手性4-取代基二氫呋喃-2(3h)-酮的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種手性4?取代基二氫呋喃?2(3H)?酮的制備方法，包括以下步驟：(a)向化合物(1)的有機溶劑溶液中滴加酰氯(3)，反應得到酰氯中間體的溶液，再滴加化合物(2)的有機溶劑溶液進行反應，得到化合物(4)；(b)向化合物(4)的有機溶劑溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽溶液進行反應，向所得反應液中滴加化合物(5)進行反應，得到化合物(6)；(c)化合物(6)與堿反應得到化合物(7)；(d)化合物(7)與還原劑發生反應得到化合物(8)；其中：R選自芳基、芳甲基或烷基；R1、R2、R3獨立地選自烷基；X選自Cl、Br或I。本發明的方法工藝簡單、可操作性強，易于工業化生產。反應路線如下：。
【專利說明】
手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及化學藥物合成技術領域，特別涉及一種手性4-取代基二氫呋喃-2 (3H)-酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 現有技術中存在幾種制備手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的方法，然而這些方 法或多或少都存在一些缺點，不適于工業化應用。現有的制備手性4-取代基二氫呋喃-2 (3H)-酮的方法主要包括以下幾種：
[0003] 方法 1:論文（Journal of Organic Chemistry，65(18)，5623_5631，2000)公開了 一種制備手性取代基二氫咲喃-2(3H)_酮的方法。該方法主要存在以下缺點:第一步的起 始原料需要用到（lR，2S，5R)-(-)_薄荷醇(S)-對甲苯亞磺酸酯，其在市場上沒有供應商，且 制備成本高，工藝困難;所用的貴金屬銠催化劑RhCl(PPh) 3價格昂貴;最后一步需要用到三 丁基氫化錫，其是一種毒性大且具有令人非常不愉悅氣味的液體。因而，綜合考慮原料的成 本、工藝可操作性以及所采用原料的人體環境安全，該方法難以應用于工業化生產。
[0004] 方法 2:論文（Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972_1999)，（5)，935_43,1989)公開了一種制備手 性4-取代基二氫呋喃-2 (3H)-酮的方法。該方法存在以下缺點:第一步反應的起始原料(1R， 2R)-(-)-N，N'-二甲基-1，2-環己二胺價格昂貴，二氯化稀丙基膦市場上沒有供應商;第二 步需要用到臭氧，臭氧具有強氧化性和高危險性，對生產的設備要求非常高，成本極其昂 貴。因此，綜合考慮原料的成本、工藝可操作性以及所采用原料的人體環境安全，該方法雖 然最終能到高光學純度的(R)-4-丙基二氫呋喃-2(3H)_酮，但其應用尚停留在學術研究性 層面，很難應用于工業化生產。
[0005] 方法3:論文[1.Journal of Organic Chemistry，52(5)，719-28，1987;2.e-ER0S Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis?No pp.given?2001；3.Journal of the American Chemical Society，107(13)，4088_90; 1985]公開了一種制備對映體純的4_ 取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的方法。該方法存在以下缺點：該方法的第一步反應的起始原料 2 (5H)-咲喃酮價格昂貴;起始原料稀丙基對甲苯亞磺酸酯市場上無供應商，如若自己制備， 其制備成本高，工藝復雜，且性質不穩定，需現制現用，給生產帶來不確定性。因而，綜合考 慮原料的成本、工藝可操作性，該方法雖然最終能到高光學純度的（R)-4-丙基二氫呋喃-2 (3H)-酮，但其應用尚停留在學術研究性層面，很難應用于工業化生產。
[0006] 因而，成本低、可操作性強且適于工業化生產的制備手性4-取代基二氫呋喃-2 (3H)-酮的方法成為該領域研究的一種迫切需求。
【發明內容】
[0007] 為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_ 酮的制備方法。該方法合成路線短、原料易得、工藝簡單，因而成本低且適于工業化生產。
[0008] 為實現上述目的，本發明采用了以下技術方案：
[0009] -種手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)-酮的制備方法，包括以下步驟：
[0010] (a)向化合物（1)的有機溶劑溶液中滴加酰氯(3)，在堿存在的條件下反應得到酰 氯中間體的溶液，將化合物(2)的有機溶劑溶液滴加到所述酰氯中間體的溶液中進行反應， 得到化合物(4);
[0011] (b)在惰性氣體保護下，向化合物(4)的有機溶劑溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基 堿金屬鹽溶液，反應〇 . 5~3小時后得到反應液，再向反應液中滴加化合物(5)，在20~50°C 下反應得到化合物(6);
[0012] (c)在有機溶劑中，化合物(6)與堿反應得到化合物(7);
[0013] (d)在有機溶劑中，化合物(7)與還原劑發生還原反應得到化合物(8);
[0014] 反應路線如下：
[0015]
[0016] 其中：R選自芳基、芳甲基或烷基；
[0017] RiUs獨立地選自烷基；
[0018] X選自 Cl、Br或 I。
[0019] 優選地，R為苯基、芐基或異丙基。
[0020] 優選地，辦為&心烷基，R2為叔丁基，R3為叔丁基。
[0021] 更優選地，Ri為正丙基，R2為叔丁基，R3為叔丁基。
[0022]在一具體實施例中，R為苯基，Ri為正丙基，R2為叔丁基，R3為叔丁基，X為溴。
[0023]在另一具體實施例中，R為芐基，Ri為正丙基，R2為叔丁基，R3為叔丁基，X為溴。
[0024]在又一具體實施例中，R為異丙基，R!為正丙基，R2為叔丁基，R3為叔丁基，X為溴。
[0025] 進一步地，在步驟(a)中，在-40°C~5°C下反應得到酰氯中間體的溶液。反應時間 優選0.5~10小時。
[0026]優選地，在步驟(a)中，堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙 胺和二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0027]優選地，在步驟(a)中，有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷中的一種或幾種。
[0028]優選地，在步驟(a)中，化合物(2)的有機溶劑溶液滴加到酰氯中間體的溶液中在 10~40 °C進行反應，得到化合物(4)。反應的時間優選4~16小時。
[0029] 進一步地，在步驟(b)中，滴加二(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽溶液后在_70°C~-40 °c下進行反應。
[0030] 優選地，反應0.5~3小時后反應完全得到反應液。
[0031] 優選地，二(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽為二(三甲基硅基)氨基鈉或二(三甲基硅 基)氣基鐘。
[0032] 進一步地，在步驟(b)中，滴加化合物（5)后在20~50°C下反應得到化合物(6)。反 應時間優選10~30分鐘。
[0033]優選地，在步驟(b)中，有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚中的一種或幾種。
[0034]進一步地，在步驟(c)中，反應在攪拌的條件下進行，反應的溫度為20~50°C，反應 的時間為5~48小時。
[0035]優選地，在步驟(c)中，堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。 [0036]優選地，在步驟(c)中，有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一種或幾種。
[0037] 進一步地，在步驟(d)中，還原劑為硼烷二甲硫醚或硼氫化鈉。
[0038] 優選地，在步驟(d)中，硼烷二甲硫醚作為還原劑的還原反應的溫度為10~65°C， 硼氫化鈉作為還原劑的還原反應的溫度為-30~5°C。
[0039]優選地，在步驟(d)中，所述有機溶劑選自四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、乙醚和甲基 叔丁基醚中的一種或幾種。
[0040] 在本發明中，所使用的試劑可通過商業途徑購得，例如，二(三甲基硅基)氨基堿金 屬鹽溶液可直接購買而得。
[0041] 借由上述方案，與現有技術相比，本發明具有以下優點:本發明提供了一種手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，該方法采用成本低且商業途徑易得的原料，且制備 工藝簡單、可操作性強，易于工業化生產。
[0042]上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段， 并可依照說明書的內容予以實施，以下以本發明的較佳實施例詳細說明如后。
【具體實施方式】
[0043] 下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細描述，應理解的是，這些實施例僅用 作舉例說明本發明的目的，而不是對本發明范圍的限制。
[0044] 實施例1
[0045] 合成(S)-4_芐基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4a)
[0046]
4a
[0047] 向反應瓶中加入1L四氫呋喃，70.47克戊酸(化合物la)，155.83克三乙胺，氮氣保 護冷卻至-10 °C。緩慢滴加83.49克特戊酰氯（化合物3a)。保持-10 °C攪拌Ο . 5小時，加入 31.37克無水氯化鋰。緩慢滴加100.89克(S)-4-芐基惡唑烷-2-酮(化合物2a)的四氫呋喃溶 液。自然升溫至室溫(20~25) °C，繼續攪拌16小時。過濾，濾液中加入10%碳酸鉀1.2L，攪拌 10分鐘，減壓蒸餾除去四氫呋喃，甲叔醚萃取。甲叔醚層依次用500mL 5 %稀鹽酸、500mL飽 和碳酸氫鈉洗滌。干燥，過濾，濃縮至干，得到140克無色油狀(S)-4-芐基-3-戊酰基惡唑烷-2_酮(化合物4a，純度90 %，收率94 % )。
[0048] 實施例2
[0049] 合成(R) -3- ((S) -4-芐基-2-惡唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)
[0050]
[0051] 將140克(S)-4_芐基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4a)溶于1L四氫呋喃中，氮氣 保護，冷卻至_70°C~_65°C。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基鈉(NaHMDS)，控制溫 度-65°C以下。滴加完畢保溫0.5小時。滴加134.4克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完畢自 然升溫至室溫(20~25°C)，繼續攪拌10分鐘。加入500mL飽和氯化銨淬滅。用甲叔醚(800mL X 3)萃取反應液，干燥，過濾，減壓濃縮至干。然后重結晶（甲叔醚:石油醚=1:5)得143克 (R)-3-((S)-4-芐基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6a，收率72%， d.e.98.5%)〇
[0052] 實施例3
[0053]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0054]
[0055] 將318克(R)-3-((S)-4-芐基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6a)溶于 2.25L四氫呋喃和0.75L水的混合溶劑中，冰浴攪拌。保持5 °C以下滴加428克雙氧水。加入 70.4克氫氧化鋰水合物。室溫(20~25 °C)攪拌15小時。加入水稀釋，冰浴下滴加亞硫酸鈉溶 液(476克亞硫酸鈉溶于2L水），控制溫度不超過10°C。加入1.5L乙酸乙酯，攪拌分液，水層再 用800mL乙酸乙酯洗一次。加入400克檸檬酸調水層至pH = 3,以乙酸乙酯萃取(600毫升X 3)。干燥，過濾，濃縮得到165克油狀物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a， 收率91%)。
[0056] 實施例4
[0057] 合成(R)-4_丙基二氫呋喃-2(3H)_酮(化合物8a)
[0058]
[0059] 將165克(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氫呋喃，冰 浴下滴加84mL 10m〇l/L的硼烷二甲硫醚，保持溫度10°C以下。滴加完畢室溫(20~25°C)攪 拌16小時。反應液降溫至0°C，滴加300mL18%的鹽酸。滴加完畢繼續室溫(20~25°C)攪拌24 小時。反應液加入500mL飽和氯化鈉，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，過濾，濃縮，殘 余物減壓蒸餾得到76克無色液體（R)-4-丙基二氫呋喃-2(3H)_酮，（化合物8a，110°C/ 18謹取，78%收率）。
[0060] 實施例5
[0061] 合成（3)-4-?某-3-戊酰某惡睞烷-2-B耐化合物4b)
[0062]
[0063] 向反應瓶中加入1L甲基叔丁基醚，69.78克戊酸(化合物la，1.2當量），碳酸氫鈉 (19.1克，2.7當量），氮氣保護冷卻至-40 °C。緩慢滴加82.38克特戊酰氯(化合物3a，1.2當 量）。保持-40°C下攪拌10小時，加入31.38克無水氯化鋰（1.3當量）。（S)-4-苯基惡唑烷-2-酮(化合物2b，92.91克)配制成甲基叔丁基醚的溶液，緩慢滴加至反應液。升溫至35~40°C， 繼續攪拌4小時。過濾，濾液中加入氫氧化鈉的溶液中和，充分攪拌，減壓蒸餾除去溶劑，用 溶劑萃取。有機層依次用稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，脫溶劑，得到125克無色油狀 物(S) -4-苯基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4b，純度90 %，收率89 % )。
[0064] 實施例6
[0065] 合成(R) -3-( (S) -4-苯基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯(化合物6b)
[0066]
[0067] 將100克(S)-4_苯基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4b)溶于1L甲基叔丁基醚中， 惰性氣體保護下，冷卻到-45°C至-40°C。滴加290mL 2mo 1/L的二(三甲基硅基)氨基鉀，控制 溫度-40 °C~-65 °C以下。滴加完畢保溫3個小時。滴加102.54克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。 滴加完畢，升溫至45~50 °C反應，繼續反應10分鐘，加入500mL飽和氯化銨淬滅。反應液用甲 叔醚萃取，干燥，過濾，減壓濃縮至干。然后經過重結晶精制，得110克(R) -3 - ((S) -4-苯基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯(化合物6b，75 %收率，d. e 97.1 % )。
[0068] 實施例7
[0069]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0070] υυ
[0071] 將226克（R)-3-((S)-4-苯基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸叔丁酯（化合物6b)溶于 1.8L甲基叔丁基醚和0.6L水的混合溶劑中，攪拌，冰水浴冷卻。滴加雙氧水(319克，30 % )， 保持內溫5-10 °C。加入2個當量的氫氧化鈉(50克）。45~50 °C攪拌5小時。加入水稀釋，冰浴 下滴加亞硫酸鈉溶液淬滅，控制溫度5-10°C。反應液用乙酸乙酯處理。加入檸檬酸調節水層 至pH = 3,再用乙酸乙酯萃取。有機層合并，干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到120.4克油狀物 (R) -2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率89 % )。
[0072] 實施例8
[0073] 合成(R) -4-丙基二氫呋喃-2 (3H)-酮(化合物8a)
[0074] m
[0075] 將165克(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氫呋喃， 冰浴下滴加84mL 1 Omo 1 /L的硼烷二甲硫醚，保持溫度10 °C以下。滴加完畢，升溫至65 °C，攪 拌8小時。反應液降溫至0°C，滴加300mL18%的鹽酸。滴加完畢繼續室溫(20~25°C)攪拌24 小時。反應液加入500mL飽和氯化鈉，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，過濾，濃縮，殘 余物減壓蒸餾得到71克無色液體（R)-4-丙基二氫呋喃-2(3H)_酮，（化合物8a，110°C/ 18_取，72.8%收率)。
[0076] 實施例9
[0077] 合成(S) -4-異丙基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4c)
[0078]
[0079] 向反應瓶中加入1升2-甲基四氫呋喃，戊酸(化合物la，1.2當量），碳酸氫鉀（188.4 克，2.7當量），氮氣保護冷卻至5°C。緩慢滴加100.8克特戊酰氯(化合物3a，1.2當量）。保持5 °C下攪拌5小時，加入無水氯化鋰(38.4克，1.3當量）。（S)-4-異丙基-惡唑烷-2-酮(化合物 2c，90克)配制成2-甲基四氫呋喃的溶液，緩慢滴加至反應液。自然升溫至10~15°C)，繼續 攪拌10小時。過濾，濾液中加入碳酸氫鉀的溶液中和，充分攪拌，減壓蒸餾除去溶劑，用溶劑 萃取。有機層依次用稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，脫溶劑，得到122克無色油狀物 (S)-4-異丙基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮(化合物4c，純度92%，收率82% )。
[0080] 實施例10
[0081] 合成(R)-3-((S)_4-異丙基-2-惡唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)
[0082]
[0083] 將100克(S)-4_異丙基-3-戊酰基惡唑烷-2-酮溶于1L二氯甲烷中，惰性氣體保護， 冷卻到-55°C。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基）氨基鉀，控制溫度-55°C以下。滴加完 畢保溫2個小時。滴加119克溴乙酸叔丁酯（化合物5a)。滴加完畢自然升溫至室溫（30 °C左 右），繼續反應30分鐘，加入500mL飽和氯化銨淬滅。反應液用二氯甲燒萃取，干燥，過濾，減 壓濃縮至干。然后經過重結晶精制，得107.5克(R)-3-((S)-4-異丙基-2-惡唑烷酮-3-羰基） 己酸叔丁酯(化合物6c，收率70 %，d. e 97.1 % )。
[0084] 實施例11
[0085]合成(R)-2-(2_(叔丁氧基)-2_氧代乙基)戊酸(化合物7a)
[0086]
12 將180^(R)-3-((S)-4-弁內基-2-惡唑烷酮-3-羰基）己酸敘丁酯（化合物6c)溶于 1.8L甲醇和0.6升水的混合溶劑中，攪拌，冰水浴冷卻。滴加雙氧水(280克，30 % )，保持內溫 5-10°C。加入2個當量的氫氧化鋰(46克）。室溫(30°C左右)攪拌48小時。加入水稀釋，冰浴下 滴加亞硫酸鈉溶液淬滅，控制溫度5-10°C。反應液用乙酸乙酯處理。加入400克檸檬酸調水 層至 PH = 3,再用乙酸乙酯萃取。有機層合并，干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到110.6克油狀 物(R)-2-( 2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a，收率93 % )。 2 實施例12
[0089] 合成(R) -4-丙基二氫呋喃-2 (3H)-酮(化合物8a)
[0090
[0091] 將100克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氫呋喃，冰 浴下加入三乙胺(56.2克，1.2當量），然后滴加氯甲酸異丁酯(69.5克，1.1當量），保持溫度 10 °C以下。滴加完畢，20 °C攪拌1小時，過濾。濾液冷卻至-30 °C，緩慢加入硼氫化鈉（19克， 1.1當量）。溫度升至-10 °C反應1小時。滴加300mL 18 %的鹽酸。滴加完畢繼續50 °C攪拌16小 時。反應液加入500mL飽和氯化鈉，用甲基叔丁基醚萃取(500mL X 3)。干燥，濃縮，殘余物減 壓蒸餾得到30.2克無色液體(1〇-4-丙基二氫呋喃-2(3!〇-酮(化合物8&，110°(：/18111111取，收 率 51%)〇
[0092] 以上所述僅是本發明的優選實施方式，并不用于限制本發明，應當指出，對于本技 術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和 變型，這些改進和變型也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 向化合物（1)的有機溶劑溶液中滴加酰氯(3)，在堿存在的條件下在反應得到酰氯 中間體的溶液，將化合物(2)的有機溶劑溶液滴加到所述酰氯中間體的溶液中進行反應，得 到化合物(4); (b) 在惰性氣體保護下，向化合物(4)的有機溶劑溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基堿金 屬鹽溶液進行反應，反應完成后向所得反應液中滴加化合物(5)進行反應，得到化合物(6); (c) 在有機溶劑中，化合物(6)與堿反應得到化合物(7); (d) 在有機溶劑中，化合物(7)與還原劑發生還原反應得到化合物(8); KiT.其中： R選自芳基、芳甲基或烷基； Ri、R2、R3獨立地選自烷基； X選自Cl、Br或I。2. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 所述R為苯基、芐基或異丙基。3. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 所述RiSC1-C 4烷基，R2為叔丁基，R3為叔丁基。4. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(a)中，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺和二異丙基 乙胺中的一種或幾種，所述有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、 二氯甲烷中的一種或幾種。5. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(a)中，化合物（2)的有機溶劑溶液滴加到所述酰氯中間體的溶液中在10~40°C反 應，得到化合物(4)。6. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(b)中，所述二(三甲基硅基)氨基堿金屬鹽為二(三甲基硅基)氨基鈉或二(三甲基硅 基)氣基鐘。7. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(b)中，所述有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種 或幾種。8. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(c)中，反應在攪拌的條件下進行，反應的溫度為20~50°C。9. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(c)中，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種，所述有機溶劑選 自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的一種或幾種。10. 根據權利要求1所述的手性4-取代基二氫呋喃-2(3H)_酮的制備方法，其特征在于： 在步驟(d)中，所述還原劑為硼烷二甲硫醚或硼氫化鈉。
【文檔編號】C07D307/33GK106008411SQ201610356378
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月26日
【發明人】范朋高, 饒衛軍, 江榮英
【申請人】上海華默西醫藥科技有限公司