一種利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法
【專利摘要】本發明之目的就是提供一種利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，可有效解決卡格列凈中間體綠色、清潔、安全生產和降低生產成本的問題，方法是，在15?40℃下將5?溴?2?甲基苯基?2?(4?氟苯基)噻吩甲酮（II）與過渡金屬催化劑加入二者重量體積5?15倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，15?40℃下攪拌4?10個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2?(5?溴?2?甲基芐基)?5?(4?氟苯基)噻吩（I）；本發明制備方法簡單，成本低，易生產，方法穩定可靠，無廢棄物，節能環保，經濟和社會效益顯著。
【專利說明】
一種利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥，特別是一種利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 卡格列凈(Canaglif lozin)是由強生與田邊制藥聯合開發的SGLT抑制劑，用于治 療2型糖尿病。2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)是合成卡格列凈的關鍵中間 體，有多篇專利公布了其合成方法如：CN200480022007.8、CN200980151648.6、 CN201310090402.0等。目前合成2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基）噻吩（I)的最實用路 線是經5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)還原后得到。5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)可按照US2012160218等文獻所公布的方法制備。
[0003] 由（II)制備（I)的方法目前公布的有兩種：一是W02011079772與US2012160218所 公布的方法：使用三氟化硼乙醚與三乙基硅氫的組合還原劑將（I)還原成（II);二是 CN104892566等文獻所公布的使用硼氫化鈉與三氯化鋁或其他路易斯酸的組合作還原劑制 備。
[0004] 上述兩種方法中使用的無論三氟化硼乙醚、三乙基硅氫還是三氯化鋁遇水或潮氣 都會劇烈反應，大量放熱，反應條件苛刻，在生產中很容易因為反應條件控制或生產原料儲 存不當而引發安全事故。特別是反應完成后，有大量的固體硼酸鹽或鋁酸鹽生成從反應液 中析出，不僅后處理過程繁瑣，增加純化困難，而且產生的這些大量的固體副產物沒有回收 利用價值，只能作為固體廢棄物填埋處理，嚴重污染環境。
【發明內容】
[0005] 針對上述情況，為克服現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種利用催化氫 化反應制備卡格列凈中間體的方法，可有效解決卡格列凈中間體綠色、清潔、安全生產和降 低生產成本的問題。
[0006] 本發明解決的技術方案是，所述的卡格列凈中間體分子結構式為：
[0007]
[0008] 制備方法是，在15-40 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過 渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通 入氫氣，15-40 °C下攪拌4-10個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮 殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯 基)噻吩（I);
[0009] 所述的過渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑；
[0010] 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質量 比為1:10~200;
[0011] 所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環、乙 二醇二甲醚或乙二醇單甲醚。
[0012] 本發明制備方法簡單，成本低，易生產，方法穩定可靠，無廢棄物，節能環保，經濟 和社會效益顯著。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明方法的反應式流程圖。
【具體實施方式】
[0014] 以下結合附圖對本發明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0015] 由圖1所示，本發明在具體實施中，其制備方法是，在15-40°C下將5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍的溶劑，重量 體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，15-40Γ下攪拌4-10個小時，再將過渡金屬催 化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間 體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩；
[0016] 所述的過渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑；
[0017] 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質量 比為1:10~200;
[0018]所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環、乙 二醇二甲醚或乙二醇單甲醚。
[0019] 本發明在具體實施中，還可由以下實施例給出。
[0020] 實施例1
[0021] 本發明在具體實施中，在20_30°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮 (II)與過渡金屬催化劑以質量比1:50-100加入二者重量體積8-12倍的溶劑，重量體積是指 固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，20-30 °C下攪拌6-8個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除 去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。
[0022] 實施例2
[0023] 本發明在具體實施中，在18°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過渡金屬催化劑加入二者重量體積7倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通 入氫氣，18°C下攪拌10個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0024] 所述的過渡金屬催化劑為金屬銠或銠碳；
[0025] 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質量 比為1:20;
[0026]所述的溶劑為乙醇或甲醇。
[0027] 實施例3
[0028] 本發明在具體實施中，在25°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過渡金屬催化劑加入二者重量體積12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計， 通入氫氣，25 °C下攪拌8個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0029] 所述的過渡金屬催化劑為鉑或二氧化鉑；
[0030] 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質量 比為1:60;
[0031]所述的溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。
[0032] 實施例4
[0033]本發明在具體實施中，在35°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮(II) 與過渡金屬催化劑加入二者重量體積14倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計， 通入氫氣，35 °C下攪拌7個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩；
[0034]所述的過渡金屬催化劑為鈀碳；
[0035]所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)的質量 比為1:150;
[0036]所述的溶劑為乙酸或甲酸。
[0037] 實施例5
[0038] 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL 甲醇、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應6小時至反應完全， 將催化劑過濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%，銠碳 催化劑經回收反復使用6次后，收率不小于90%。
[0039]液相色譜歸一化純度大于99%。
[0040] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0041] 低分辨質譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0042] 實施例6
[0043] 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 甲醇、0.05g二氧化鉑催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應8小時至反應完 全。將催化劑過濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%， 鉑黑催化劑經回收反復使用6次后，收率不小于90%。
[0044] 液相色譜歸一化純度大于99%。
[0045] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0046] 低分辨質譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0047] 實施例7
[0048] 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL 乙酸、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應6小時至反應完全， 將催化劑過濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，得黃色固體3.6g，收率99%，銠碳 催化劑經回收反復使用6次后，收率不小于90%。
[0049] 液相色譜歸一化純度大于99%。
[0050] 核磁共振氫譜：4^^(40010^,0)(:13)37.54-7.46(111,210,7.42(8,110,7.36((1,1 = 8.4Hz，lH)，7.18~6.95(m，4H)，6.73(d，J = 3.6Hz，lH)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)。
[0051] 低分辨質譜:ESI-MS m/z:361.0{[Μ+Η] + }。
[0052] 本發明經實地測試，反應中所用到的氫氣是一種便宜、綠色、無污染原料;所用貴 金屬催化劑可反復套用多次，活性降低后可回收重新加工制備成新的催化劑。考慮到催化 劑的反復使用和回收利用，催化劑的實際攤薄成本較低，從而降低了整體生產成本，并大大 減少了廢棄物排放，保護了環境;所用有機溶劑毒性低、沸點較高，易回收，因而成本低，環 境影響小。正如實施例5-7給出的那樣，經核磁共振氫譜測定，確定為2-(5-溴-2-甲基芐 基)-5-(4-氟苯基）噻吩，是制備卡格列凈中間體，而且得率高達99%，純度99%以上，催化 劑回收率多90%，節能環保，經濟和社會效益顯著。
【主權項】
1. 一種利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于，在15-40°c下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑加入二者重量體積5-15倍 的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，15-40°C下攪拌4-10個小時，再將 過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡 格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過渡金屬催化劑為金屬銠、銠碳、鈀碳、鉑或二氧化鉑； 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質量比為 1:10~200; 所述的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、二氧六環、乙二醇 二甲醚或乙二醇單甲醚。2. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在20-30 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑以質量比 1:50-100加入二者重量體積8-12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫 氣，20-30°C下攪拌6-8個小時，再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留 物，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻 吩。3. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在18°C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑加入二者重 量體積7倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，18°C下攪拌10個小時， 再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過渡金屬催化劑為金屬銠或銠碳； 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質量比為 1:20; 所述的溶劑為乙醇或甲醇。4. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在25 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑加入二者重 量體積12倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，25°C下攪拌8個小時， 再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過渡金屬催化劑為鉑或二氧化鉑； 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質量比為 1:60; 所述的溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。5. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 在35 °C下將5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)與過渡金屬催化劑加入二者重 量體積14倍的溶劑，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，通入氫氣，35°C下攪拌7個小時， 再將過渡金屬催化劑過濾除去，濾液蒸餾濃縮，得濃縮殘留物，濃縮殘留物干燥，即為固體 的卡格列凈中間體2-( 5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩； 所述的過渡金屬催化劑為鈀碳； 所述的過渡金屬催化劑與5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)的質量比為 1:150; 所述的溶劑為乙酸或甲酸。6. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、60mL甲醇、O.lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應6小時至反應完全，將催化劑過 濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基 芐基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。7. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮（II)、30mL甲醇、 0.05g二氧化鉑催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應8小時至反應完全，將 催化劑過濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-( 4-氟苯基)噻吩。8. 根據權利要求1所述的利用催化氫化反應制備卡格列凈中間體的方法，其特征在于， 室溫下，氮氣氛下，將3.8g 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮（II)、30mL乙酸、0. lg 5%銠碳催化劑加入到250毫升圓底瓶中，通入氫氣攪拌反應6小時至反應完全，將催化劑過 濾回收，濾液減壓蒸餾回收，濃縮殘留物干燥，即為固體的卡格列凈中間體2-(5-溴-2-甲基 芐基)-5-( 4-氣苯基)噻吩。
【文檔編號】C07D333/12GK106008453SQ201610371570
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月30日
【發明人】鐘錚, 張靈帥, 羅峰, 王新靈, 密霞
【申請人】河南中醫學院