一種制備瑞舒伐他汀鈣的中間體及其制備瑞舒伐他汀鈣的方法
【專利摘要】本發明涉及用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體及其制備瑞舒伐他汀鈣的方法。本發明選擇對制備瑞舒伐他汀鈣過程中光學異構體純度容易控制的中間體化合物1-a，在堿性條件下脫除環碳酸酯保護基即可制得瑞舒伐他汀鈣，純度在99.5％以上且幾乎沒有光學非對映異構體產生，從而大大降低了雜質控制的難度，保證了產品瑞舒伐他汀鈣在較高的質量水平上。同時，本發明選擇較短的路線、較溫和的反應條件制備瑞舒伐他汀鈣，降低了工藝設備和操作的難度，更易于實現產業化。
【專利說明】
一種制備瑞舒伐他訂鈣的中間體及其制備瑞舒伐他訂鈣的 方法
技術領域
[0001] 本發明涉及制備新型降血脂藥物瑞舒伐他汀鈣的方法，同時涉及用于制備瑞舒伐 他汀鈣的中間體化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣（商品名Crestor，CAS : 147098-20-2)，化學名： 雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R， 5S)-3, 5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)，結構式如下式1所示：
[0003]
[0004] 瑞舒伐他汀|丐是AstraZeneca公司研制的一種新型降低血脂藥物。作為該公司研 發的第三代HMG-C0A還原酶抑制劑，藥物具有強有力的HMG-CoA還原酶抑制活性，其具有 的降低LDL-C(高密度脂蛋白膽固醇）、升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇）的作用，優于已 上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為"超級他汀"。目前，瑞舒伐他汀鈣已 經展現出廣闊的應用前景和市場前景。
[0005] 目前制備瑞舒伐他汀鈣的國內外專利路線主要有以下幾種：
[0006] US5260440公開了如下路線1所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0007] 路線 1
[0008]
[0009] 該方法反應路線步驟較長，使用B0MeEt2還原羰基時會產生非對映異構體，增加中 間體和成品雜質控制的難度；該反應使用到腐蝕性較強的48% HF且多步中間體需要柱色 譜純化，增加了放大生產的難度。因而，最終導致此路線成本較高且不適合工業化生產。
[0010] W02004063132公開了如下路線2所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0011] 路線 2
[0012]
[0013] 該方法反應路線在酸性條件下脫異丙叉保護基時會產生非對映異構體，增加中間 體和成品雜質控制的難度；Wittig反應條件苛刻（_75°C )且后處理較繁瑣。因而，此反應 也不太適合工業化生產。
[0014] CN1687087公開了如下路線1所示的方法制備瑞舒伐他汀鈣：
[0015] 路線 3
[0017] 該方法反應路線降低了 Wittig反應的難度，使其在70°C加熱條件下就可以生成 產物，避免了低溫反應操作與后處理的繁瑣操作，滿足了工業化生產的要求。但是仍然存 在酸性條件下脫異丙叉保護基時產生非對映異構體，增加中間體和成品雜質控制難度的問 題。
【發明內容】
[0018] 本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、反應路線簡化、能夠保證產品質量和 收率的制備瑞舒伐他汀鈣的方法。
[0019] 為實現上述目的，本發明首先提供用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物：即一 種用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，它具有式3所示的結構：
[0020]
[0021] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
[0022] 進一步優選的，所述的C1-C6的烷基或環烷基為R為甲基，叔丁基。
[0023] 上述中間體化合物3的制備方法，包括：
[0024] 1)將式3-a所示的化合物進行環碳酸酯保護制備獲得式3-b所示的化合物；
[0025]
[0026] 2)將式（3-b)所示的化合物進行氧化制備獲得式（3)所示的化合物：
[0027]
[0028] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
[0029] 進一步優選的，所述的C1-C6的烷基或環烷基為R為甲基，叔丁基。
[0030] 本發明還包括另一種用于制備瑞舒伐他汀鈣的中間體化合物，它具有式l_a所示 的結構：
[0031]
[0032] 式中R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
[0033] 進一步優選的，所述的C1-C6的烷基或環烷基為R為甲基，叔丁基。
[0034] 基于上述中間體化合物，本發明一種制備瑞舒伐他汀鈣的方法，包括：
[0035] 1)將式2所示的化合物和式3所示的中間體化合物經過Wittig反應，在酸性條件 下淬滅反應并進行后處理，制備得到式1-a所示的中間體化合物：
[0037] 和
[0038] 2)將式1-a所示的中間體化合物在堿性條件下脫除環碳酸酯和叔丁基保護基，即 獲得瑞舒伐他汀鈣：
[0040] 式中X為P0Ph2或為PPh 3+Br ;R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
[0041] 進一步優選的，所述的C1-C6的烷基或環烷基為R為甲基，叔丁基。
[0042] 本發明還提供另一種制備瑞舒伐他汀鈣的方法，包括：
[0043] 將式2所示的化合物和式3所示的中間體化合物經過Wittig反應，在堿性條件下 同時淬滅反應并進行后處理，同時脫除環碳酸酯和叔丁基保護基制備得到式（1)所示的化 合物：
[0045] 式中X為P0Ph2SPPh3+Br ;R為H或者C1-C6的烷基或環烷基，如：其中包括甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
[0046] 進一步優選的，所述的C1-C6的烷基或環烷基為R為甲基，叔丁基。
[0047] 本發明由于上述技術方案而產生的技術效果是非常顯著的：
[0048] 1.選擇對制備瑞舒伐他汀鈣過程中光學異構體純度容易控制的中間體化合物 l_a，在堿性條件下脫除環碳酸酯保護基即可制得瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現有技術中的 在路線2和路線3中的酸性條件下脫除異丙叉保護基易產生光學非對映異構體的情況；本 路線制備得到的瑞舒伐他汀鈣HPLC純度均在99. 5%以上且幾乎沒有光學非對映異構體產 生，從而大大降低了雜質控制的難度，保證了產品瑞舒伐他汀鈣在較高的質量水平上。
[0049] 2.選擇較短的路線制備瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現有技術中的路線1 (4步）、 路線2 (3步）和路線3 (3步）制備瑞舒伐他汀鈣的方法，本方案通過1步反應即可在堿性 條件下使主環和側鏈拼接后同時完成環碳酸酯和叔丁基保護基的脫除，大大簡化了工藝步 驟，保證了制備瑞舒伐他汀鈣的收率均在總收率均在90%以上。
[0050] 3.選擇較溫和的反應條件制備瑞舒伐他汀鈣。不同于上述現有技術中的路線1使 用B0MeEt 2還原羰基時-78°C和路線2進行Wittig反應時-75°C較苛刻的低溫條件；本方 案和路線3-樣，進行Wittig反應時只需在常規反應條件下70°C加熱即可以較高收率得到 產物，大大降低了工藝設備和操作的難度，此工藝具備更易于實現產業化的優點。
【具體實施方式】
[0051] 為了使本發明所解決的技術問題并使其技術方案的效果更加清楚地說明，結合以 下實施例，對本發明做進一步地說明。下述實施例中，除非另有說明，所述的實驗方法具體 條件通常按照常規條件或制造商建議的實施條件；所述原料及試劑均購自市售品；所述的 比例、比率、百分比或份數均按照重量計算。
[0052] 實施例1化合物3-b (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0053]
[0054] 在 100ml 三口圓底燒瓶中，將化合物 3-a 6. 5g(22. 5_〇1)，吡啶 11. 2g(138mmol) 溶于25ml二氯甲烷中，在N2保護下將溫度降至-70°C~_80°C。而后將二（三氯甲基）碳 酸酯4. 2g(13. 5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，將此溶液在-70°C~_80°C下滴加至上述反 應液中。滴加完畢后，將反應液繼續攪拌30min~60min，而后將反應液溫度緩慢升至室溫 后繼續攪拌lh_2h。TLC檢測原料3-a反應完畢后進行后處理。將飽和氯化銨水溶液滴加 至上述反應液中終止反應至無氣泡產生。而后將反應液迅速分層，二氯甲烷相使用2. 5mol/ L鹽酸洗滌。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有機相使用無水硫酸鎂干燥后，過濾，濃 縮掉二氯甲烷溶劑后得化合物3-b粗品6. 2g，柱色譜（硅膠柱，洗脫劑石油醚：乙酸乙酯= 50:1)分離后得到化合物3-b產品淺黃色油狀物5. 5g，收率78. 3%。4 NMR(400M，⑶Cl3) S : 4. 41 (m，1H)，4. 19 (m，1H)，3. 68 (m，2H)，2. 64 (m，2H)，2. 29 (m，2H)，1. 45 (s，9H)。MS (m/z): [M+H]+= 309. 10〇
[0055] 實施例2化合物3 (R =叔丁基，X = Br)的合成
[0056]
[0057] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 3. lg(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并攪拌溶解。將溶液加熱至回流（約150°C )反應lh-2h。TLC點板監 控原料反應完畢后進行后處理。將反應液降溫至室溫后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無水硫酸鎂干燥后過濾，濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得 到淺黃色固體。使用石油醚/乙酸乙酯重結晶后得化合物3白色固體2. lg，收率86. 1%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 58(s，1H)，4. 50(m，1H)，4. 28(m，1H)，2. 68(m，2H)，2. 34(m，2H)， 1.45(s，9H)。MS(m/z) :[M+H]+= 245.18。
[0058] 實施例3化合物3-b (R =甲基，X = Cl)的合成
[0059]
[0060] 在100ml三口圓底燒瓶中，將化合物3-a 3. 9g(20.0 mmol)，吡啶 10. 0g(122. 8mmol)溶于23ml二氯甲烷中，在隊保護下將溫度降至-70°C~_80°C。而后將二 (三氯甲基）碳酸酯3. 7g(12. Ommol)溶解于28ml二氯甲烷中，將此溶液在-70°C~-80°C 下滴加至上述反應液中。滴加完畢后，將反應液繼續攪拌30min~60min，而后將反應液溫 度緩慢升至室溫后繼續攪拌lh_2h。TLC檢測原料3-a反應完畢后進行后處理。將飽和氯 化銨水溶液滴加至上述反應液中終止反應至無氣泡產生。而后將反應液迅速分層，二氯甲 烷相使用2. 5mol/L鹽酸洗滌。再次分液，二氯甲烷相水洗至中性。此有機相使用無水硫酸 鎂干燥后，過濾，濃縮掉二氯甲烷溶劑后得化合物3-b粗品5. 9g，柱色譜（硅膠柱，洗脫劑 石油醚：乙酸乙酯=50:1)分離后得到化合物3-b產品淺黃色油狀物5. 3g，收率75. 6%。 4 NMR(400M，CDC13) S :4. 55(m，1H)，4. 22(m，1H)，3. 73(s，3H)，3. 70(m，2H)，2. 64(m，2H)， 2.29(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 223.05。
[0061] 實施例4化合物3 (R =甲基，X = Cl)的合成
[0062]
[0063] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入DMF 50ml，化合物3-b 2. 2g(10mmol)， NaI042. lg(10mm〇l)并攪拌溶解。將溶液加熱至回流（約150°C )反應lh-2h。TLC點板監 控原料反應完畢后進行后處理。將反應液降溫至室溫后，加入l〇〇ml水，而后使用乙酸乙酯 萃取40ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無水硫酸鎂干燥后過濾，濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得 到淺黃色固體。使用石油醚/乙酸乙酯重結晶后得化合物3白色固體1. 5g，收率73. 2%。 4 NMR(400M，CDC13) S :9. 59(s，1H)，4. 51 (m，1H)，4. 29(m，1H)，3. 73(s，3H)，2. 68(m，2H)， 2.34(m，2H)。MS(m/z) :[M+H]+= 203.10。
[0064] 實施例5化合物l_a(R =叔丁基）的合成
[0066] 在250ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈150ml，化合物225g(37mmol)，化合物 38. 4g(33. 6mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續攪拌30min。而后停止加熱，向反 應體系中分批加入60%氫化鈉1. 3g(33. 6_〇1)后繼續攪拌反應lh-2h。TLC點板監控原 料反應完畢后進行后處理。將反應液降溫至室溫后，緩慢加入乙酸中終止反應。而后加入 250ml水并使用乙酸乙酯萃取150ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無水硫酸鎂干燥后過濾， 濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得到淺黃色固體。使用乙醇/乙酸乙酯重結晶后得化合物1-a白色 固體 17.5g，收率 90.2%，HPLC 純度 99.2%。蟲 NMR(400M，CDC13) S :7.62 ~7.67(d，2H)， 7. 05 ~7. 26 (d，2H)，6. 48 ~6. 54 (d，1H)，5. 43 ~5. 50 (m，1H)，4. 68 (m，1H)，4. 45 (m，1H)， 3. 54(s，3H)，3. 44(s，3H)，3. 40(m，1H)，2. 15(m，1H)，2. 03(m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 45(s，9H)， 1.33(m，lH)，1.20~L25(d，6HhMS(m/z):[M+H] += 564.78。
[0067]實施例 6 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =叔丁基）
[0069] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 17. 5g(30mmol)， 1. 5Mol/L氫氧化鈉水溶液100ml并在室溫條件下攪拌反應lh-1. 5h。TLC而后停止加熱， 向反應體系中分批加入60%氫化鈉1.38(33.6111111〇1)后繼續攪拌反應111-211。11(：點板監 控原料反應完畢后進行后處理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并過濾除去不溶物。在 室溫條件下，將1. 〇g/ml醋酸鈣加入上述溶液中，而后繼續攪拌lh充分析出固體。過濾， 將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀鈣白色固體14. lg，收率92. 1%，HPLC純度99. 8%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0070] 實施例 7 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =叔丁基）
[0072] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈225ml，化合物237. 5g (55. 5mmol)，化合 物3 12. 6g(50. 4mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續攪拌30min。而后停止加 熱，向反應體系中分批加入60%氫化鈉2. 0g(50. 4mmol)后繼續攪拌反應lh-2h。TLC點板 監控原料反應完畢后進行后處理。冰浴條件下繼續分批加入60 %氫化鈉2. 0g (50. 4mmol)， 而后緩慢加入100ml水終止反應并繼續攪拌lh。而后在室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加 入上述溶液中，而后繼續攪拌lh充分析出固體。過濾，將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 鈣白色固體 22.6g，收率 90. 1%，HPLC 純度 99.6%。4 NMR(400M，DMSO) S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0073] 實施例8化合物1-a (R =甲基）的合成
[0075] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈180ml，化合物230g(44. 4mmol)，化合物 38. 3g(40. 3mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續攪拌30min。而后停止加熱，向反 應體系中分批加入60%氫化鈉1. 6g(40. 3_〇1)后繼續攪拌反應lh-2h。TLC點板監控原 料反應完畢后進行后處理。將反應液降溫至室溫后，緩慢加入乙酸中終止反應。而后加入 300ml水并使用乙酸乙酯萃取180ml X 3次。合并乙酸乙酯相，使用無水硫酸鎂干燥后過濾， 濃縮掉乙酸乙酯溶劑后得到淺黃色固體。使用乙醇/乙酸乙酯重結晶后得化合物1-a白色 固體 13.7g，收率 85.5%，HPLC 純度 99.5%。蟲 NMR(400M，CDC13) S :7.63 ~7.66(d，2H)， 7. 05 ~7. 25 (d，2H)，6. 48 ~6. 55 (d，1H)，5. 42 ~5. 51 (m，1H)，4. 67 (m，1H)，4. 44 (m，1H)， 3. 72 (s，3H)，3. 54 (s，3H)，3. 43 (s，3H)，3. 41 (m，1H)，2. 16 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 52 (m，1H)， 1.34(m，lH)，1.21 ~1.25(d，6H)。MS(m/z) :[M+H]+= 522. 19。
[0076] 實施例 9 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（l_a，R =甲基）
[0078] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入甲醇300ml，化合物1-a 16. 3g (27. 9mmol)， 1. 5Mol/L氫氧化鈉水溶液95ml并在室溫條件下攪拌反應lh-1. 5h。TLC而后停止加熱， 向反應體系中分批加入60%氫化鈉1.28(31.2111111〇1)后繼續攪拌反應111-211。11(：點板監 控原料反應完畢后進行后處理。加入水和甲基叔丁基醚提取3遍并過濾除去不溶物。在 室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加入上述溶液中，而后繼續攪拌lh充分析出固體。過濾， 將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀鈣白色固體13. Og，收率91. 5%，HPLC純度99. 6%。 MMR (400M，DMSO) S : 7. 71 (m，2H)，7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)， 3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s，3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)， 1.33(m，lH)，1.21(d，6H)。MS(m/z) :[(M-Ca)/2] = 480.05。
[0079]實施例 10 化合物 1 (Rosuvastatin Calciuml)的合成（3, R =甲基）
[0081] 在500ml三口圓底燒瓶中，依次加入乙腈315ml，化合物252. 5g (77. 6mmol)，化合 物314. 3g(70. 5mmol)并在攪拌條件下加熱至70°C溶解后繼續攪拌30min。而后停止加熱， 向反應體系中分批加入60%氫化鈉2.8 8(70.5111111〇1)后繼續攪拌反應111-211。11(：點板監 控原料反應完畢后進行后處理。冰浴條件下繼續分批加入60 %氫化鈉2. 8g (70. 5mmol)，而 后緩慢加入l〇〇ml水終止反應并繼續攪拌lh。而后在室溫條件下，將1. Og/ml醋酸鈣加入 上述溶液中，而后繼續攪拌lh充分析出固體。過濾，將固體水洗后干燥，得到瑞舒伐他汀 鈣白色固體 31.7g，收率 91.1%，HPLC 純度 99.6%。4 NMR(400M，DMS0)S :7.71(m，2H)， 7. 26 (m，2H)，6. 49 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 20 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 54 (s，3H)，3. 44 (s， 3H)，3. 40 (m，1H)，2. 15 (m，1H)，2. 03 (m，1H)，1. 51 (m，1H)，1. 33 (m，1H)，1. 21 (d，6H)。MS (m/ z) :[(M-Ca)/2] = 480. 05。
[0082] 以上描述的所有實施例是本發明的一部分而不是全部的實施例。基于本發明的實 施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬 于本發明保護的范疇。
【主權項】
1. 一種用于制備瑞舒伐他汀巧的中間體化合物，它具有式（3)所示的結構：式中R為H或者為C1-C6的婉巷現許婉巷：具甲包巧甲巷、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。2. -種制備權利要求1所述中間體化合物（3)的方法，包括： 1) 將式（3-a)所示的化合物進行環碳酸醋保護制備獲得式（3-b)所示的化合物； 2) 半式中R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。3. -種用于制備瑞舒伐他汀巧的中間體化合物，它具有式（1-a)所示的結構：式中R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下 基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。4. 一種制備瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 1)將式（2)所示的化合物和式（3)所示的中間體化合物經過Wittig反應，在酸性條件 下澤滅反應并進行后處理，制備得到式（1-a)所示的中間體化合物：2)將式（1-a)所示的中間體化合物在堿性條件下脫除環碳酸醋和叔下基保護基，即獲 得瑞舒伐他汀巧：式中X為POPhz或為PPh /Br ;R為H或者為C1-C6的烷基或環烷基：其中包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。5. -種制備瑞舒伐他汀巧的方法，包括： 將式（2)所示的化合物和式（3)所示的中間體化合物經過Wittig反應，在堿性條件下 同時澤滅反應并進行后處理，同時脫除環碳酸醋和叔下基保護基制備得到式（1)所示的化 合物：式中X為POPhz或P化/Br ;R為H或者C1-C6的烷基或環烷基，如：其中包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、仲下基、正戊基、正己基、環戊基或環己基。
【文檔編號】C07D405/06GK105985311SQ201510082919
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月15日
【發明人】姜橋, 張興, 孫培軒, 王旭輝
【申請人】北大醫藥股份有限公司