N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種新的N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的制備方法。具體為將環戊烷-1,2-二甲磺酸酯與取代的肼類化合物反應制備得到腙類化合物，腙類化合物在與鹽酸反應后即可制備得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽。這條反應路線不僅能成功制備得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，其另一產物又可回收后去制備腙類化合物。因而，這條路線更加經濟而適合產業化。
【專利說明】
N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽 酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽是格列齊特的關鍵中間體，經與對甲 苯磺酰脲縮合即可制得格列齊特。
[0003] CN101307019B (
【申請人】：九勝創新醫藥，【公開日】：2008-11-19 )報道了該中間體 的制備路線，如下：
其中，A和B可為甲磺酸酯基，n等于1或2。
[0004] 其實施例2提供了具體的制備該中間體的路線。將單鹽酸肼，濃鹽酸，順-環戊 烷-1，2-二甲磺酸，水加到反應瓶中后，回流反應4小時，經后處理后制備得到N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽。
[0005] 雖然這種制備方法僅需一步，試劑鹽酸肼能回收利用，但N-氨基-3-氮雜雙環 [3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的收率并不高，因而不適合產業化。
[0006] 文南犬 Journal of the American Chemical Society 1968 Formation of 1,1-Dianions of Hydrazones by Certain Bases. N, N-DialkylationwithHalides. Decomposition to Form Hydrocarbons公開的路線中有一步涉及到氮烷基化和縮合反應 制備腙類化合物，但該腙類化合物并非用于制備N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸 鹽。制備腙類化合物的路線如下：
[0007] 為此，有必要開發一條更適宜于產業化的制備N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛 烷鹽酸鹽的路線。
【發明內容】
[0008] 本發明提供的N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的制備方法與已公開 路線相比，更加經濟，適合工業化生產。
[0009] 本發明的制備方法獲得了一種中間體式II化合物，其結構式如下：
其中札和1?2相同或不同地為C1~C8的烷基、苯基、C1~C8的烷基取代的苯基、鹵素取代 的苯基、C1~C8的烷氧基取代的苯基或者&和R 2-起連成如下結構的芴結構，
[0010] 優選地，式II化合物為如下結構：
[0011] 本發明另一方面提供了該中間體式II化合物的制備方法，其反應式如下：
其中札和1?2相同或不同地為C1~C8的烷基、苯基、C1~C8的烷基取代的苯基、鹵素取代 的苯基、C1~C8的烷氧基取代的苯基，&和R2-起連成芴結構。
[0012] 所述反應在堿性條件下進行。所述堿為氫化鈉、碳酸鈉等。
[0013] 所述反應溫度為10°C ~80°C，優選40°C ~70°C。
[0014] 本發明再一方面提供了式II化合物進一步制備N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0] 辛烷鹽酸鹽的方法，反應路線如下：
其中札和1?2相同或不同地為C1~C8的烷基、苯基、C1~C8的烷基取代的苯基、鹵素取代 的苯基、C1~C8的烷氧基取代的苯基，&和R2-起連成芴結構。
[0015] 本發明優選的實施方式為：環戊烷-1，2-二甲磺酸酯與二苯基亞甲基肼反應制 備得到腙類化合物。反應路線如下：
[0016] 腙類化合物與鹽酸反應即可制備得到N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸 鹽。反應路線如下：
[0017] 本發明提供的先由環戊烷-1，2-二甲磺酸酯與取代的肼類化合物反應制備得到 腙類化合物，然后與鹽酸反應制備N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的反應，更 加經濟化，適合產業化生產。第一步制備腙類化合物的反應相比于文獻收率大大提高，第二 步制備得到N-氨基-3-氮雜雙環[3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的同時，另一產物亦可以回收利用 去制備腙類化合物。因而，本發明的路線更加經濟而適合產業化。
【具體實施方式】
[0018] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的N-氨基-3-氮雜雙環 [3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽的制備方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一 步詳細說明本發明的特征，而不是對本發明范圍或本發明權利要求范圍的限制。
[0019] 實施例1 :
在潔凈無水的l〇〇ml四口瓶中加入THF20ml，2. IgNaH，氮氣保護下冷卻至0-10°C，滴 加20ml THF和3. 4g環戊烷-1，2-二甲磺酸酯的THF溶液，控制內溫0-10°C，0. 5h加完， 然后滴加lOmlTHF和5g二苯基亞甲基肼的THF溶液lOmin加完，升溫至回流反應3-4h，TLC 檢測值原料二苯基亞甲基肼反應完全，冷卻至20-25°C，加入10ml水和50ml乙酸乙酯。分 出上有機層于40-45 °C減壓濃縮得到產物腙類化合物4. 5g，收率90%。
[0020]蟲 NMR (400 MHz, CDC13) S 1. 391-1. 2679 (m，2H)，1. 4433-1. 4016 (m，1H )， 1. 6704-1. 5435 (m，3H)，2. 4817-2. 3894 (m, 2H)，2. 6676-2. 6587 (dd，J= 3. 6，2H)， 2. 9911-2. 9717 (dd，J =2，7. 8,2H), 7. 2539-7. 2456 (m, 3H)，7. 3951-7. 3639 (m， 5H) ,7. 4673-7. 4620 ( tt, 2H) 實施例2 :
在潔凈無水的l〇〇ml四口瓶中加入THF20ml，腙類化合物4. 5g，攪拌下加入10ml 30% 濃鹽酸于40°C反應3h，TLC檢測至腙類化合物消失，將反應液于40-45°C減壓濃縮干，加 入50ml乙酸乙酯于20-25°C攪拌0.5h，過濾，收集固體經干燥得到N-氨基-3-氮雜雙環 [3, 3, 0]辛烷鹽酸鹽2. 3g。收率90%，濾液回收二苯甲酮2. 3g。
【主權項】
1. 一種式II化合物，其結構式如下：其中Ri和Rz相同或不同地為Cl~C8的烷基、苯基、Cl~C8的烷基取代的苯基、面素取代 的苯基、Cl~C8的烷氧基取代的苯基或者Ri和R 2-起連成巧結構。2. 根據權利要求1所述的式II化合物，其特征在于，R 1和R 2苯基，3. -種式II化合物的制備方法，其特征在于，在堿的作用下，環戊燒-1,2-二甲橫酸 醋與式III化合物反應制備得到式II化合物，其中Ri和Rz的定義與權利要求1中的相同。4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在堿的作用下，環戊燒-1,2-二甲 橫酸醋與二苯基亞甲基阱反應制備得到腺類化合物，5. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述堿為氨化鋼或碳酸鋼。6. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為10°C~80°C。7. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，式II化合物與鹽酸反應進一步制備 N-氨基-3-氮雜雙環巧，3, 0]辛燒鹽酸鹽，其中Ri和Rz的定義與權利要求1中的相同。8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，下式腺類化合物與鹽酸反應進一步 制備N-氨基-3-氮雜雙環巧，3, 0]辛燒鹽酸鹽，
【文檔編號】C07D209/52GK105985281SQ201510052200
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月2日
【發明人】朱國良, 陳沖, 杜小華
【申請人】浙江九洲藥業股份有限公司