一種新型二甲雙胍鹽酸鹽及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物結晶技術領域，具體涉及一種新型二甲雙胍鹽酸鹽及其制備方法。選用鹽酸二甲雙胍原料藥作為藥物API，發明中晶體制備方法包括溶液揮發法和冷卻結晶法，本發明制備工藝操作條件簡單，所制備出產品收率和純度高，該藥物具有穩定的物理化學性質，并保留了對Ⅱ型糖尿病的治療作用。
【專利說明】
一種新型二甲雙胍鹽酸鹽及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種二甲雙胍的鹽酸鹽及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸二甲雙胍(Metformin Hydrochloride)，其化學名為I，1-二甲基雙胍鹽酸鹽， 結構式如下：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類降糖藥，用于治療非胰島素依賴性的Π 型糖尿病患者，尤其是 肥胖和伴高胰島素血癥者，其特點是不促進胰島素的分泌，而是促進組織對葡萄糖的攝取； 用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。可以與磺酰脲類降血糖 藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。也可用于胰島 素治療的患者，以減少胰島素的用量。另外，它還可以明顯降血壓和血液谷胱甘肽和肝臟中 Mg2+的濃度，進而保護肝臟。
[0003] 藥物化合物的形態是重要的，藥物的性質如溶解度、固有溶出度、引濕性及穩定性 等會存在顯著差異，而這些性質可能會影響到產品的穩定性和臨床療效。同時，藥物的固體 形態也可能影響流動性、充填性及壓縮性等，繼而影響制備工藝和產品質量。因此，選擇具 有較理想理化性質的藥物固體形態是產品開發的關鍵。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種新型二甲雙胍鹽酸鹽，該晶型制備方法簡單，化學穩 定性優良。
[0005] 一種二鹽酸二甲雙胍，分子式為C4H12Cl2N 5，結構式為：
如權利要求1所述的二鹽酸二甲雙胍，X-粉末衍射譜圖在7.2±0.2°，13.1±0.2°， 14.7±0.2°，16.9±0.2°，20.1±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，26.8±0.2°， 30·2±0·2°，32.8±0.2°存在一系列特征峰。
[0006] 根據權利要求1所述的二鹽酸二甲雙胍，其中，所述化合物的晶胞參數基本如下： 晶胞大小： a(A)等于 7·2±0· 1 b(A)等于5·8±0· I c(A)等于 12·7±0·1 體積等于513±3〇Α 空間群P2(l) 密度為 1.31±0.01g/cm3。
[0007] 前面所述的二鹽酸二甲雙胍的制備方法，包括:將鹽酸二甲雙胍混懸于有機溶劑/ 濃鹽酸溶液或一定濃度的鹽酸溶液中，加熱使所述鹽酸二甲雙胍溶解，緩慢降溫析晶，將析 出的晶體進行過濾或者離心分離并干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍;或者，將鹽酸二甲雙胍在 有機溶劑/濃鹽酸溶液或一定濃度的鹽酸溶液中平衡，過濾得到濾液進行揮發，干燥得到二 鹽酸二甲雙胍。
[0008] 所述的制備方法，優選的在于：制備反應中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、二甲基 亞砜、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙腈的一種或多種。 所述有機溶劑與濃鹽酸的體積比為90:10至0:100，優選地，為90:10-50: 50，濃鹽酸是質量 分數為37%市售濃鹽酸。析晶時降溫速率為5-30 °C /小時。
[0009] 本發明還提供了所述的二鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。本發明還提供了所述的二 鹽酸二甲雙胍或所述的藥物組合物在制備用于治療Π 型糖尿病有關疾病的藥物用途。
[0010] 具體地說，本發明所述的鹽酸二甲雙胍的新晶型，命名為二鹽酸二甲雙胍，該化合物物 的X-射線粉末衍射圖包括在選自以下10個或更多個2Θ值處的衍射峰：.2±0.2°，13.1 土 0·2°，14·7±0·2°，16·9±0·2°，21·2±0·2°，22·1±0·2°，22·4±0·2°，26·8±0·2°，30·2± 0.2°，32.8 ± 0.2°。該化合物的X-粉末衍射圖基本上與圖1中所示的一致。
[0011]本發明提供上述穩定的二鹽酸二甲雙胍的制備方法。本發明提供保護上述穩定的 二鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。本發明的二鹽酸二甲雙胍，熔點為188°C，具有如說明書附 圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。可以理解的是，在測試過程中，由于受到多種因素(如測試 樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數、測試操作等）的影響，同一種晶型所 測得的X-射線粉末衍射圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的差異。X-射線粉末衍射圖譜中 衍射峰2Θ值的實驗誤差可為±0.2°。在本發明的一種實施方案中，本發明提供的二鹽酸二 甲雙胍，其差示掃描量熱法分析圖在220-250 °C有吸熱峰，更優選地，在242 °C有吸熱峰，基 本上與圖2中所示的一致。
[0012] 本發明提供的二鹽酸二甲雙胍，其晶胞參數如下： 晶胞大小： a(A)等于 7·2±0· 1 b(A)等于 5·8±0· 1 c(A)等于 12·7±0·1 體積等于513±3〇Α 空間群P2(l) 密度為 1.31±0.01g/cm3。
[0013] 本發明還提供了上述二鹽酸二甲雙胍的制備方法，包括:將鹽酸二甲雙胍混懸于 有機溶劑/濃鹽酸溶液(90/10-0/100V/V)或一定濃度的鹽酸溶液中，加熱使所述鹽酸二甲 雙胍溶解，將析出的晶體進行過濾或者離心分離并干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍；或者，將 鹽酸二甲雙胍在有機溶劑/濃鹽酸溶液或一定濃度的鹽酸溶液中平衡，過濾得到濾液進行 揮發，得到二鹽酸二甲雙胍;這里，所述的有機溶劑為在加熱條件下能夠使鹽酸二甲雙胍溶 解并能與水互溶的溶劑。
[0014] 在本方法的實施方案中，本發明提供的上述二鹽酸二甲雙胍的制備方法，其中，所 述混懸于有機溶劑/濃鹽酸溶液（90/10-0/100V/V)中的二甲雙胍可采用中國專利 CNl 04788345A 制備得到。
[0015] 在本發明的實施方案中，所述有機溶劑可以選自甲醇、乙醇、二甲基亞砜、異丙醇、 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙腈的一種或多種。在本發明的實 施方案中，有機溶劑與濃鹽酸的體積比可以為90/10-0/100,優選地，為90/10-50/50。在本 發明的實施方案中，所述加熱可以為加熱至30~100°C，優選地為加熱至50~80°C。在本發明 的實施方案中，所述緩慢降溫的速度為5-30Γ/小時。在本發明的實施方案中，所述鹽酸二 甲雙胍是指二甲雙胍的單鹽酸鹽。本發明提供了包含鹽酸二甲雙胍二鹽酸二甲雙胍的藥物 組合物，可以制成固體□服制劑，如片劑，粉末劑，膠囊和丸劑;也可以制成液體□服劑，如 懸浮劑、乳劑、糖漿劑和溶解劑。這些制劑可以含有常規的各種賦形劑，如芳香劑、防腐劑、 潤濕劑和増甜劑等，也可以含有常規的功能性賦形劑，如稀釋劑(甘油）、粘合劑（多甲基纖 維素等）、分散劑(碳酸鈉、鈣等）、潤滑劑(硬脂酸鹽）、填充劑(淀粉、糖類）、吸收促進劑(季 銨類化合物)和吸收劑(高嶺土）;也可以制成膏劑外用；同樣適用于制成靜脈注射劑。
[0016] 本發明的二鹽酸二甲雙胍，有良好的物理和化學穩定性，易于工業化生產，為一種 藥學上可接受的、穩定的二甲雙胍新鹽酸鹽。
【附圖說明】
[0017] 圖1:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的X-射線粉末衍射圖； 圖2:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的單晶結構圖； 圖3:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的熱重(TGA)分析圖； 圖4:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的差示掃描量熱(DSC)分析圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明，但以下例子不能理解為用于限定 本發明，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改造也屬于本發明的保護范圍。實驗具體 過程如下： 實施例1:室溫條件下，將鹽酸二甲雙胍(1.0 g)和純甲醇及37%濃鹽酸各5毫升加入燒瓶 中，攪拌2h，過濾后留得濾液封膜揮發，所得晶體干燥，得二鹽酸二甲雙胍。
[0019] 實施例2:將鹽酸二甲雙胍（IOg)混懸于甲醇/濃鹽酸溶液(5ml/5ml)中，加熱至50 °C使所述鹽酸二甲雙胍溶解，20°C/h程序冷卻結晶，將析出的晶體進行過濾或者離心分離 并干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍。
[0020] 實施例3:將鹽酸二甲雙胍(5g)混懸于甲醇/濃鹽酸溶液(51111/51111)中，加熱至50<€ 使所述鹽酸二甲雙胍溶解，20°C/h程序冷卻結晶，將析出的晶體進行過濾或者離心分離并 干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍。
[0021 ] 實施例4:將鹽酸二甲雙胍（IOg)混懸于甲醇/濃鹽酸溶液(5ml/5ml)中，加熱至50 °C使所述鹽酸二甲雙胍溶解，HTC/h程序冷卻結晶，將析出的晶體進行過濾或者離心分離 并干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍。
[0022] 實施例5:將鹽酸二甲雙胍（IOg)混懸于甲醇/濃鹽酸溶液(5ml/5ml)中，加熱至50 °C使所述鹽酸二甲雙胍溶解，20°C/h程序冷卻結晶，將析出的晶體進行過濾或者離心分離 并干燥，即得到二鹽酸二甲雙胍。
[0023] 圖1:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的X-射線粉末衍射圖；圖2:所示為本發明二鹽 酸二甲雙胍的單晶結構圖；圖3:所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的熱重(TGA)分析圖；圖4: 所示為本發明二鹽酸二甲雙胍的差示掃描量熱(DSC)分析圖。
[0024] 由圖1-2可知:本發明二鹽酸二甲雙胍具有特有的特征衍射峰，與原鹽酸二甲雙胍 明顯不同，為不同于鹽酸二甲雙胍的新晶型;并且在其晶格內多了一分子的鹽酸分子。由圖 3可知:本發明二鹽酸二甲雙胍的分解溫度為219.4°C，較鹽酸二甲雙胍的分解溫度(240°C) 有所降低。由圖4可知:本發明二鹽酸二甲雙胍的熔點為242.5°C，較鹽酸二甲雙胍的熔點 (230°C)有所升高。
[0025] 本發明二鹽酸二甲雙胍保留了二甲雙胍分子的原結構，即保留了其對Π 型糖尿病 的治療效果。同時，本發明提供了二甲雙胍鹽酸鹽的又一種晶體形式，并改變了其酸性、溶 解度、熔點等物理化學性質，為鹽酸鹽類藥物在固體制劑方面的拓展提供了一個新的研究 方法。
【主權項】
1. 一種二鹽酸二甲雙胍，其特征是，分子式為C4H12CI2N5,結構式為：2. 如權利要求1所述的二鹽酸二甲雙胍，其特征在于:X-粉末衍射譜圖在7.2 ± O . 2°， 13.1±0.2°，14.7±0.2°，16.9±0.2°，20.1±0.2°，21.2±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°， 26·8±0·2°，30·2±0·2°，32·8±0·2°存在一系列特征峰。3. 根據權利要求1所述的二鹽酸二甲雙胍，其中，所述化合物的晶胞參數基本如下： 晶胞大小： a(A)等于 7·2±0· 1 b(A)等于 5 · 8±0 · 1 c(A)等于 12·7±0·1 體積等于513±3〇Α 空間群P2(l) 密度為1.31±0.01g/cm3。4. 根據權利要求1~3中任一所述的二鹽酸二甲雙胍的制備方法，其特征是，包括:將鹽 酸二甲雙胍混懸于有機溶劑/濃鹽酸溶液或一定濃度的鹽酸溶液中，加熱使所述鹽酸二甲 雙胍溶解，緩慢降溫析晶，將析出的晶體進行過濾或者離心分離并干燥，即得到二鹽酸二甲 雙胍;或者，將鹽酸二甲雙胍在有機溶劑/濃鹽酸溶液或一定濃度的鹽酸溶液中平衡，過濾 得到濾液進行揮發，干燥得到二鹽酸二甲雙胍。5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于：制備反應中所述有機溶劑選自甲醇、 乙醇、二甲基亞砜、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙腈的 一種或多種。6. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑與濃鹽酸的體積比為 90:10至0:100，優選地，為90:10-50:50，濃鹽酸是質量分數為37%市售濃鹽酸。7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于:析晶時降溫速率為5-30Γ/小時。8. 權利要求1~3中任意一項所述的二鹽酸二甲雙胍的藥物組合物。9. 權利要求1~3中任意一項要求所述的二鹽酸二甲雙胍或如權利要求8所述的藥物組 合物在制備用于治療Π 型糖尿病有關疾病的藥物用途。
【文檔編號】A61P3/10GK106008277SQ201610409379
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月12日
【發明人】王冠宇, 劉敏, 張建宇, 譚曉曉, 李國帥, 韓軍, 李大成
【申請人】聊城大學