-甲酸(式5所示化合物)在有機溶劑及堿存在下進行縮 合反應得到2-{[6-[(3R)-3-羧酸-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2!〇-嘧啶 基]甲基} -4-氟-苯甲腈(式4所示化合物）；
[0011] 2)式4所示化合物再經反應得到2-{[6-[(3R)-3-酰基疊氮-1-哌啶基]-3,4-二氫- 3-甲基-2，4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基} -4-氟-苯甲腈(式2所示化合物）；
[0012] 3)式2所示化合物再經過重排水解反應得到曲格列汀(式1所示化合物）。
[0013] 步驟2)的合成路線可以為：鹵化、疊氮化;酸酐化、疊氮化;直接疊氮化;酯化、酰肼 化、疊氮化;酯化、疊氮化等方式。
[0014] 反應方程式如下所示：
[0015]
[0016] 所述步驟1)中的堿選自無機堿(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫)或 有機堿(三正丁胺、三正丙胺、三乙胺），其中無機堿優選碳酸鉀、碳酸鈉，有機堿優選三乙 胺。
[0017] 所述步驟1)中的有機溶劑選自醇類（甲醇、乙醇、異丙醇）、醚類（四氫呋喃、2-甲基 四氫呋喃、二氧六環）、酰胺類(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺）、二甲亞砜、環丁砜、 乙腈中的至少一種，優選N，N-二甲基甲酰胺、乙腈。
[0018] 所述步驟1)的反應溫度為40~90°C，優選70~75°C。反應時間1.5~3小時。
[0019] 所述步驟1)中，按摩爾比計:式6所示化合物:式5所示化合物:堿=1:1.0~1.2: 1.5 ~2.5;優選
[0020] 所述步驟1)反應完成后降至室溫，加水和酸調pH彡6使固體析出，然后經過濾、洗 滌、干燥后獲得式4所示化合物。
[0021 ]所述步驟3)為:將式2所示化合物在水中重排水解得到曲格列汀;所述重排水解溫 度為0~50°C，優選20~25°C。
[0022]所述步驟2)的式2所示化合物的制備方法可細分為以下五種方式：
[0023] I)式4所示化合物與鹵化試劑（三氯氧磷、氯化亞砜或三溴氧磷）經過鹵化反應 (step2-l)得到式3-1所示化合物，式3-1所示化合物與疊氮化鈉經過疊氮化反應(step3-l) 得到式2所示化合物；
[0024] II)式4所示化合物與氯甲酸酯（氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸 苯酯或氯甲酸芐酯)經過酸酐化反應(step2-2)得到式3-2所示化合物，式3-2所示化合物與 疊氮化鈉或DPPA(疊氮磷酸二苯酯)經過疊氮化反應(step3-2)得到式2所示化合物；
[0025] III)式4所示化合物與DPPA直接疊氮化(step3-3)，得到式2所示化合物；
[0026] IV)式4所示化合物與伯醇（甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇)進行酯化反應(step2-3) 得到式3-3所示化合物，然后與水合肼進行酰肼化反應(step2-4)得到式3-4所示化合物;式 3-4所示化合物與亞硝酸鈉在酸性條件下經過疊氮化反應(step3-4)，得到式2所示化合物；
[0027] V)式4所示化合物與伯醇（甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇)進行酯化反應（step2-3) 得到式3-3所示化合物，然后與疊氮化鈉或DPPA(疊氮磷酸二苯酯)經過疊氮化反應(step3-5)，得到式2所示化合物。
[0028]具體的合成路線如下所示。
[0029]
[0030] 其中，X為Cl、Br
[0031] Ri為甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基 [0032] R2為甲基、乙基、異丙基、叔丁基
[0033]所述步驟I)優選的，式4化合物與鹵化試劑的摩爾比為1:1.0~1.2;反應溫度為-5 ~5 °C ;反應完成后直接減壓濃縮;反應溶劑為二氯甲烷等鹵代烴類溶劑。
[0034]所述步驟Π )在縛酸劑(三乙胺、吡啶等)存在下進行反應;優選的所述式4所示化 合物、氯甲酸酯和縛酸劑的摩爾比為1:1 .〇~1.2:1.2~1.5;所述反應溫度為15~30°C。 [0035]優選的，式3-3所示化合物的制備過程中采用氯化亞砜進行催化，它與式4所示化 合物的摩爾比為1.0~1.5:1;優選的，伯醇的加入量為多1.5ml/g(式4所示化合物）；優選 的，反應溫度為15~30 °C。
[0036]優選的，式3-4所示化合物的制備過程中，以醇類為溶劑，反應完成后進行降溫析 晶得到產物。式3-3所示化合物與水合肼的摩爾比為1:1.0~1.2。優選反應溫度為55~70 Γ。
[0037]所述步驟2)采用DPPA進行疊氮化反應時，需要采用縛酸劑(三乙胺、吡啶等），原料 化合物、縛酸劑和DPPA的摩爾比為1:1.2~1.8:1.0~1.2，優選采用甲苯等苯類溶劑。所得 含式2所示化合物的溶液可不經處理直接在反應體系中加水重排水解，然后再經分液、濃縮 至干得到曲格列汀。
[0038]所述步驟2)采用疊氮化鈉進行疊氮化反應時，原料化合物和疊氮化鈉的摩爾比為 1:1~1.05;反應溫度為-5~5°C ;溶劑為水和丙酮的混合溶劑(體積比為5:2~5)。所得含式 2所示化合物的溶液可不經處理直接在反應體系中加水和吡啶重排水解，然后再經萃取、濃 縮至干得到曲格列汀。其中，式2所示化合物與吡啶的摩爾比為1:1.0~2.0,優選1:1.5。 [0039]所述步驟2)采用亞硝酸鈉進行疊氮化反應時，加入三氟乙酸使其在酸性條件下反 應;所述原料化合物、三氟乙酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1:2.0~4.0:1.0~2.0;反應溫度為-5~5°C。所得含式2所示化合物的溶液可不經處理直接在反應體系中加水重排水解，然后再 加氨水經調pH至堿性析出固體，過濾和洗滌后得到曲格列汀。
[0040] 本發明的有益效果是：
[0041] (1)式6所示化合物與(R)-(-)_哌啶-3-甲酸進行反應，反應的選擇性高，產物純度 彡99.5 %，收率彡98 % ;后處理簡單，適宜工業化生產；
[0042] (2)本發明整個反應的反應條件溫和、轉率高，總收率高，純度彡99.9%，適宜于進 行工業化生產。
【附圖說明】
[0043]圖1為本發明實例20制備的琥珀酸曲格列汀的1H NMR圖；
[0044]圖2為本發明實例20制備的琥珀酸曲格列汀的13C-NMR圖；
[0045]圖3為本發明實例20制備的琥珀酸曲格列汀的IR圖；
[0046]圖4為本發明實例20制備的琥珀酸曲格列汀的質譜圖。
【具體實施方式】
[0047]下述實施例用于進一步證明但不限于本發明。
[0048]實例1:式4所示化合物的制備
[0049] 將式6所示化合物（100g，340.5mmol)，式5所示化合物(49.0g，375mmol)和碳酸鉀 (94 · 0g，682 · Ommol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(600ml)中，升溫至70 °C反應2小時，反應完后 降溫至20°C，加入1800ml水，2M/L稀鹽酸調節料液pH彡6，析出大量固體，攪拌30分鐘后過 濾，100ml乙醇淋洗，干燥后得到類白色化合物130.2g，純度99.7 %，最大單個雜質0.1 %。收 率為98.9%。
[0050] ESI-MS:m/z([M+H] + )S387.4。
[00511實例2: step2-l，式3-1所示化合物(X為Cl)的制備
[0052] 將式4所示化合物(5g，12.94mmol)加入到50ml二氯甲烷中，降溫至0 °C滴加氯化亞 砜（1.8g，15mm〇l)，滴畢繼續保溫反應1小時，升溫至30°C減壓濃縮至干得淡黃色固體4.9g， 收率為93.5%，純度98.7%，最大單個雜質0.1 %。
[0053] ESI-MS:m/z([M+H] + )為405.8。
[0054]實例3:step2-l，式3-1所示化合物(X為Br)的制備
[0055] 將式4所示化合物(5g，12.94mmol)加入到50ml二氯甲烷中，降溫至0 °C滴加三溴氧 磷(4.3g，15.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴畢繼續保溫反應1小時，升溫至30°C減壓濃縮至干 得淡黃色固體5.5g，收率為94.6%，純度98.4%，最大單個雜質0.13%。
[0056] ESI-MS:m/z([M+H] + )為450.3。
[0057]實例4:step 2-2,式3-2所示化合物(fo為甲基）的制備
[0058] 將式4所示化合物（15g，38.8mmo 1)、三乙胺（5.4g，53. Ommo 1)加到150ml二氯甲烷 中，降溫至-10°C滴加氯甲酸甲酯(4.2g，44.9mmol)，滴畢，升溫至20~25°C反應1.5小時，加 入50ml水分液，有機相減壓濃縮至干得淡黃色油狀物16.5g，收率為95.6 %，純度98.8 %，最 大單個雜質〇. 1%。
[0059] ESI-MS:m/z([M+H] + )S445.4。
[0060] 實例5:step 2-2,式3-2所示化合物(fo為乙基)的制備
[0061 ] 將式4所示化合物（15g，38.8mmo 1)、三乙胺（5.4g，53. Ommo 1)加到150ml二氯甲烷 中，降溫至-10°C滴加氯甲酸乙酯(4.5g，44.9mmol)，滴畢，升溫至20~25°C反應1.5小時，加 入50ml水分液，有機相減壓濃縮至干得淡黃色油狀物17. Og，收率為95.5 %，純度98.8 %，最 大單個雜質〇. 1%。
[0062] ESI-MS:m/z([M+H] + )為459.4。
[0063]實例6:step 2-2,式3-2所示化合物(辦為異丙基）的制備
[0064]將式 4 所示化合物（158,38.8!11111〇1)、三乙胺（5.48,53.〇111111〇1)加到15〇1111二氯甲烷 中，降溫至-10°C滴加氯甲酸異丙酯(5.5g，44.9mmo 1)，滴畢，升溫至20~25°C反應1.5小時， 加入50ml水分液，有機相減壓濃縮至干得淡黃色油狀物16.8g，收率為91.4%，純度98.1 %， 最大單個雜質〇. 15%。
[0065] ESI-MS:m/z([M+H] + )為473.5。
[0066] 實例7:step 2-2,式3-2所示化合物(fo為苯基)的制備
[0067]將式 4 所示化合物（158,38.8!11111〇1)、三乙胺（5.48,53.〇111111〇1)加到15〇1111二氯甲烷 中，降溫至-10°C滴加氯甲酸苯酯(7.0g，44.9mmol)，滴畢，保溫反應0.5小時，加入50ml水分 液，純化水50ml洗滌一次，有機相無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮至干得淡黃色油狀物17.3g， 收率為83.7%，純度98.1 %，最大單個雜質0.15%。
[0068] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 507.5。
[0069]實例8:step 2-2,式3-2所示化合物(R!為芐基）的制備
[0070] 將式 4 所示化合物（158,38.8!11111〇1)、三乙胺（5.48,53.〇111111〇1)加到15〇1111二氯甲烷 中，降溫至-10°C滴加氯甲酸芐酯(7.7g，44.9mmol)，滴畢，保溫反應0.5小時，加入50ml水分 液，純化水50ml洗滌一次，有機相無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮至干得淡黃色油狀物17.9g， 收率為84.3%，純度98.1 %，最大單個雜質0.15%。
[0071] ESI-MS:m/z([M+H] + )S521.5。
[0072] 實例9:step 2-3,式3-3所示化合物(R2為甲基)的制備
[0073] 將式4所示化合物（10g，25.9mmol)加到80ml甲醇中，降溫至-5°C，滴加氯化亞砜 (3.6g，30mmol)，滴畢，升溫至25°C反應45分鐘，減壓濃縮干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚 烷，升溫至60°C溶解后緩慢降溫至0°C，析晶得到白色固體8.7g，收率為83.9%，純度 98.2%，最大單個雜質0.1 %。
[0074] ESI-MS:m/z([M+H] + )S401.4。
[0075] 實例10:Step 2-3,式3-3所示化合物(R2為乙基)的制備
[0076] 將式4所示化合物（10g，25.9mmol)加到80ml乙醇中，降溫至-5°C，滴加氯化亞砜 (3.6g，30mmol)，滴畢，升溫至25°C反應45分鐘，減壓濃縮干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚 烷，，升溫至60°C溶解后緩慢降溫至0°C析晶得到白色固體9.2g，收率為85.7%，純度 98.8%，最大單個雜質0.1 %。
[0077] ESI-MS:m/z([M+H] + )S415.4。
[0078] 實例11 :step 2-3,式3-3所示化合物(R2為異丙基）的制備
[0079] 將式4所示化合物（1(^，25.9臟〇1)加到8〇1111異丙醇中，降溫至-5<€，滴加氯化亞砜 (3.6g，30mmol)，滴畢，升溫至25°C反應45分鐘，減壓濃縮干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚 烷，升溫至60°C溶解后緩慢降溫至0°C析晶得到白色固體9.5g，收率為85.6%，純度98.0%， 最大單個雜質0.2%。
[0080] ESI-MS:m/z([M+H] + )為429.5。
[00811實施12:step 2-3,式3-3所示化合物(R2為叔丁基）的制備
[0082] 將式4所示化合物（10g，25.9mmol)加到20ml叔丁醇和60ml二氯甲烷中，降溫至-5 °C，滴加氯化亞砜(3.6g，30mmo 1)，滴畢，升溫至25 °C反應45分鐘，減壓濃縮干，加30ml乙酸 乙酯和15ml正庚烷，升溫至60°C溶解后緩慢降溫至0°C析晶得到白色固體9.7g，收率為 84.6%，純度98.8%，最大單個雜質0.1 %。
[0083] ESI-MS:m/z([M+H] + )為443.5。
[0084]實例13: step 2-4,式3-4所示化合物的制備
[0085] 將式3-3所示化合物(20mmol)加到5倍(ml/g)的異丙醇中，加入水合肼(22mmol， 1.1倍），升溫至60~65°C反應2-3小時至原料完全轉化完全，緩慢降溫至-10°C析晶，過濾， 冷異丙醇洗滌得到類白色固體，收率為95%~97%，純度97.9%，最大單個雜質0.15%。
[0086] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 399.4。
[0087] 實例14:step3_l、step 4式1所述化合物的制備
[0088] 將式3-1所示化合物加到5倍(ml/g)丙酮和3倍(ml/g)水中，降溫至0°C加入1當量 的NaN3，保溫反應2.5小時至原料完全轉化得式2所示化合物的溶液
[0089] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0090] 向上述溶液中加入1.5當量的吡啶和4倍體積的水，升溫至20~25 °C，水解1.5小 時，加入10倍體積的二氯甲烷萃取至有機相，濃縮至干得式1所述化合物收率85%~90%， 純度99.9%，最大單個雜質0.1 %。
[0091] ESI-MS:m/z([M-H]_)為 384.4。
[0092] 實例15:step3_2、step 4式1所述化合物的制備
[0093]將式3-2所示化合物加到8倍體積(ml/g)甲苯中，加入1.5當量的三乙胺，降溫至0 °C滴加1.1當量的DPPA，滴畢升溫至室溫反應一段時間后加熱至回流反應1小時至原料完全 轉化得式2所示化合物的溶液。
[0094] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0095] 降溫至0°C加入4倍體積的水，升溫至20~25°C，水解1.5小時，分液，有機相濃縮至 干得式1所述化合物收率85%~87%，純度99.9%，最大單個雜質0.1 %。
[0096] ESI-MS:m/z([M-H]_)為 384.4。
[0097] 實例16:step3_3、step 4式1所述化合物的制備
[0098]將式4所示化合物加到8倍體積(ml/g)甲苯中，加入1.5當量的三乙胺，降溫至0°C 滴加1.1當量的DPPA，滴畢升溫至室溫反應lh后，加熱至回流反應1小時至原料完全轉化得 式2所示化合物的溶液。
[0099] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0100] 降溫至〇°C，加入4倍體積的水，升溫至20~25°C，水解1.5小時，分液，有機相濃縮 至干得式1所述化合物，收率89%~95%，純度99.9%，最大單個雜質0.1 %。
[0101] ESI-MS:m/z([M-H]_)384.4。
[0102] 實例17:step3_4、step 4式1所述化合物的制備
[0103] 將式3-4所示化合物（9g，21.6mmol)加到90ml水及0.9ml三氟乙酸（7.4g， 64.8mmol)中，降溫至0°C分批加入亞硝酸鈉(2.2g，32.4mmol)，于0°C保溫反應2小時至原料 反應完全得式2所示化合物的料液。
[0104] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0105] 將含式2所示化合物的料液升溫至25°C水解4小時，滴加氨水調pH至10.0，緩慢析 出白色固體，過濾，20ml水洗，冷乙醇淋洗得曲格列汀6.6g，收率85 %，純度99.9 %，最大單 個雜質〇. 1%。
[0106] ESI-MS:m/z([M-H]_)384.4。
[0107] 實例18:step3_5、step 4式1所述化合物的制備
[0108] 將式3-3所示化合物加到5倍體積丙酮(ml/g)和3倍體積(ml/g)水中，降溫至0°C加 入1當量的NaN3，保溫反應2.5小時至原料完全轉化得式2所示化合物的溶液。
[0109] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0110] 向溶液中加入1.5當量的吡啶和4倍體積的水，升溫至20~25 °C，水解1.5小時，加 入10倍體積的二氯甲烷萃取至有機相，濃縮至干得式1所述化合物收率85%~90%，純度 99.9%，最大單個雜質0.1 %。
[0111] ESI-MS:m/z([M-H] + )為 384.4。
[0112] 實例19:step3_5、step 4式1所述化合物的制備
[0113] 將式3-3所示化合物加到8倍體積甲苯中，加入1.5當量的三乙胺，降溫至0°C滴加 1.1當量的DPPA，滴畢升溫至室溫反應lh后，加熱至回流反應1小時至原料完全轉化得式2所 示化合物的溶液。
[0114] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 412.4。
[0115] 降溫至0°C，加入4倍體積的水，升溫至20~25°C，水解1.5小時，分液，有機相濃縮 至干得式1所述化合物，收率85%~92%，純度99.9%，最大單個雜質0.1 %。
[0116] ESI-MS:m/z([M+H] + )為 384.4。
[0117]實例20:琥珀酸曲格列汀的制備
[0118] 將式1所示化合物l〇〇g加到1000ml四氫呋喃，升溫至60 °C，攪拌20分鐘至固體完全 溶解;加入265g琥珀酸調節pH至5.5，于50-55°C下保溫反應30分鐘，降溫至10°C，繼續養晶1 小時，過濾得琥珀酸曲格列汀成品116g，收率86.7%，純度為99.97%，最大雜質為0.03%。
[0119] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)5ppm 1.36-1.50(m,2H),1.74-1.88(m,2H),2.30(s,4H), 2.67(br,2H),2.90(br,lH),3.09(s,4H,)3.17(d,lH),5.20(q,2H),5.39(s,lH),7.16(d, 1H)，7·35(t，1H)，7·96(t，1H)，8·86(br，3H)。
[0120] 13C-匪R(400MHz，DMSO) δρρπι 22 · 49，27 · 84，29 · 70，31 · 75，39 · 38，39 · 59，39 · 80， 40.01，40.22,40.43,40.63,46.26,46.91，51.71，55.48。
[0121] IR(ATR,cm_1)m/z 3404.96(vNH), 2953.31-2854.39(vCH), 2225.97(vC = N), 1699.70-1609.49(vC = 0)。
[0122] ESI-MS：m/z 358.2[M+H]+〇
[0123] 對比例：
[0124] 對比實例01:曲格列汀三氟乙酸鹽的制備
[0125] 將式6所示化合物（20g，68. lmmol)，R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽（15.3g，88.5mmol)和 碳酸氫鈉（17.2g，204.3mmol)加入到無水乙醇(600ml)中，升溫至80-100 °C反應2小時，反應 完后降溫至20°C，加入40g分子篩干燥30分鐘，過濾除去無機鹽及分子篩，濾液于45°C減壓 濃縮至油，向油狀物中加入200g二氯甲烷，水洗滌3次(每次50g水），有機相用無水硫酸鈉干 燥后加入三氟乙酸（11.6g，102.2mmol)減壓濃縮至干，向旋干物種加入20g無水乙醇和80g 正己烷結晶得到曲格列汀三氟乙酸鹽24. lg，粗品收率75%，純度92%，最大雜質4%。
[0126] 對比實例02:曲格列汀粗品的制備
[0127] 將24. lg曲格列汀三氟乙酸鹽溶于120g水中，用碳酸氫鈉調節pH至10.0,加入240g 二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，向旋干物中加入 70ml無水乙醇，升溫至全溶后緩慢降溫析晶，過濾得曲格列汀粗品14.4g，收率79%，純度 99.6%，最大雜質0.3%。
[0128] 對比實例03:曲格列汀的制備
[0129] 將10g曲格列汀粗品加入到30ml無水乙醇中，升溫至80度溶清，緩慢降溫至0°C析 晶1小時，過濾，l〇ml冷乙醇洗滌，得9.0g，收率90%，純度99.9%，最大雜質0.1 %。
[0130] 對比例的總收率為53.3%。
[0131]而根據本發明的實施例1-19,本發明得到純度為多99.9%曲格列汀的總收率為： 根據I)的路線，總收率》80 % ;根據Π )的路線，總收率》72 %;根據m)的路線，總收率多 88 % ;根據IV)的路線，總收率彡68 % ;根據V)的路線，總收率彡72 %。可見采用本發明的路 線，其總收率明顯提高。
【主權項】
1. 一種曲格列汀的制備方法，其特征是，包括以下步驟： 1) 2-[(6_氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2!1)-嘧啶基）甲基]-4-氟-苯甲腈與 (R)-(-)_哌啶-3-甲酸在有機溶劑及堿存在下進行縮合反應得到式4所示化合物； 2) 式4所示化合物再經反應得到式2所示化合物； 3) 式2所示化合物再經過重排水解反應得到曲格列汀； 式4所示化合物為2-{[6-[(3R)-3-羧酸-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基} -4-氟-苯甲腈； 式2所示化合物為2-{[6-[(31〇-3-酰基疊氮-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧 代-I (2H)-嘧啶基]甲基} -4-氟-苯甲腈。2. 如權利要求1所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟2)的反應方式 為：鹵化、疊氮化;酸酐化、疊氮化;直接疊氮化;酯化、酰肼化、疊氮化;酯化、疊氮化;上述方 式中的任意一種方式。3. 如權利要求2所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟2)為下述五種方 式中的任意一種； I) 式4所示化合物與鹵化試劑經過鹵化反應得到式3-1所示化合物，式3-1所示化合物 與疊氮化鈉經過疊氮化反應得到式2所示化合物； 所述鹵化試劑為三氯氧磷、氯化亞砜或三溴氧磷； II) 式4所示化合物與氯甲酸酯經過酸酐化反應得到式3-2所示化合物，式3-2所示化合 物與疊氮化鈉或疊氮磷酸二苯酯經過疊氮化反應得到式2所示化合物； 所述氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸芐酯中 的任意一種； III) 式4所示化合物與疊氮磷酸二苯酯直接疊氮化，得到式2所示化合物； IV) 式4所示化合物與伯醇進行酯化反應得到式3-3所示化合物，然后與水合肼進行酰 肼化反應得到式3-4所示化合物;式3-4所示化合物與亞硝酸鈉在酸性條件下經過疊氮化反 應，得到式2所示化合物； V) 式4所示化合物與伯醇進行酯化反應得到式3-3所示化合物，然后與疊氮化鈉或疊氮 磷酸二苯酯經過疊氮化反應，得到式2所示化合物； 所述IV)和V)的伯醇為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；其中，X為Cl、Br Ri為甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基 R2為甲基、乙基、異丙基、叔丁基。4. 如權利要求1所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟1)中的堿為無機 堿或有機堿。5. 如權利要求4所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述無機堿為碳酸鉀或碳 酸鈉，所述有機堿為三乙胺。6. 如權利要求1所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟1)中的有機溶劑 選自醇類、酰胺類、二甲亞砜、環丁砜、乙腈中的至少一種。7. 如權利要求6所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述有機溶劑為N，N-二甲 基甲酰胺或乙腈。8. 如權利要求1所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟1)的反應溫度為 40~90 °C。9. 如權利要求8所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟1)的反應溫度為 70 ~75°C。10. 如權利要求1-9中任意一項所述的一種曲格列汀的制備方法，其特征是，所述步驟 3)為:將式2所示化合物在水中重排水解得到曲格列汀;所述重排水解溫度為0~50°C。
【文檔編號】C07D401/04GK106008459SQ201610642548
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月5日
【發明人】李剛, 孫崇國, 郭建軍, 劉慧敏
【申請人】平原縣四環藥業有限公司