一種制備環氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備環氧合酶?2抑制劑帕瑞昔布的方法，該方法包括以下步驟：1)將苯甲醛肟與1?(4?磺酸基苯基)丙炔在三(2?苯基吡啶)合銥(III)、三乙胺以及氧化鎂存在下，光照條件下進行反應得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)異惡唑；2)將步驟1)得到的5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)異惡唑與氯化亞砜接觸反應，反應完畢，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分離有機相，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布；3)步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。本發明的制備帕瑞昔布方法步驟簡單、收率高并且后處理簡單。
【專利說明】
一種制備環氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布的方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備環氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布的 方法。
【背景技術】
[0002] 帕瑞昔布鈉 (Parecoxib Sodium)是可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環氧合酶-2 抑制劑，該抑制劑由Pharmacia公司研發，屬于抗關節炎藥中的昔布類鎮痛藥。帕瑞昔布鈉 的化學名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，具體結構如 下：
[0003]
[0004] 目前，關于帕瑞昔布(鈉）的合成方法研究較多，但是基本都是以5-甲基-3,4_二苯 基異惡唑為關鍵中間體來進行制備帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公開了一種帕瑞昔布 的制備方法，該方法以二苯乙酮為起始原料，先與四氫吡咯反應，然后經乙酰化、與鹽酸羥 胺環合反應、消去脫水得到中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑，中間體5-甲基-3，4-二苯基 異惡唑璜酰化、氨化反應以及酰胺化得到得到帕瑞昔布鈉。該方法具體工藝過程如下：
[0005]
[0006] 上述方法為現有技術中制備中間體5-甲基-3,4_二苯基異惡唑的慣用方法，該方 法中乙酰基氧也會參與羥胺反應生成副產物;另外，消去步驟采用三氟乙酸體系脫水，對設 備要求高，氟化物也會造成環境污染。盡管該方法公開了已有十余年，制備帕瑞昔布(鈉)的 方法中仍沒有解決5-甲基-3,4_二苯基異惡唑的收率不高的問題。
[0007] CN105418528A公開了一種帕瑞昔布鈉的制備方法，該方法創新性的采用偶極環加 成反應將苯甲醛肟與1-苯基-1-丙炔在催化劑存在下合成異惡唑環，收率也達到了較高水 平，但是該方法大量采用的催化劑氯代丁二酰亞胺，甚至高達3倍量，使得反應處理比較困 難，并且該化合物具有腐蝕性，對設備要求高、并且大量廢物的排放以及對操作者安全會產 生影響。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于克服現有的制備帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一種制備環氧 合酶-2抑制劑帕瑞昔布的方法。
[0009] 本發明的發明人在研究中發現，將苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基)丙炔在三乙胺、 氧化鎂以及少量的三(2-苯基吡啶)合銥（III)存在下，光照條件下發生偶極環加成反應得 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑，該反應反應迅速，異惡唑產物收率極高，反應處 理也十分簡單。
[0010] 為了實現上述目的，本發明提供一種制備帕瑞昔布的方法，該方法包括以下步驟：
[0011] 1)1)將苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基）丙炔在三(2-苯基吡啶)合銥（III)、三乙胺 以及氧化鎂存在下，光照條件下進行反應得5-甲基-3，4-二苯基異惡唑；
[0012] 2)將步驟1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）異惡挫與氯化亞砜接觸反 應，反應完畢，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，分離有機相，水洗，濃縮，乙醇重 結晶得到伐地昔布；
[0013] 3)步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。
[0014]在本發明中，優選地，苯甲醛肟與1 - (4-磺酸基苯基）丙炔、三（2-苯基吡啶）合銥 (III)、三乙胺、氧化鎂的用量摩爾比為1:1.1~1.5:0.02~0.08:0.5~1:0.2~0.4。特別 地，本發明使用的三(2-苯基吡啶）合銥（III)用量很少情況下即可完成偶極環加成反應的 特異催化，大大提高反應收率。進一步優選地，苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯 基吡啶)合銥（ΠΙ)、三乙胺、氧化鎂的用量摩爾比為1:1.1~1.3:0.03~0.05:0.6~0.8: 0 · 25 ~0 · 3〇
[0015] 在本發明中，對于光照的條件并沒有特別的限定，優選條件下，光照條件包括:光 照由藍色發光二極管發射，光照波長為450~460nm，光照波長進一步優選為為455nm。另外， 偶極環加成的反應溫度過高會使的副反應增多，例如步驟1)的反應在20~30°C進行。
[0016] 在步驟2)中，對于氯化亞砜的用量并沒有特別限定，只要使得5-甲基-3-苯基Μη-磺酸基苯基) 異惡唑磺酸基全部轉化成磺酰氯即可 ，優選地， 氯磺酸的用量為大于 leq， 優選地2~3eq。在本發明中，步驟2)中攪拌反應保持低溫有利于反應向目標產物方向進行， 例如在0~5°C進行，然后加入到氨水后，溫度升至15~20°C，可以降低磺酰胺的反應生成的 時間。
[0017]優選地，步驟3)的具體過程包括:將伐地昔布與三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C 二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干 燥得帕瑞昔布。
[0018] 在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0019] 本發明制備帕瑞昔布的方法的具體路線如下：
[0020]
[0021] 與現有技術相比，采用本發明提供的制備帕瑞昔布的方法，采用三(2-苯基吡啶） 合銥（III)、氧化鎂以及光照催化，反應步驟更加簡單，反應收率有效提高，最高達98.9% ; 偶極環加成合成異惡唑環反應時間大大降低，30~40min即可完成，后處理簡單。
[0022] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 是對本發明的保護范圍的進一步限定。
[0024] 實施例1
[0025] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0026] 將苯甲酸|虧12 · lg( lOOmmol)與1_(4_橫酸基苯基）丙塊23 · 5g( 120mmol)、三（2-苯 基吡啶）合銥（ni)1.9g(3mm〇l)、三乙胺8.1g(80mmol)以及氧化鎂lg(25mmol)加入到裝有 3 0 m 1T H F的燒瓶中，2 5 °C進行光照反應3 0 m i η，光照由藍色發光二極管發射，光照波長為 455nm。反應液濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡 唑31. lg，收率為98.7%，純度99.69%。
[0027] 實施例2
[0028] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0029] 將苯甲酸|虧12 · lg( lOOmmol)與1_(4_橫酸基苯基）丙塊21 · 6g( 1 lOmmol)、三(2-苯 基啦啶）合銥（111)3.38(51111]1〇1)、三乙胺8.]^(8〇1111]1〇1)以及氧化鎂1.28(3〇1]11]1〇1)加入到裝 有30mlTHF的燒瓶中，25°C進行光照反應30min，光照由藍色發光二極管發射，光照波長為 455nm。反應液濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡 唑31.2g，收率為98.9 %，純度99.50 %。
[0030] 實施例3
[0031] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0032] 將苯甲酸月虧12 · lg( lOOmmol)與1_(4_橫酸基苯基）丙塊25 · 5g( 130mmol)、三（2-苯 基吡啶）合銥（111)2.68(4臟〇1)、三乙胺7.18(70111111 〇1)以及氧化鎂18(25111111〇1)加入到裝有 30mlTHF的燒瓶中，30 °C進行光照反應40min，光照由藍色發光二極管發射，光照波長為 460nm。反應液濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡 唑30.7g，收率為97.4 %，純度99.42 %。
[0033] 實施例4
[0034] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0035] 將苯甲酸月虧12 · lg( lOOmmol)與1_(4_橫酸基苯基）丙塊27 · 5g( 140mmol)、三（2-苯 基啦啶）合銥（111)5.28(81111]1〇1)、三乙胺10.]^(1001]11]1〇1)以及氧化鎂0.88(201]11]1〇1)加入到 裝有30mlTHF的燒瓶中，30°C進行光照反應40min，光照由藍色發光二極管發射，光照波長為 450nm。反應液濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡 唑29 · 2g，收率為92 · 7 %，純度99 · 37 %。
[0036] 實施例5
[0037] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0038] 將苯甲酸月虧12 · lg( lOOmmol)與1_(4_橫酸基苯基）丙塊29 · 4g( 150mmol)、三（2-苯 基吡啶）合銥（ni)1.3g(2mm〇l)、三乙胺5g(50mmol)以及氧化鎂1.6g(40mmol)加入到裝有 3 0 m 1T H F的燒瓶中，2 5 °C進行光照反應5 0 m i η，光照由藍色發光二極管發射，光照波長為 455nm。反應液濃縮、水洗，然后乙醇重結晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡 唑29.2g，收率為92.6 %，純度99.65 %。
[0039] 實施例6
[0040] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，三 (2-苯基吡啶)合銥(III)的用量為0.6g(lmm〇l)，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基） 異惡唑26.9g，收率為85.4 %，純度99.63 %。
[0041 ] 實施例7
[0042] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，氧 化鎂0.2g(5mmol)，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑25.9g，收率為82.1 %， 純度99.58%。
[0043] 實施例8
[0044] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，光 照由綠色發光二極管發射，光照波長為560nm，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異 惡唑21.2g，收率為67.2 %，純度99.25 %。
[0045] 實施例9
[0046] 伐地昔布的制備
[0047] 將5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡唑11.7g (50mmol)溶于二氯甲烷，在0~ 5 °C滴加氯化亞砜9.3g(100mm〇 1)攪拌反應40分鐘，冰水淬滅，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直 接加入氨水中，溫度升至20°C繼續反應1小時，反應結束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，甲醇 重結晶得到伐地昔布14.4g，收率為91.4%，純度99.54%。
[0048] 實施例10
[0049] 帕瑞昔布的制備
[0050] 將伐地昔布3. lg( lOmmol)與三乙胺3.5g(35mmol)和丙酸酐2.6g(20mmol)混合在 20°C二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析 晶，過濾，干燥得帕瑞昔布3.4g，收率為92.7 %，純度99.61 %。
[0051] 對比例1
[0052] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，不 進行光照，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑9.7g，收率為30.7%，純度96.75%。
[0053] 對比例2
[0054] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，不 加入三(2-苯基吡啶)合銥（III)，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）異惡唑11.3g，收率 為 35.8%，純度97.62%。
[0055] 對比例3
[0056] 如實施例1中的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備，所不同的是，不 加入氧化鎂，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）異惡唑18. lg，收率為57.3%，純度 99.10%〇
[0057] 以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中 的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
[0058]另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種制備環氧合酶-2抑制劑帕瑞昔布的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基）丙炔在三(2-苯基吡啶）合銥（III)、三乙胺以及氧 化鎂存在下，光照條件下進行反應得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑； 2) 將步驟1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑與氯化亞砜0~5°C接觸 反應，反應完畢，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相直接加入氨水中，溫度升至15~20°C，反應結束 后，分離有機相，水洗，濃縮，乙醇重結晶得到伐地昔布； 3) 步驟2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下與丙酸酐反應得到帕瑞昔布。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯基吡啶）合銥（ΠΙ)、三乙胺、氧化鎂的用量摩爾比為1:1.1~1.5:0.02~0.08:0.5~1: 0 · 2~0 · 4〇3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，苯甲醛肟與1-(4-磺酸基苯基)丙炔、三(2-苯基吡啶)合銥(ΠΙ)、三乙胺、氧化鎂的用量摩爾比為1:1.1~1.3:0.03~0.05:0.6~0.8: 0 · 25 ~0 · 3〇4. 根據權利要求1-3所述的方法，其特征在于，光照條件包括:光照由藍色發光二極管 發射，光照波長為450~460nm〇5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，光照波長為455nm。6. 根據權利要求1-5中所述的方法，其特征在于，步驟1)的反應在20~30°C進行。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)的具體過程包括:將伐地昔布與三 乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反應，反應結束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃 縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
【文檔編號】C07D261/08GK106008387SQ201610352480
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月25日
【發明人】王曉岳
【申請人】王曉岳