4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法
【專利摘要】本發明涉及有機合成和原料藥中間體的制備技術領域，具體涉及4?氯?6,7?二甲氧基喹啉的制備方法，該化合物作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的中間體，包括如下步驟：(1)硝化：以3,4?二甲氧基苯乙酮為原料，經硝化制得2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮；(2)縮合：2?硝基?4,5?二甲氧基苯乙酮與N,N?二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制得1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮；(3)還原環合：1?(4,5?二甲氧基?2?硝基苯基)?3?(二甲氨基)丙烯?1?酮經加氫反應后分子發生還原環合制得4?羥基?6,7?二甲氧基喹啉；(4)氯代：4?羥基?6,7?二甲氧基喹啉經氯代得到4?氯?6,7?二甲氧基喹啉。該合成路線原料易得、反應條件溫和、后處理簡單方便，適合放大制備，而且收率高。
【專利說明】
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法
技術領域
[0001 ]本發明屬于有機合成和原料藥中間體的制備技術領域，特別涉及4-氯-6,7-二甲 氧基喹啉的制備方法，該化合物作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的關鍵中間體。
【背景技術】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib，XL184)，由美國Exelixis生物制藥公司研發。主要以與 前列腺癌增長與擴散有關的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點，抑制腫瘤的轉移和血管生成。 2012年11獲Π )Α批準用于不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治 療。替沃扎尼（Tivozanib，AV-951)是VEGFR抑制劑，對VEGFRl，VEGFR2和VEGFR3的IC 5o分別為 30nmol/L，6.5nmol/L和 15nmol/L，還能抑制PDGFR和c-Kit，對FGFR-l，Flt3，c-Met，EGFR，由 AVEO Oncology和Astellas公司研發，用于腎細胞癌的治療，目前處于III期臨床研究中。卡 博替尼結構如式1所示;替沃扎尼結構如式2所示。
[0003]
[0004] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（I)，可作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼藥物分 子合成的關鍵中間體。目前4-氯-6,7_二甲氧基喹啉的制備主要采用兩種方法：
[0005] 方法一（Acta Chimica Hungarica，112(2)，241-7;1983;U.S.20100239576; TO2005121125)，合成路線如式3所示。該方法以3,4_二甲氧基苯胺為起始原料，與乙氧亞甲 基丙二酸酯（II)經親核取代反應制備得到化合物(IV)，在道生油(二苯醚-聯苯）中經250°C 加熱反應數小時，得到4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯化合物(VI)，而后經堿水解得到4-羥基喹 啉-3-甲酸化合物(VII )，再經加熱脫羧制備得到化合物4-羥基喹啉化合物(VIII )，最后經 三氯化磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。或以3，4-二甲氧基苯胺與乙氧亞甲基米氏 酸(III)經親核加成制備得到化合物(V )，在道生油(二苯醚-聯苯）中經250 °C加熱反應數小 時得到4-羥基喹啉化合物(VIII)。
[0006] 該制備路線需要經過5步反應，步驟較多。反應采取的高溫環合方法，由于反應溫 度很高，會生成黑色難溶的雜質，造成產品難以純化，收率較低，道生油為溶劑，用量較大 (約為原料的20倍質量），沸點為260°C，難以回收，道生油價格相對較高，且刺激性較大，會 對操作人員和環境有較大危害。所以高溫環合的方法，對于放大生產不利。
[0007；
[0008] 方法二(U.S.7531553;W0 2004085425)，合成路線如式4所示。其方案為：以3，4-二 甲氧基苯胺為原料，經硝化、鐵粉還原得到苯胺化合物(X)，而后與氯甲酸乙酯在甲醇鈉條 件環合，制備得到4-羥基喹啉化合物(VIII )，最后經三氯氧磷氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基 喹啉(I)。
[0009] 該反應采取強堿環合的方法，需要無水條件，工業化成本高;采用鐵粉還原硝基的 方法，會生成大量的工業廢渣，會帶來嚴重的環境污染問題，工業化制備成本高。
[0010]
[0011]因此，需要針對現有技術中所存在的缺陷，對現有技術加以改進，提供一種原料易 得、工藝簡潔、操作方便、收率更高的制備方法，以降低成本。
【發明內容】
[0012]本發明旨在提供一種4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，針對現有技術中的缺 陷，提供一種具有原料易得、工藝簡潔、操作方便、收率高、成本低的4-氯-6,7-二甲氧基喹 啉的制備方法。
[0013]本發明技術方案為，4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，步驟包括：
[0014] (1)硝化：以3，4_二甲氧基苯乙酮為原料，經硝酸硝化制備得到2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮（IX);
[0015] ⑵縮合:2_硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(XI)縮合制 備得到1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII);
[0016] (3)還原環合：1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮(XII)經 催化氫化分子發生還原環合制備得到4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉(VIII);
[0017] (4)氯代:4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉經氯代得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉（I)。 [0018]合成的路線如式5所示。
[0019]
[0020]步驟(1)具體為：
[0021] 將3,4_二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在20~80°C溫度、攪拌條件下滴加 50wt%~ 97.5wt%的硝酸，反應0.5~12h;所述的溶劑I選自乙酸、硫酸、乙腈、二氯甲烷或硝基甲烷； 所述3，4-二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.05~3mol/L，優選為0.2~2. Omol/L。 [0022] 優選的，反應溫度35~70°C，反應時間為3~12h;優選的，硝酸濃度為55wt%~ 95wt% ;所述3,4-二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:0.8~5,優選為1:1~5,更優選的為 1:1.2~3;優選的，溶劑I選自濃度為乙酸、硝基甲烷或50wt %~99wt %的硫酸。
[0023]步驟(2)具體為：
[0024] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮 醛，于50~120°C下反應1~24h。
[0025] 所述的溶劑II選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、N，N_二甲基甲酰胺或乙腈，優 選的溶劑選自甲苯、乙二醇二甲醚、乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮在溶劑II中的 摩爾濃度為〇. 05~1.5mol/L，優選為0.2~1.2mol/L;所述2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮與 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1~5,優選為1:1.5~4;優選的，反應溫度90~120 °C ;優選的反應時間為4~16h。
[0026] 步驟(3)具體為：
[0027] 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入 催化劑，通入氫氣，攪拌，在15~100°C下反應1~24h;得到粗品，經重結晶純化得到4-羥基- 6,7-二甲氧基喹啉；
[0028]所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質量比為 1:0.01~0.5,優選為1:0.05~0.25;所述的溶劑III選自四氫呋喃、乙醇、甲醇或乙二醇二 甲醚或乙腈，優選自四氫呋喃、甲醇或乙二醇二甲醚;所述1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3_(二甲氨基）丙烯-1-酮在溶劑III中的摩爾濃度為0.01~0.5mol/L，優選為0.05~ 0.2mol/L ;所述氫氣的壓力為1~lOatm，優選為1~4atm;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸 乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2,優選為1:1;優選的，反應溫 度為15~50°C;優選的，反應時間為4~16h;所述的催化劑選自雷尼鎳、鈀碳;優選的，鈀碳 中鈀質量分數為1 %~1 〇 %。
[0029]步驟(4)具體為：
[0030]將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，60~120 °C反應 1~15h，將反應液淬滅后得到粗品，經重結晶純化得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉；
[0031] 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈，優選自二乙二醇 二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代試劑選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化 亞砜，優選為三氯氧磷;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.05~ 1.5mol/L，優選為0.2~0.9mol/L;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代試劑的摩爾比為 1:0.5~8,優選為1:1~3;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與 乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2，優選為1:1;優選的，反應溫度為90~100 °C ;優選的，反應時 間為4~12h。
[0032] 或以三氯氧磷做溶劑同時也做氯代試劑，將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與三氯氧 磷混合，攪拌，60~120°C反應1~15h，將反應液淬滅后得到粗品，經乙醇/乙酸乙酯重結晶 純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉；
[0033]以三氯氧磷做溶劑同時也做氯代試劑時：所述4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉與三氯 氧磷的比例為1:2~90g/mL，優選為1:5~50g/mL;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的 混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2，優選為1:1;優選的，反應溫度為90 ~100 °C ;優選的，反應時間為4~12h。
[0034]本方法以3,4_二甲氧基苯乙酮為原料，經硝化、縮合、還原環合、氯代得到目標化 合物4-氯-6，7-二甲氧基喹啉，總收率可以達到46 %以上。相對于現有技術，本方法的優點 在于：
[0035] (1)以較為常見的3,4_二甲氧基苯乙酮、硝酸等為起始原料，中間步驟使用N，N_二 甲基甲酰胺二甲縮醛、雷尼鎳、三氯氧磷等，具有原料易得的優點。
[0036] (2)本方法的工藝簡潔，反應步驟少，反應條件溫和，操作更為方便;后處理方法簡 單方便，適合放大制備。
[0037] (3)本方法的各步驟的收率及總收率高（總收率可超過46%)，反應條件和原料簡 單，可降低成本。目標化合物可作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼的關鍵中間體，故 而有利于該原料藥的工業化生產，促進經濟技術的發展，有良好的應用前景。
【具體實施方式】
[0038]以下結合具體的實施例來對本發明的技術方案加以說明。
[0039]實施例1 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制備（1)
[0040] 將3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C時，加入 乙酸（180mL)，攪拌，加熱到60°C，待固體全部溶解后，在此溫度下加入65wt %硝酸（14.6mL， 0.2 lmo 1)混合，用薄層色譜(TCL)跟蹤反應，TLC的展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:8，TLC檢 測波長為254nm，3.5h后TCL顯示反應結束。將反應液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在 燒杯中，有黃色固體生成。攪拌半小時后，抽濾，得到黃色固體，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（19. lg)，收率84.7%，為淡黃色固體。
[0041] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 2.52(s,3H),3.90(s,3H),3.93(s,3H),7.23(s,lH), 7.64(s,lH)；ESI-MS(m/z)226.1[M+H] +,473.2[2M+Na]+〇
[0042] 實施例2
[0043] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備（1)
[0044] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.0g，0.08mol)加入到250mL三口瓶中，于20°C 時，加入甲苯（100mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(25.68,0.21111〇1)，加熱 至丨」120°(：反應，用1'(^(幾(：的展開劑為二氯甲烷 ：甲醇：三乙胺=10:1:0.1，檢測波長為 254nm)跟蹤反應，4h后TCL檢測，顯示反應結束，將反應液置于20 °C攪拌，約lh析后出黃色固 體，抽濾，干燥，得黃色固體1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 (17.4g,77.7%)〇
[0045] 4 Mffi(400MHz，CDCl3):S = 2.87(s，3H) ,3.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)， 5.25(d,J=12.2Hz,1H),6.86(s,1H),7.30(brs,1H),7.60(s,1H),ESI-MS(m/z)281.2[M+H ] +，561.3[2M+H]+，583.2[2M+Na] +。
[0046] 實施例3
[0047] 4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉的制備（1)
[0048] 將 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（18.0g，0.064mol)W 入到1000mL前形瓶中，于20°C時，加入雷尼鎳8g和600mL四氫咲喃，抽3次真空后，通入氫氣， 加熱到38°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇= 15:1，檢測波長為254nm)跟蹤反應，10h 后TCL檢測顯示反應結束，將反應液使用硅藻土過濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將 四氫呋喃蒸干，得黃色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙 酯與乙醇的混合液兩者體積比為1:1，在該混合溶液中進行重結晶純化，得到類白色固體4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉11 · 6g，收率88 · 3 %。
[0049] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S = 3.68(s，3H)，3.72(s，3H)，5.68(m，J= 12·0Ηζ，1H)， 6.26(s，lH)，6.83(s，lH)，7.17(s，lH)，7.53(m，J=12.0Hz，lH).ESI-MS(m/z)206.2[M+H]+， 411.2[2M+H]+〇
[0050] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);檢測：220nm;流速：0 · 8mL/ min;溫度:30°C ;注射量：lyL;溶劑：甲醇;濃度:0.5mg/mL;運行時間：15min;流動相A:水;流 動相B:甲醇/乙酸=100:0.1;洗脫梯度:流動相A/流動相B= 10/90 : tR = 3.527min，純度： 99.1%〇
[0051 ] 實施例4
[0052] 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（1)
[0053] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時，加入lOOmL二乙二醇二甲醚，攪拌，加入三氯氧磷(30.4g，0.20mo 1)，升溫到100 °C反應， 用薄層色譜(TCL)跟蹤反應，6h后TCL(展開劑為二氯甲烷:石油醚=1:8,檢測波長為254nm) 檢測，顯示反應結束，將反應液冷卻至20°C，倒入10%碳酸鉀水溶液1200mL中，攪拌2h，有固 體生成，抽濾，干燥得粗品產物，將該粗品加入到120mL體積比為1:1的乙酸乙酯與乙醇的混 合液中進行重結晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉10.1 g，收率79.2 %。4 NMR (400MHz,DMS0-d6) ：5 = 3.95(s,3H) ,3.96(s,3H) ,7.35(s,lH) ,7.44(s,lH) ,7.54(d,J = 5.2Hz，lH)，8.60(d，J = 5.2Hz，lH).ESI-MS(m/z)223.2[M+H] +，245.2[M+Na] +。
[0054] HPLC:柱：InertSustain C18(250mm X 4 · 6mm X 5ym);檢測：220nm;流速：0 · 8mL/ min;溫度:30 °C ;注射量：lyL;溶劑:N，N-二甲基甲酰胺;濃度:0 · 2mg/mL;運行時間：15min; 流動相A:水；流動相B:甲醇/乙酸=100 : 0.1;洗脫梯度：流動相A/流動相B = 10/90 : tR = 3.587min,純度：99·3%。
[0055] 由實施例1~4可見，反應總收率達46.0%，產品純度>99%。
[0056] 實施例5
[0057] 2-硝基-4,5_二甲氧基苯乙酮的制備(2)
[0058] 將95wt%硫酸（80mL)加入到250mL三口瓶中，冰水浴冷卻至5°C，分批加入3,4_二 甲氧基苯乙酮（18.0g，0. lmol)，攪拌lh，在此溫度下加入65wt%硝酸（12.5mL，0.18mol)，而 后升溫至40°C反應，用TCL(TLC的展開劑為乙酸乙酯:石油醚=1:8,檢測波長為254nm)跟蹤 反應，3h后TCL顯示反應結束。將反應液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在燒杯中，有黃 色固體生成。攪拌半小時后，抽濾，得到黃色固體，在50°C干燥，得2-硝基-4,5-二甲氧基苯 乙酮（16.8g)，收率75%，為淡黃色固體。
[0059]譜圖檢測結果同實施例1。
[0060] 實施例6
[0061] :-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備(2)
[0062] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（18.(^，0.08111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 時，加入二甲基甲酰胺（80mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（25.6g， 0.20mol)，加熱到120°C回流反應，用TCL(TLC的展開劑為二氯甲烷：甲醇：三乙胺=10:1: 0.1，檢測波長為254nm)跟蹤反應，4h后TCL顯示反應結束，將反應液冷至20°C，倒入400g水 中，置于20°C攪拌，約lh析出黃色固體，抽濾，干燥，得黃色固體卜(4,5_二甲氧基-2-硝基苯 基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮（12.9g)，收率68%。
[0063]譜圖檢測結果同實施例2。
[0064] 實施例7
[0065] 4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉的制備（2)
[0066] 將1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到lOOOmL茄形瓶中，于20°C時，加入5 %鈀碳2g和600mL四氫呋喃，抽3次真空后，通入氫 氣，加熱到40°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇=15:1，檢測波長為254nm)跟蹤反應， 12h后TCL顯示反應結束，將反應液硅藻土過濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將四氫 呋喃蒸干，得黃色固體4-羥基-6，7_二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙酯與 乙醇體積比為1:1的混合溶液中進行重結晶純化，得到類白色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹 啉 15.5g，收率 88%。
[0067] 譜圖檢測結果同實施例3。
[0068] 實施例8
[0069] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（2)
[0070] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11 · 7g，0 · 057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時，加入三氯氧磷（120mL，1.288mo 1)，升溫到100 °C反應，用TCL跟蹤反應，6h后TCL(展開劑 為二氯甲烷:石油醚=1:8,檢測波長為254nm)檢測顯示反應結束，將反應液冷卻至20°C，減 壓濃縮掉部分三氯氧磷（l〇〇mL)，將剩余物慢慢倒入500mL 20°C水中，攪拌3h，有固體生成， 抽濾，干燥得粗品產物，將該粗品加入到120mL乙酸乙酯與乙醇體積比為1:1的混合溶液中 進行重結晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.5g，收率75 %。
[0071 ]譜圖檢測結果同實施例4。
[0072] 實施例9
[0073] 2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮的制備（3)
[0074] 將3，4-二甲氧基苯乙酮（18 · 0g，0 · lmol)加入到于500mL三口瓶中，于20°C時，加入 硝基甲烷（250mL)，攪拌溶解，加入95wt %硝酸（9.8mL，0.20mol)，升溫至40~45 °C反應，用 TCL(TLC的展開劑為乙酸乙酯:石油醚=1:8,檢測波長為254nm)跟蹤反應，12h后TCL顯示反 應結束。將反應液緩慢倒入到攪拌的400mL冰水混合物在燒杯中，分液，有機相分別用水、 5 %碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相干燥、濃縮，得黃色固體生成，在50°C干燥，得2-硝基-4，5-二 甲氧基苯乙酮（14.8g)，收率66%，為淡黃色固體。
[0075]譜圖檢測結果同實施例1。
[0076] 實施例10
[0077] ^(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮的制備(3)
[0078] 將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（9.(^，0.04111〇1)加入到2501^三口瓶中，于20 1€ 時，加入乙二醇二甲醚（100mL)，攪拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（19.2g， 0.15111〇1)，加熱至丨」100°(：反應，用丁(^(11(：的展開劑為二氯甲烷 ：甲醇:三乙胺=10:1:0.1，檢 測波長為254nm)跟蹤反應，8h后TCL顯示反應結束，將反應液置于20°C攪拌，約lh析出黃色 固體，抽濾，干燥，得黃色固體1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基）-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮 8.7g，收率 78%。
[0079]譜圖檢測結果同實施例2。
[0080] 實施例11
[0081 ] 4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉的制備(3)
[0082] 將1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮（18.0g，0.06mol)加 入到1000mL前形瓶中，于20°C時，加入雷尼鎳6g和500mL甲醇，抽3次真空后，通入氫氣，加熱 到40°C，用TCL(TLC展開劑為二氯甲烷：甲醇=15:1，檢測波長為254nm)跟蹤反應，12h后TCL 顯示反應結束，將反應液硅藻土過濾，并用四氫呋喃（25mLX2)洗硅藻土，將四氫呋喃蒸干， 得黃色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉粗品，將該粗品加入到140mL乙酸乙酯與乙醇體積比 為1:1的混合溶液中進行重結晶純化，得到類白色固體4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉15.0g，收 率 85 %。
[0083]譜圖檢測結果同實施例3。
[0084] 實施例12
[0085] 4-氯_6,7-二甲氧基喹啉（3)
[0086] 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉（11.7g，0.057mol)加入到250mL茄形瓶中，于20 °C 時，加入1〇〇1111^二乙二醇二甲醚，攪拌，加入三氯氧磷（15.48,0.1〇1]1〇1)和三氯化磷（13.7區， 0.10mo 1)，升溫到100°C反應，用TCL跟蹤反應，4h后TCL(展開劑為二氯甲烷:石油醚=1:8， 檢測波長為254nm)檢測顯示反應結束，將反應液冷卻至20°C，倒入10%碳酸鉀水溶液500mL 中，攪拌2h，有固體生成，抽濾，干燥得粗品產物，將該粗品加入到120mL乙酸乙酯與乙醇體 積比為1:1的混合溶液中進行重結晶純化，得到灰色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹啉9.9g，收 率 78 %。
[0087]譜圖檢測結果同實施例4。
[0088]需要指出的是，上述實施例僅為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟 悉此項目技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范 圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.4-氯-6，7-二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，制備步驟包括： (1) 以3，4_二甲氧基苯乙酮為原料，經硝化反應制備得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙 酮； (2) 2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制備得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1 -酮； (3) 1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基）丙烯-1-酮經氫化反應后分子發生 還原環合制備得到4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉； (4 )4_羥基-6，7-二甲氧基喹啉經氯代反應得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉。2. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（1) 為： 將3,4-二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在20~80 °C溫度、攪拌條件下加入50wt %~ 97.5￥七％的硝酸，反應0.5~1211; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:0.8~5;溶劑I選自乙酸、硫酸、乙腈、二 氯甲烷或硝基甲烷;所述3,4_二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.05~3mol/L。3. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（1) 為： 將3,4-二甲氧基苯乙酮與溶劑I混合，在35~70 °C溫度、攪拌條件下加入55wt %~ 95wt%的硝酸，反應3~12h; 所述3,4_二甲氧基苯乙酮與硝酸的摩爾比為1:1.2~3;溶劑I選自乙酸、硝基甲烷或濃 度為50wt %~99wt %的硫酸；所述3,4-二甲氧基苯乙酮在溶劑I中的摩爾濃度為0.2~ 2mol/L〇4. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（2) 為:將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，于 50~120°C下反應1~24h; 所述的溶劑II選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1~5;所述2-硝基-4， 5-二甲氧基苯乙酮在溶劑II中的摩爾濃度為0.05~1.5mol/L。5. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（2) 為:將2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮溶解于溶劑II，并加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，于 90~120°C下反應4~16h; 所述的溶劑II選自甲苯、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈;所述2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:1.5~4;所述2-硝基-4,5-二甲 氧基苯乙酮在溶劑II中的摩爾濃度為0.2~1.2mol/L。6. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（3) 為： 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入催化 劑，通入氫氣，攪拌，在15~100°C下反應1~24h;得到粗品，經重結晶純化得到4-羥基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶劑III選自四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚或乙腈;所述催化劑選自雷尼 鎳、鈀碳；l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質量比為1: 0.01~0.5;氫氣的壓力為1~lOatm;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合 液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2;所述1 -(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲 氨基)丙烯-1-酮在溶劑ΠΙ中的摩爾濃度為0.01~0.5mol/L。7. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟（3) 為： 將1-(4,5_二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮溶解于溶劑III，加入催化 劑，通入氫氣，攪拌，在15~50°C下反應4~16h，得到粗品，經重結晶純化得到4-羥基-6,7- 二甲氧基喹啉； 所述的溶劑III選自四氫呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚;所述的催化劑選自雷尼鎳、鈀碳， 鈀碳催化劑中鈀含量為1%~10%; 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮與催化劑質量比為1:0.05~0.25;氫氣的壓力為1~4atm;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙 酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:1;所述1-(4,5-二甲氧基-2-硝基 苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮在溶劑III中的摩爾濃度為0.05~0.2mol/L。8. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，60~120 °C反應1~ 15h，得到粗品，經重結晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或乙腈;所述的氯代試劑選自 三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或氯化亞砜;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合 液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為1:0.5~2;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代 試劑的摩爾比為1:0.5~8;所述4-羥基-6，7_二甲氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.05 ~1·5mol/L〇9. 根據權利要求1所述的4-氯-6，7_二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與溶劑IV混合，加入氯代試劑，攪拌，90~100 °C反應4~ 12h，得到粗品，經重結晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的溶劑IV選自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或甲苯;所述的氯代試劑為三氯氧 磷;所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為 1:1;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與氯代試劑的摩爾比為1:1~3;所述4-羥基-6，7-二甲 氧基喹啉在溶劑IV中的摩爾濃度為0.2~0.9mol/L。10. 根據權利要求1所述的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法，其特征在于，步驟(4) 為： 將4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉加入到三氯氧磷中，攪拌，60~120 °C反應1~15h，得到粗 品，經重結晶純化得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉； 所述的重結晶溶劑為乙醇與乙酸乙酯的混合液，混合液中乙醇與乙酸乙酯的體積比為 1:0.5~2;所述4-羥基-6，7-二甲氧基喹啉與三氯氧磷的比例為1:2~90g/mL。
【文檔編號】C07D215/20GK106008336SQ201610488336
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月29日
【發明人】朱春平, 茆勇軍, 田昕, 喬宇, 王曉雨, 王晗
【申請人】上海工程技術大學