一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-n-苯基戊酰胺的制備方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥中間體的制備，特別涉及一種2?苯甲撐?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺的制備方法。4?甲基?3氧代?N?苯基戊酰胺和過量的苯甲醛在有機酸催化下進行縮合反應，反應后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結晶即得2?苯甲撐?3?氧代?4?甲基?N?苯基戊酰胺。本發明以過量的苯甲醛代替專門的有機溶劑，反應時間短，操作簡便，后處理簡單，收率達80%以上，得到的產物雜質少，含量在99.0%以上，同時苯甲醛易回收利用。
【專利說明】
一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法
技術領域
[0001]本發明屬于醫藥中間體的制備技術領域，具體涉及一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法。
【背景技術】
[0002]2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制備阿托伐他汀主環4-氟-€(-(2-甲基-1-氧丙基)-1-γ-氧-Ν，β_ 二苯基苯丁酰胺的關鍵中間體。
[0003]專利US5，097，045公開了2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成:以環己烷為反應溶劑，β-丙氨酸和冰醋酸為催化劑，4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛進行反應，反應過程中不斷加熱回流帶出反應生成的水，回流帶水20小時;補加環己烷和冰乙酸繼續帶水回流一小時，降溫，過濾;后處理濾餅用環己烷打漿、水打漿各一次，減壓真空干燥得產物。
[0004]武漢工程大學學報第32卷第12期《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》中描述了 2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的合成，在N2氣保護下將20.5g(0.1mol)4-甲基-氧代-N-苯基戊酰胺，10ml環己烷，油浴加熱至回流分水(約70-85°C)，至無水分出，約6-8h，降溫至40 0C ;加入0.9gf1-丙氨酸，I.7g冰醋酸,11.6g苯甲醛(0.1 Imo I)，升溫回流分水，回流分水至TCL檢測至原料反應完全(約24小時)，降溫至常溫，過濾，加入環己烷，水，萃取分層，取有機層水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去環己烷，得白色固體21.0g，收率71%。
[0005]研究專利US5，097，045可以發現，為使生成的水及時蒸出，采用大量的環己烷做帶水溶劑，且反應時間長達20多小時，收率為77%。武漢工程大學學報《阿托伐他汀鈣中間體的合成工藝研究》工藝做了同樣研究，收率只有71%。兩個文獻中反應過程使用大量低閃點溶劑作為帶水溶劑，危險系數較高;過程需要不斷提高反應溫度，而原材料和產物在長時間受熱情況下產生分解，致使產物中雜質增多、質量差，含量為85?92%，收率低，只有70%左右;后處理繁瑣，不易控制；溶劑環己烷的回收為減壓濃縮，回收的環己烷需要重新蒸餾至優等品后才能使用，而重新蒸餾時會留有大量高沸廢液需要處理;溶劑的體積大，使在固定反應釜中的產能無法提高。這都不利于工業化操作與生產，也帶來了一定的環保壓力。
[0006]因此需要一種高效、經濟、快速、產品雜質少、操作簡單、成本低、污染少的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺制備方法。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于提供一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，收率高，產物雜質少，成本低，污染少，且便于工業化生產，產能較高。
[0008]本發明采取了如下技術方案:
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和過量的苯甲醛在有機酸催化下進行縮合反應，反應后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
[0009]本發明省去專門的溶劑，以加入過量的反應原料為溶劑，同時過量的原料還能促使反應向產物生成方向進行，反應過程中還可進一步將生成的水蒸出，更有利于反應向生成產物得方向進行以提高收率，得到的產物雜質少，含量高。同時4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和苯甲醛易回收套用，克服了環己烷等有機溶劑的諸多缺點，大大縮短反應時間。
[0010]從節約成本以及未反應完的原料的回收成本方面，同時考慮最大限度提高收率，
4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺與苯甲醛的投料物質的量比為1:1.5-15。
[0011]縮合反應優選有機酸催化劑的作用下進行，所述的有機酸催化劑優選為丙酸、苯甲酸。其中又以苯甲酸為最佳催化劑，催化劑與4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺物質的量比為
0.05-20:100 ο
[0012]反應溫度為50-200°C，優選100?150°C，反應過程中常壓回流或蒸餾出水。
[0013]所述的后處理為反應結束后于80-110°C真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結晶即得4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺。得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺含量(HPLC)在99.0%以上，收率不低于80%。
【具體實施方式】
[0014]以下通過具體實施例對本發明的技術方案作進一步詳細描述，但本發明的保護范圍并不局限于此。
[0015]實施例1
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g冰甲酸。緩慢開啟攪拌，加熱至內溫100°C，保溫反應10小時，保溫分餾出反應生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時停止加熱，蒸餾過程用循環水降溫回收苯甲醛；內溫60°C時加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結晶，過濾，烘干得產物16.5g，HPLC分析含量99.8%，收率82.0%。回收苯甲醛315g，含量99.1%，回收率90%。
[0016]實施例2
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、420g苯甲醛、20g苯甲酸。緩慢開啟攪拌，加熱至內溫100°C，保溫反應10小時。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60°C時停止加熱，蒸餾過程用循環水降溫回收苯甲醛，回收苯甲醛320g;內溫60°C時加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結晶，過濾，烘干得產物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%，苯甲醛回收率91%。
[0017]實施例3
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向100mL干燥結晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基_3氧代-N-苯基戊酰胺、350g苯甲醛、1g苯甲酸。緩慢開啟攪拌，加熱至內溫100°C，保溫反應10小時，保溫分餾出反應生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時停止加熱，蒸餾過程用循環水降溫回收苯甲醛；內溫60°C時加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結晶，過濾，烘干得產物16.6g，HPLC分析含量99.8%，收率83.0%。回收苯甲醛250g，含量99.2%，回收率90%。
[0018]實施例4
一種4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺的制備方法具體步驟如下:
向I OOOmL干燥結晶的四口瓶中依次投入140g4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺、480g苯甲醛、20g冰甲酸。緩慢開啟攪拌，加熱至內溫100°C，保溫反應10小時，保溫分餾出反應生成的水。停止加熱并自然降溫至60°C左右再緩慢加熱減壓濃縮回收苯甲醛以及未反應完的4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺，真空度為-0.09Mpa，至蒸餾頂溫60 V時停止加熱，蒸餾過程用循環水降溫回收苯甲醛；內溫60°C時加入異丙醇40g，降溫至10°C攪拌結晶，過濾，烘干得產物17g，HPLC分析含量99.8%，收率85.0%。回收苯甲醛375g，含量99.0%，回收率92%。
【主權項】
1.一種2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺和過量的苯甲醛在有機酸做催化劑條件下進行縮合反應，反應后減壓蒸餾回收出苯甲醛，再降溫結晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺，本方法省去了專門的有機溶劑，以過量的反應原料苯甲醛為溶劑。2.如權利要求1所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺與苯甲醛的投料物質的量比為1:1.5-15。3.如權利要求1或2所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于縮合反應在有機酸催化劑的作用下進行。4.如權利要求3所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于所述的有機酸催化劑為冰乙酸、丙酸、丁酸、己二酸、苯甲酸。5.如權利要求4所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于催化劑與4-甲基-3氧代-N-苯基戊酰胺的物質的量比為0.05-20: 1006.如權利要求5所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于反應溫度為50-200 °C。7.如權利要求6所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于縮合反應過程中常壓回流或蒸餾出水。8.如權利要求7所述的2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺的制備方法，其特征在于所述的后處理為反應結束后于80-110°C真空減壓蒸餾回收苯甲醛，剩余物純化結晶即得2-苯甲撐-3-氧代-4-甲基-N-苯基戊酰胺。
【文檔編號】C07C235/78GK106008251SQ201610332076
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月19日
【發明人】王心久, 郭學超, 路明, 宮海偉, 周濤, 劉玉層
【申請人】河南豫辰藥業股份有限公司