一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，提供一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物，以式II化合物為原料，與醇鈉經縮合反應得到式III化合物。
【專利說明】
一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種新的替格瑞洛化合物制備方法及相關的新中 間體化合物。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛，曾用名，替卡格雷，英文名：Ticagrelor，中文化學名：（1S，2S，3R， 53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基]氨基}-5-(巰丙基）-311-[1，2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇，結構式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛是由阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥， 也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有 明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥分別與2010年和2011年通過 歐盟藥品管理局（EMEA)和美國食品藥品管理局（FDA)的審批在歐盟和美國上市，商品名為 Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲得中國食品藥品監督管理局（SFDA)批準在我國上 市，商品名為倍林達。
[0005] 目前報道的替格瑞洛的合成方法主要包括以下幾種：
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【發明內容】
[0008] 本發明的第一方面，在于提供一種新的替格瑞洛化合物的中間體。
[0009] 所述中間體結構如下式III所示：
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[0011] 其中R選自含有1~8個碳原子的烴基。優選地，R為含有1~4個碳原子的烷 基?
[0012] 本發明的第二方面在于，提供一種式III化合物的制備方法，以式II化合物為原 料，與醇鈉經縮合反應得到，
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[0014] 其中所述縮合反應的溶劑選自醇鈉所對應的醇（如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇）或四 氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜；所述 縮合反應的反應溫度為-20°C~120°C;化合物II與醇鈉（RONa)的摩爾比1 : 1~1 : 10。
[0015] 本發明的第二方面在于，提供一種替格瑞洛化合物的制備方法，由式III化合物 與式IV化合物或其鹽反應得到，
【具體實施方式】
[0017] 為了使本領域技術人員可以更好地理解本發明，以下通過具體實施例對本發明技 術方案進行進一步說明。需要理解的是，下述實施例只為更好地說明本發明而給出，并不是 對本
【發明內容】
的限制。
[0018] 實施例1:(13,23,31?，53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基）嘧啶-4-基）-氨 基）-5_(2_羥基乙氧基）環戊燒_1，2_二醇（化合物4)的制備
[0020] 干燥三口瓶（5〇11^)，加入（13,23,31?，53)-3-氨基-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1， 2-二醇（化合物2;0.8(^，4.51臟〇1)、4,6-二氯-2-(丙巰基）嘧啶-5-胺（化合物3; 1.29g，5. 42mmol)，三乙胺（0. 68g，6. 77mmol)和乙二醇（5mL)，置換氮氣三次后，嚴格氮氣 保護，升溫至l〇〇°C，攪拌反應9h，反應液用乙酸乙酯稀釋，用純化水洗滌，有機相用無水硫 酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸蒸發得殘留物，經硅膠柱層析得化合物4 (1. 33g)，收率：78%
[0021] 實施例2:(13,23,31?，53)-3-(7-氯-5-(丙巰基）-311-[1，2,3]三唑并[4,5-(1]嘧 啶-3-基）-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（化合物II)的制備
[0022]
[0023] 干燥三口瓶（10〇11^)加入（13,23,31?，53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基）嘧 啶-4-基）-氨基）-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（化合物4;1.(^，2.64111皿)1)，乙 酸（5mL)，攪拌溶解，緩慢加入亞硝酸鈉（0. 2g，2. 90mmol)，控溫15°C~25°C攪拌反應lh，然 后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾， 濾液濃縮的殘留物，經硅膠柱層析的化合物II (0. 98g)，收率：95%。
[0024] 實施例 3 :(lS，2S，3R，5S)-3-(7-甲氧基 _5_(丙巰基）-3H-[l，2,3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基）-5-(2_羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（化合物6)的制備
[0026] 干燥三口瓶（100mL)中加入（13,23,31?，53)-3-(7-氯-5-(丙巰基）-311-[1，2,3] 三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基1-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（化合物II ;0.90g， 2.3mmol)、甲醇（15mL)攪拌溶解，控溫0°C~5°C，滴加甲醇鈉（0? 15g，2.77mmol)的甲醇 (2mL)溶液，滴完攪拌0. 5小時，加乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌至中性，有機 相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅濃縮的殘留物，經硅膠柱層析的化合物6 (0. 73g)，收率： 82%
[0027] 1HNMR (DMS0-d6,300MHz) S 5. 06 (2H，br)，4. 93 (1H，s)，4. 57 (2H，m)，4. 23 (3H， s)，3. 86 (1H，s)，3. 69 (1H，s)，3. 45-3. 50 (4H，m)，3. 05 (2H，m)，2. 58-2. 68 (1H，m)， 2. 02-2. 06 (1H，m)，1. 66 (2H，J = 7. 2Hz，q)，0? 98 (3H，J = 7. 2Hz，t) ? MS (ESI) m/z :386 [MH] +?
[0028] 實施例4 :替格瑞洛的制備
[0030] 干燥三口瓶中加入（lS，2S，3R，5S)-3-(7-甲氧基-5-(丙巰基）-3H-[l，2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基）-5-(2_羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（化合物6 ;0.50g， 1.3臟〇1)、（11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）環丙胺扁桃酸鹽（化合物1￥;0.468，1.43臟〇1)和 二甲亞砜（10mL)，混合液升溫至60°C攪拌反應24h，反應液冷卻至室溫，加乙酸乙酯（50mL) 稀釋，依次次用含5%的醋酸水溶液洗滌，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，純化水洗滌，有機相用 無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得殘留物，經硅膠柱層析（DCM : Me0H = 30 : 1)得 白色固體替格瑞洛（0. 60g)，收率：88%。
【主權項】
1. 式III所示化合物：其中R選自含有1~8個碳原子的控基。2. 如權利要求1所述的化合物，其特征是，所述的R為甲基、乙基、丙基、下基、苯基或節 基。3. 權利要求1所述化合物的制備方法，W式II化合物為原料，與醇鋼經縮合反應得到，4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述縮合反應的溶劑選自醇鋼所對應的 醇（如甲醇、乙醇、丙醇、下醇）或四氨巧喃、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、 N-甲基化咯燒酬或二甲亞諷。5. 如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述縮合反應的反應溫度為-20°C~ 12(TC。6. 如權利要求3所述的制備方法，其特征是，化合物II與醇鋼的摩爾比1 : 1~ 1 : 10。7. -種替格瑞洛化合物的制備方法，其由式III化合物與化合物IV或其鹽反應得到，
【文檔編號】C07D487/04GK105985346SQ201510098059
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年3月6日
【發明人】張健, 歐洋
【申請人】蘇州朗科生物技術有限公司