一種3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發明公開了一種式(Ⅰ)化合物3,4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物，其中，R1、R2或R3分別獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、氨基或取代胺基；所述的烷氧基為C1～4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基-NR5R6、酰胺基-NHCOR7、磺酰胺基-NHSO2R8，R5、R6、R7、R8分別獨立地為C1～4烷基、鹵代C1～4烷基；R4為五～七元氮雜環基。本發明還公開了該化合物的制備方法以及其作為FXa抑制劑在制備治療或預防心腦血管疾病藥物方面的應用。
【專利說明】
一種3, 4-二苯甲釀胺基苯甲釀胺衍生物及其制備方法和 用途
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類凝血因子Xa抑制劑3, 4-二苯甲酰胺基 苯甲酰胺衍生物，及其制備方法和在制備治療或預防心腦血管疾病藥物方面的應用。
【背景技術】
[0002] 心肌梗塞、不穩定心絞痛及肺栓塞（pulmonary embolism，PE)等疾病發生的關鍵 性因素是人體血管內血栓的形成。因此阻斷凝血鏈，進而阻止血栓的形成是最有效地治療 和預防這些血栓性疾病的手段之一。近年來盡管人們在預防和治療血栓方面做出了巨大的 努力，但動脈和靜脈血栓仍然是造成死亡的一個主要原因。當前防治血栓形成的治療藥物 包括阿司匹林、華法林、氯吡格雷和肝素等。但由于有出血、血小板減少等明顯的不良反應， 需要對患者進行血液監測，因而在臨床中這些抗凝劑的使用受到一定的限制。
[0003] 凝血因子Xa (Factor Xa，FXa)是凝血酶形成過程中所必需的凝血因子，為凝血因 子X (FX)活化產物，是近年來抗凝血藥研究的熱點之一，相較于凝血酶直接抑制劑，FXa抑 制劑更加安全，出血風險更小。在凝血過程中，FXa處于連接內源性和外源性激活途徑共同 通路的中心位置，故抑制FXa的活性既能抑制外源性凝血的發生又能阻斷內源性凝血。因 此，研究開發HFXa特異性抑制劑在臨床應用中具有重要的意義。最近上市的FXa抑制劑主 要有阿哌沙班（apixaban)、利伐沙班（rivaroxaban)和依度沙班（DU_176b)等，臨床效果普 遍反映較好。其中利伐沙班用于預防髖或膝關節置換術患者靜脈血栓的形成，已在全球主 要市場上市，有望成為靜脈血栓栓塞癥（VTE)防治的金標準。
[0004] FXa是一種絲氨酸蛋白酶，并且已經獲得凝血因子Xa的X-衍射晶體結構 (PDB:2W26、2P16)。FXa結構中包含S1~S4 口袋，其中S1和S4 口袋是其抑制劑結合的主 要區域，且二口袋區域幾乎形成垂直的L型空域。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種具有藥用價值的3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生 物。
[0006] 本發明的另一目的在于提供一種上述化合物的制備方法。
[0007] 本發明還有一個目的在于提供上述化合物在制備治療或預防心腦血管疾病藥物 方面的應用。
[0008] 本發明的目的可以通過以下措施達到：
[0009] -種具有式（I )結構的化合物3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物：
[0010]
[0011] 其中，Rp私或1?3分別獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、氨基（-nh2)或取代胺 基；所述的烷氧基為Cp 4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基（-nr5r6)、酰胺基（-nhcor 7)、磺 酰胺基（_NHS02Rs)，R5、R 6、R7、馬分別獨立地為C卜4烷基、鹵代c i~4烷基；
[0012] 心為五~七元含氮雜環基：
[0013]
[0014] 優選的，本發明所述的化合物中&、私或R 3分別獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、甲氧 基、氨基或乙酰氨基、三氟乙酰氨基、甲基磺酰胺基。
[0015] 所述的具有式（I )結構的3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物優選自：
[0016] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_甲氧基 苯甲酰胺；
[0017] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4-二甲 氧基苯甲酰胺；
[0018] N- (5-氨甲酰基-2- (4- (2-氧代吡啶-1 (2H)-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三 甲氧基苯甲酰胺；
[0019] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_氟苯甲 酰胺；
[0020] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_氯苯甲 酰胺；
[0021] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_溴苯甲 酰胺；
[0022] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_4_甲磺酰 胺基苯甲酰胺；
[0023] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_4_乙酰胺 基苯甲酰胺；
[0024] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_4_三氟乙 酰胺基苯甲酰胺；
[0025] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3_氯苯甲 酰胺；
[0026] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_3_溴苯甲 酰胺；
[0027] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶_1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_3, 4-二氯 苯甲酰胺；
[0028] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_3_氯-4-溴 苯甲酰胺；
[0029] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三甲 氧基苯甲酰胺；
[0030] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三甲氧 基苯甲酰胺；
[0031] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-3,4,5_三甲氧基苯 甲酰胺；
[0032] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三甲 氧基苯甲酰胺；
[0033] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）_3,4_二甲氧 基苯甲酰胺；
[0034] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4-二甲氧基 苯甲酰胺；
[0035] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-3,4_二甲氧基苯甲 酰胺；
[0036] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）_3,4_二甲氧 基苯甲酰胺；
[0037] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-甲氧基苯 甲酰胺；
[0038] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲 酰胺；
[0039] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲酰 胺；
[0040] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-甲氧基苯 甲酰胺；
[0041] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-氯苯甲酰 胺；
[0042] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）_4_氯苯甲酰 胺；
[0043] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(3_氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）_4_氯苯甲酰胺；
[0044] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-氯苯甲酰 胺；
[0045] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-溴苯甲酰 胺；
[0046] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）_4_溴苯甲酰 胺；
[0047] N-(5_氨甲酰基-2-(4_(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-4_溴苯甲酰胺；
[0048] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-溴苯甲酰 胺。
[0049] 本發明具有式（I )結構的化合物3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的一種制 備方法，該制備方法以3-氨基_4_硝基苯甲酸酯為起始化合物，先對3位氨基進行酰化反 應，再對1位苯甲酸酯堿水解得到1位苯甲酸后進行酰化反應得到1位取代的苯甲酰胺，再 進一步還原4位硝基得到氨基，最后4位氨基和對位取代的苯甲酸（4-R 4-苯甲酸）酰化反 應得到3, 4-二苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物。其反應路線為：
[0052] 其中，R為Me或者Et;
[0053] &、私或1?3分別獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、氨基（_NH 2)或取代胺基；所 述的烷氧基為Cp4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基（_NR5R 6)、酰胺基（_NHC0R7)、磺酰胺 基（-NHS02Rs)，R 5、R6、R7、馬分別獨立地為c i烷基、鹵代c i烷基；所述的烷氧基優選為 甲氧基；所述的酰胺基優選為乙酰氨基、三氟乙酰氨基，所述的磺酰胺基優選為甲基磺酰胺 基；
[0054] &為五~七元含氮雜環基：
[0055]
[0056] 所述的3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的另一種制備方法，該制備方法以 3-硝基-4-氨基苯甲酸酯為起始化合物，3位氨基先和對位取代的苯甲酸酰化反應，再對1 位苯甲酸酯堿水解得到1位苯甲酸后進行酰化反應得到1位取代的苯甲酰胺，再進一步還 原3位硝基得到氨基，最后3位氨基進行酰化反應得到3, 4-二苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生 物。其反應路線為：
[0058] 其中，R為Me或者Et;
[0059] &、馬或1?3分別獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、氨基（_NH 2)或取代胺基；所 述的烷氧基為Cp4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基（_NR5R 6)、酰胺基（_NHC0R7)、磺酰胺 基（-NHS02Rs)，R 5、R6、R7、馬分別獨立地為c i烷基、鹵代c i烷基；所述的烷氧基優選為 甲氧基；所述的酰胺基優選為乙酰氨基、三氟乙酰氨基，所述的磺酰胺基優選為甲基磺酰胺 基。
[0060] R4為五~七元含氮雜環基：
[0061]
[0062] 本發明4_R4-苯甲酸的制備方法，其合成路線為：
[0064] 其中，R' 4為五~七元含氮雜環：
[0065]
[0066] 該合成線路中，也可以以4-甲氧羰基苯硼酸等代替4-羧酸苯硼酸。
[0067] 4_R4-苯甲酸的制備方法，以4-氨基苯甲酸乙酯為起始化合物，其合成路線為：
[0069] 其中，X為氯或者溴；Y為氧或者碳；n為1、2或者3。該合成路線中，也可以以4-氨 基苯甲酸甲酯等代替4-氨基苯甲酸乙酯。
[0070] 不作特別描述的情況下，在制備本發明式（I )化合物中用作起始原料的化合物 是商業途徑可獲得已知化合物，或可以由已知化合物通過已知文獻方法、已知方法的類似 方法或實施例所述方法的類似方法來制備。
[0071] 本發明式（I )化合物中有具有堿性基團，可以與可藥用酸轉化生成可藥用鹽。所 述的可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽、苯酸鹽、甲基苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、沒食子酸鹽、檸檬 酸鹽等。
[0072] 本發明式（I )化合物3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰胺衍生物的取代基通過苯鄰位 定位使得整個分子呈L型空間構象，與FXa嵌合良好，對凝血因子Xa具有高度的選擇性。通 過凝血酶原時間（PT)試驗以及FXa體外抑制試驗、大鼠體內抗血栓形成試驗表明該類化合 物具有顯著的抗凝血作用，是理想的凝血因子Xa抑制劑，本發明3, 4-二苯甲酰胺基苯甲酰 胺衍生物作為FXa抑制劑在制備血液抗凝劑中的應用，所述的血液抗凝劑為凝血因子Xa抑 制劑，在制備治療或預防心腦血管疾病藥物方面的應用，所述的心腦血管疾病是指心肌梗 塞、不穩定心絞痛及肺栓塞。
【具體實施方式】
[0073] 下列實施例用于進一步描述本發明，但這些實施例并非限制本發明的范圍。
[0074] 實施例1 :N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯 基）-4-甲氧基苯甲酰胺（化合物1)的制備
[0075] 4-(2-氧代吡啶-1 (2H) -基）苯甲酸的制備
[0077] 向帶冷凝管、干燥器的1L干燥茄形瓶中依次加入3A分子篩干燥的無水乙醇 400mL，4-羧基苯硼酸 33. 0g (0? 2mol)，濃硫酸 8mL，105 ~110°C 下回流 24h，TLC (CHCl3/MeOH =10/1)檢測原料很少，減壓蒸除乙醇，得白色固體，加入500mL 7jC，過濾，飽和似110)3溶液 250mL洗滌，水洗至中性，干燥，得4-乙氧羰基苯硼酸33. 5g(收率86. 3% )。
[0078] 向帶機械攪拌器、干燥管的500mL干燥茄形瓶中依次加入干燥CH2Cl 2200mL、2-羥 基P比啶9. 5g(0. lmol)、一水合醋酸銅20. 0g(0. lmol)，冰水浴降溫下加入Et3N 100mL，4-乙 氧羰基苯硼酸19. 7g(0. lmol)，粉狀4A分子篩20. 0g，一水合高氯酸鈉14. 0g(0. lmol)，室溫 攪拌，TLC (CHCl3/MeOH = 25/1)監測反應，約3~4h反應結束。硅藻土過濾，200mL二氯甲烷 洗滌。濾液減壓濃縮，加500mL二氯甲烷溶解，依次用水2 X 200mL，5~10 %鹽酸2 X 200mL， 水3X200mL，飽和食鹽水200mL洗滌，加無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。加入乙酸乙酯 (EA)/石油醚（PE) = l/10100mL，析出白色固體，置冰箱中冷藏，過濾，石油醚100mL洗滌， 干燥，得白色固體7. 5g(收率30. 9% )。
[0079] 取上步所得產物16. 7g(0. 069mol)溶于230mL無水乙醇，加入15%的NaOH溶液 (13. 8gNa0H溶于92mL水），室溫下攪拌1.5h，TLC(CHCl3/Me0H = 20/1)檢測反應完全。減 壓蒸出乙醇，冰水浴降溫下，加濃鹽酸調pH至1~2,加入水900mL，靜置lh，過濾，水洗至中 性。干燥得白色固體14. 7g(收率99. 3% )，為4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酸。
[0080] 以2-吡咯烷酮、戊內酰胺、3-嗎啉酮、己內酰胺等代替2-羥基吡啶，按同樣的方法 可以制得：4_ (2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酸；4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酸；4-(3-氧代 嗎啡啉）苯甲酸：4-(2_氧代高哌啶-1-基）苯甲酸。
[0081] 3-硝基-4-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯甲酸的制備
[0083] 向帶干燥管、冷凝管的250mL茄形瓶中依次加入4-(2_氧代吡啶-1 (2H)-基）苯 甲酸14. 5g，氯化亞砜100mL，加熱至75°C，反應4~5h，減壓蒸除過量的氯化亞砜，制得的 酰氯密封保存備用。
[0084] 向帶磁攪拌子、干燥管的1L茄形瓶中加入干燥N，N-二甲基甲酰胺（DMF) 100mL， 冰浴充分冷卻后，加入60 %氫化鈉7. 4g，充分攪拌下，緩慢加入3-硝基-4-氨基苯甲酸乙 酯，加完后，撤冰浴，室溫攪拌20min。將新制備的酰氯加熱溶于干燥DMF 300mL，置恒壓 滴液漏斗中（外包棉花保溫），室溫下將其滴入反應瓶中，lh內滴完。滴加完畢，室溫攪拌 10~15min，TLC(PE/EA/MeOH = 30/10/1)檢測反應完全。冰浴降溫下，加入少量碎冰，將 殘余氫化鈉破壞。反應液倒入2L的分液漏斗中，加入二氯甲烷和水各600mL，分出有機層， 二氯甲烷500mL萃取水層2次，合并有機層，多次水洗，飽和食鹽水洗滌一次，加無水硫酸鈉 干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，加入甲醇lOOmL超聲分散，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體 12. lg (收率48. 5 % )。加DMF 110mL，25 %氫氧化鈉溶液25ml，40~45°C水解，濃鹽酸調pH 至1~2，過濾，20 % DMF溶液300mL洗滌，水洗多次，干燥，得黃色固體9. 5g (收率83. 3 % )。
[0085] 3-硝基-4-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯甲酰胺的制備
[0086]
[0087] 向帶磁攪拌子、干燥管的500mL茄形瓶中依次加入干燥DMF、3-硝基-4-(4-(2-氧 代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯甲酸、H0BT ? H20(1-羥基苯并三唑水合物），攪拌溶 解，冰水浴降溫下加入H)CI (碳化二亞胺）、Et3N，撤冰水浴，室溫攪拌下加入碳酸銨，加熱至 50~55°C，反應3h，TLC(CHCl 3/MeOH = 10/1)檢測反應完全。冰水浴降溫下，加入300mL 冰水，靜置lh，過濾，25 % DMF溶液200mL洗滌，水洗多次，濕固體不經干燥，直接用于下步反 應。
[0088] 3-氨基-4-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯甲酰胺的制備
[0089]
[0090] 向帶機械攪拌器的500mL三頸瓶中，依次加入無水乙醇300mL、水30mL、上步所得 濕固體、還原鐵粉9. 8g、氯化銨1. Og，加熱至90°C反應2h，TLC(CHCl3/MeOH = 15/1)檢測反 應完全。硅藻土過濾，熱乙醇（溫度高于室溫，一般在70°C左右，下同）lOOmL洗滌。減壓蒸 除乙醇，加入100mL水，過濾，水洗，干燥，得淺黃色固體5. 6g(兩步總收率64. 4% )。
[0091] N-(5_氨甲酰基-2-(4-(2_氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）_4_甲氧基 苯甲酰胺（化合物1)的制備
[0093] 向帶干燥管、磁攪拌子的250mL前形瓶中，依次加入干燥DMF 20mL、4-甲氧基苯 甲酸0. 46g、HOBT ? H20 0. 46g，攪拌溶解，冰水浴充分降溫后，加入EDCI 0. 86g，室溫攪拌 0. 5h，冰水浴降溫下，加入3-氨基-4-(4-(2-氧代吡啶-1 (2H)-基）苯甲酰胺基）苯甲酰 胺0. 70g，室溫攪拌48h。TLC(CHCl3/MeOH = 8/l)檢測反應完全。加入少量碎冰終止反應， 析出固體，加入乙酸乙酯和水各50mL，攪拌后，體系呈果凍狀，減壓蒸除乙酸乙酯，析出晶狀 固體，冷卻至室溫后，過濾，水洗，干燥，得1. 2g粗品。
[0094] 將粗品溶于熱DMF (溫度高于室溫，一般在70°C左右，下同）8mL中，趁熱過濾，熱乙 酸乙酯（溫度高于室溫，一般在70°C左右，下同）100mL洗滌容器，濾入DMF液中，室溫放置 3天，析出黃色塊狀結晶，冰箱中冷藏一天后過濾，固體依次用乙酸乙酯、無水乙醇洗滌后， 置于20%的乙醇10011^中攪拌2411，過濾，20%乙醇洗滌，干燥，得0.6(^，收率62.2%(1^ : 280°C 以上，ESI-MS:m/z 483[M+1]+)。
[0095] 實施例2 :化合物2的制備
[0096] 以3, 4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得： N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3,4_二甲氧基苯甲 酰胺（化合物 2, mp :278-282°C ;ESI-MS :m/z 513[M+1]+)。
[0097] 實施例3 :化合物3的制備
[0098] 以3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得： N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1 (2H)-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三甲氧基苯 甲酰胺（化合物 3, mp :265-267°C ;ESI-MS :m/z 543[M+1]+)。
[0099] 實施例4 :化合物4的制備
[0100] 以對氟苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_氟苯甲酰胺（化合物4, mp: 262-263°C ;ESI-MS:m/z 471[M+1]+)。
[0101] 實施例5 :化合物5的制備
[0102] 以對氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_氯苯甲酰胺（化合物5, mp: 176-178°C;ESI-MS:m/z 487[M+l]+，m/z 489[M+3]+)。
[0103] 實施例6 :化合物6的制備
[0104] 以對溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_溴苯甲酰胺（化合物6, mp: 176-178°C;ESI-MS:m/z 531[M+l]+，m/z 533[M+3]+)。
[0105] 實施例7 :化合物7的制備
[0106] 以4-甲基磺酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得： N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1 (2H)-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-甲磺酰胺基苯甲 酰胺（化合物 7, mp :263-267°C ;ESI-MS :m/z 546[M+1]+)。
[0107] 實施例8 :化合物8的制備
[0108] 以4-乙酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨 甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_乙酰胺基苯甲酰胺（化 合物 8, mp :284-283。(： ；ESI-MS :m/z 510[M+1]+)。
[0109] 實施例9 :化合物9的制備
[0110] 以4-三氟乙酰胺基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得： N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-4_三氟乙酰胺基苯 甲酰胺（化合物 9, mp :187-189°C ;ESI-MS :m/z 564[M+1]+)。
[0111] 實施例1 〇 :化合物1 〇的制備
[0112] 以3-氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3_氯苯甲酰胺（化合物10，mp: 280°C 以上；ESI-MS:m/z 487[M+l]+，m/z 489[M+3]+)。
[0113] 實施例11 :化合物11的制備
[0114] 以3-溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3_溴苯甲酰胺（化合物ll，mp: 280°C 以上；ESI-MS:m/z 531[M+l]+，m/z 533[M+3]+)。
[0115] 實施例12 :化合物12的制備
[0116] 以3, 4-二氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨甲 酰基-2_(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3,4_二氯苯甲酰胺（化合物 12，mp :279-283°C ;ESI-MS:m/z 521[M+1]+)。
[0117] 實施例13 :化合物13的制備
[0118] 以3-氯-4-溴-苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的方法制得：N- (5-氨 甲酰基-2-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基）苯甲酰胺基）苯基）-3_氯-4-溴苯甲酰胺（化 合物 13, mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 567[M+1]+)。
[0119] 實施例14 :化合物14的制備
[0120] 以2-吡咯烷酮代替2-羥基吡啶，3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸， 按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4,5_ 三甲氧基苯甲酰胺（化合物 14，mp:252-254°C ;ESI-MS:m/z 533[M+1]+)。
[0121] 實施例15 :化合物15的制備
[0122] 以戊內酰胺代替2-羥基吡啶，3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按 照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4,5_ 三甲氧基苯甲酰胺（化合物 15，mp :231-236°C ;ESI-MS :m/z 545[M+1]+)。
[0123] 實施例16 :化合物16的制備
[0124] 以3-嗎啉酮代替2-羥基吡啶，3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸， 按照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4,5_ 三甲氧基苯甲酰胺（化合物 16，mp:264-266°C ;ESI-MS:m/z 549[M+1]+)。
[0125] 實施例17 :化合物17的制備
[0126] 以己內酰胺代替2-羥基吡啶，3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按 照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4,5_三甲氧基苯甲酰胺（化合物17，mp :280°C以上；ESI-MS :m/z 557[M+1]+)。
[0127] 實施例18 :化合物18的制備
[0128] 以2-吡咯烷酮代替2-羥基吡啶，3, 4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按 照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4_ 二甲氧基苯甲酰胺（化合物 18，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 503[M+1]+)。
[0129] 實施例19 :化合物19的制備
[0130] 以戊內酰胺代替2-羥基吡啶，3, 4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按 照實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4_ 二甲氧基苯甲酰胺（化合物 19，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 515[M+1]+)。
[0131] 實施例20 :化合物20的制備
[0132] 以3-嗎啉酮代替2-羥基吡啶，3, 4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照 實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4-二 甲氧基苯甲酰胺（化合物20，mp:280°C以上；ESI-MS:m/z 519[M+1]+)。
[0133] 實施例21 :化合物21的制備
[0134] 以己內酰胺代替2-羥基吡啶，3, 4-二甲氧基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照 實施例1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3,4_ 二甲氧基苯甲酰胺（化合物 21，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 527[M+1]+)。
[0135] 實施例22 :化合物22的制備
[0136] 以2-吡咯烷酮代替2-羥基吡啶，按照實施例1的方法制得：N- (5-氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4_甲氧基苯甲酰胺（化合物22， mp :226 ~229°C ;ESI-MS :m/z 473[M+1]+)。
[0137] 實施例23 :化合物23的制備
[0138] 以戊內酰胺代替2-羥基吡啶，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4_甲氧基苯甲酰胺（化合物23，mp: 280°C 以上；ESI-MS :m/z485[M+l]+)。
[0139] 實施例24 :化合物24的制備
[0140] 以3-嗎啉酮代替2-羥基吡啶，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨甲酰 基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-4_甲氧基苯甲酰胺（化合物24，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z489[M+l]+)。
[0141] 實施例25 :化合物25的制備
[0142] 以己內酰胺代替2-羥基吡啶，按照實施例1的方法制得：N-(5_氨甲酰 基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4_甲氧基苯甲酰胺（化合物25， mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z497[M+l]+)。
[0143] 實施例26 :化合物26的制備
[0144] 以2-吡咯烷酮代替2-羥基吡啶，對氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例 1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-氯 苯甲酰胺（化合物 26, mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 477[M+1]+)。
[0145] 實施例27 :化合物27的制備
[0146] 以戊內酰胺代替2-羥基吡啶，對氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的 方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-氯苯甲酰 胺（化合物 27, mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 488[M+1]+)。
[0147] 實施例28 :化合物28的制備
[0148] 以3-嗎啉酮代替2-羥基吡啶，對氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1 的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(3-氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）-4_氯苯甲酰胺 (化合物 28，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 492[M+1]+)。
[0149] 實施例29 :化合物29的制備
[0150] 以己內酰胺代替2-羥基吡啶，對氯苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的 方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4_氯苯甲 酰胺（化合物 29, mp :246 ~251°C ;ESI-MS :m/z 501 [M+l]+)。
[0151] 實施例30 :化合物30的制備
[0152] 以2-吡咯烷酮代替2-羥基吡啶，對溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例 1的方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-溴 苯甲酰胺（化合物 30，mp:280°C 以上；ESI-MS:m/z 511[M+1]+)。
[0153] 實施例31 :化合物31的制備
[0154] 以戊內酰胺代替2-羥基吡啶，對溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的 方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-溴苯甲酰 胺（化合物 31，mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 533[M+1]+)。
[0155] 實施例32 :化合物32的制備
[0156] 以3-嗎啉酮代替2-羥基吡啶，對溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1 的方法制得：N-(5_氨甲酰基-2-(4-(3_氧代嗎啡啉）苯甲酰胺基）苯基）_4_溴苯甲酰胺 (化合物 32, mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 537 [M+l]+);
[0157] 實施例33 :化合物33的制備
[0158] 以己內酰胺代替2-羥基吡啶，對溴苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸，按照實施例1的 方法制得：N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代高哌啶-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-4-溴苯甲 酰胺（化合物 33, mp :280°C 以上；ESI-MS :m/z 545 [M+l]+)。
[0159] 實施例34:N-(5_氨甲酰基-2-(4_(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯 基）-3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺（化合物14)的制備
[0160] 4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酸的制備
[0162] 將4-氯丁酰氯22. 6g溶于70mL干燥DMF，置恒壓滴液漏斗中備用。
[0163] 向帶干燥管、磁攪拌子的500mL前形瓶中，依次加入干燥DMF 150mL、4-氨基苯甲 酸乙酯25. 0g、三乙胺16. 8g，攪拌溶解。冰浴冷卻下，滴加酰氯，40min內滴完，撤冰浴，室溫 攪拌5h，TLC(CHCl3/Me0H = 40/1)檢測反應完全。加入冰水500mL，乙酸乙酯200mL提取3 次，合并有機層，5 %稀鹽酸洗滌一次，水洗多次，加無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，減壓蒸除溶 劑，得4-(4-氯丁酰胺基）苯甲酸乙酯42. 0g，收率94. 4%。
[0164] 4-(4_氯丁酰胺基）苯甲酸乙酯22.0g，溶于干燥THF 150mL，置恒壓滴液漏斗中備 用。
[0165] 向干燥的茄形瓶中加入干燥THF 70mL，60 %氫化鈉4. 0g，冰水浴冷卻下，滴加 4_(4_氯丁酰胺基）苯甲酸乙酯溶液，20min內滴完，滴加完畢，撤冰水浴，室溫攪拌lh， TLC(CHCl3/MeOH = 40/1)檢測反應完全。加入1200mL冰水，析出白色沉淀，過濾，水洗，干 燥得 16. 0g(收率 83.6% )。
[0166] 向500mL茄形瓶中依次加入乙醇150mL，4-(2-氧代吡咯烷-1-基）苯甲酸乙酯 16.0 8，18%氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌1~211，11(：(〇1(：13/^6011 = 40/1)檢測反應完全。滴 加濃鹽酸調pH至1~2,減壓蒸除大部分乙醇，加入500mL水，過濾，水洗，干燥后，產品用石 油醚洗滌，除去礦物油，得白色固體10. 4g(收率73. 2% )。
[0167] 3- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-硝基苯甲酸乙酯的制備
[0169] 向帶磁攪拌子、干燥管的1L前形瓶中加入干燥DMF 100mL，冰浴充分冷卻后，加入 60 %氫化鈉7. 4g，充分攪拌下，緩慢加入3-氨基-4-硝基苯甲酸乙酯12. 9g，加完后，撤冰 浴，室溫攪拌20min。
[0170] 將3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯15.58溶于干燥01^15〇1^，置恒壓滴液漏斗中，室溫 下將其滴入胺中，lh內滴完。滴加完畢，室溫攪拌10~15min，TLC(PE/EA/Me0H = 30/10/1) 檢測反應完全。冰浴降溫下，加入少量碎冰，將殘余NaH破壞。反應液倒入2L的分液漏斗中， 加入二氯甲烷和水各600mL，分出有機層，二氯甲烷500mL萃取提起2次，合并有機層，多次 水洗，飽和食鹽水洗滌一次，加無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷，加入甲醇100mL 超聲分散，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體15. 4g(收率62. 1% )。
[0171] 3-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-硝基苯甲酸的制備
[0173] 向500L的茄形瓶中依次加入3- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-硝基苯甲酸乙 酯12. lg，DMF 110mL，冰水浴降溫下，加入25%氫氧化鈉溶液25ml，撤冰水浴，加熱至40~ 45°(：反應4811，11(：(〇1(：1 3/^6011 = 25/1)檢測反應完全。冰水浴冷卻下，滴加濃鹽酸調？11至 1~2,加入冰水300mL，靜置lh，過濾，20% DMF溶液300mL洗滌，水洗多次，干燥，得黃色固 體 8.7g(收率 77.0% )。
[0174] 3-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-硝基苯甲酰胺的制備
[0175]
[0176] 向帶磁攪拌子、干燥管的500mL茄形瓶中依次加入干燥DMF 140mL、3-(3, 4, 5-三 甲氧基苯甲酰胺基）-4_硝基苯甲酸9. 4g、H0BT ? H20 4. 3g，攪拌溶解，冰水浴降溫下加入 EDCI11. 4g、三乙胺2. 9g，撤冰水浴，室溫攪拌下加入碳酸銨6. 9g，加熱至50~55°C，反應 3h，TLC(CHCl3/MeOH= 10/1)檢測反應完全。冰水浴降溫下，加入300mL冰水，靜置lh，過 濾，25%DMF 200mL洗滌，水洗多次，干燥，得9. 3g(收率99. 1% )。
[0177] 3- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-氨基苯甲酰胺的制備
[0178]
[0179] 向帶機械攪拌器的500mL三頸瓶中，依次加入無水乙醇300mL、水30mL、 3-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-硝基苯甲酰胺9. 3g、還原鐵粉9. 8g、氯化銨1. 0g，加 熱至90°C反應2h，TLC(CHCl3/MeOH = 15/1)檢測反應完全。硅藻土過濾，熱乙醇100mL洗 滌。減壓蒸除乙醇，加入l〇〇mL水，過濾，水洗。干燥，得淺黃色固體6. 5g(收率76.0%)。
[0180] N-(5-氨甲酰基-2-(4-(2-氧代吡咯啉-1-基）苯甲酰胺基）苯基）-3, 4, 5-三甲 氧基苯甲酰胺（化合物14)的制備
[0182] 向帶干燥管、磁攪拌子的250mL茄形瓶中，依次加入干燥DMF 15mL、4-(2-氧代 吡咯烷-1-基）苯甲酸〇. 62g、H0BT ? H20 0. 46g，攪拌溶解，冰水浴充分降溫后，加入EDC. HC10. 97g，室溫攪拌0. 5h，冰水浴降溫下，加入3- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰胺基）-4-氨基苯 甲酰胺0. 69g，室溫攪拌4天。TLC(CHCl3/MeOH = 8/1)檢測反應完全。加入少量碎冰終止 反應，析出固體，加入水50mL，過濾，水洗，干燥，得1. lg粗品。
[0183] 將粗品溶于熱DMF 8mL中，趁熱過濾，熱乙酸乙酯100mL洗滌容器，濾入DMF液中， 冰箱冷凍室放置一周，析出黃色固體，冰箱中冷藏一天后過濾，固體依次用少量乙酸乙酯洗 滌后，20% 乙醇洗滌，干燥，得 0? 06g，收率 5. 6% (mp :252-254°C ;ESI-MS :m/z533[M+l]+)。
[0184] 按照實施例33的方法，以5-氯代戊酰氯、2-(2_氯乙氧基）乙酰氯、6-溴己酰氯 等相應酰氯代替4-氯丁酰氯，可以制得：4-(2_氧代哌啶-1-基）苯甲酸，4-(3_氧代嗎啡 啉）苯甲酸，4-(2_氧代高哌啶-1-基）苯甲酸。再以3, 4-二甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基 苯甲酰氯、對氯苯甲酰氯、對溴苯甲酰氯等代替3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氯，可以制得化合 物15~33。
[0185] 實施例凝35 :血酶原時間（PT)測定：
[0186] 實驗方法
[0187] 1、兔主動脈取血18ml，用枸橡酸鈉抗凝（抗凝劑與全血體積比為1 :9)，3000rpm/ min離心10min，取上層血衆不少于10mL。
[0188] 2、樣品用DMSO配制規定濃度，取10 yl加入240 yL血漿中，溶媒對照組加入 lOiiLDMSO。每個樣品重復3管。漩渦混勻器混勻，放置于37°C水浴孵育2min，取出放冷水 浴終止反應。采用全自動凝血分析儀測定血漿凝血酶原時間（PT)。
[0189] 由表1可知，化合物1~33的PT延長均超過陰性對照21%以上。
[0190] 表1凝血酶原時間（PT)試驗結果（100nmol/L)
[0194] 實施例36 :FXa體外抑制試驗
[0195] 試驗方法
[0196] 試驗材料：HFXa，分子量46000, molecular innovations產品。試驗時，用緩沖 液（0. 02M Bis-Tris ;0. 7M NaCl ;pH6. 0)配成 50nM 溶液備用；HFXa 生色底物 S-2765,為 diapharma產品，試驗時用注射用水配制成3mM溶液；受試化合物用DMS0配制成200nM濃 度溶液。
[0197] 96孔酶標儀中，在所有測試孔中加入75 y L緩沖液（50mN Tris-Hcl ;150mM NaCl ; 0. 1 % BSA)，HFXa溶液10 y L (終濃度為2. 5nM，陰性對照孔加等量緩沖液）；在樣品孔中加 入10 y L樣品溶液，陰性對照孔中加等量DMS0溶液；搖床振蕩5min混勾，25°C孵育lOmin ; 每孔加HFXa生色底物溶液5 y L，搖床振蕩混勻，405nm波長測定，每lOmin -次，共測定3 次。計算最大斜率，即為反應速率，則相對酶活性（％ )=(抑制劑速率/對照速率）X 100。
[0198] 表2 :FXa體外活性抑制試驗結果
[0199]
[0200] 實施例37 :大鼠體內抗血栓形成試驗
[0201] 試驗方法
[0202] SD大鼠按性別體重隨機分成給藥組、模型對照組（等體積溶媒）和正常假手術 組，每組10只。大鼠術前12h禁食，不限飲水。大鼠灌胃給藥60min后，用20%烏拉坦 0. 5mL/100g麻醉。15min后，打開腹腔，用止血鉗暴露下腔靜脈，在腎靜脈至髂靜脈間放置 兩根尼龍線。15min后，將一塊沾有20% FeCl3的濾紙包裹住下腔靜脈。lmin后移除濾紙， 用止血鉗封閉切口。60min后，結扎并剪下濾紙條兩端血管，縱行剪開血管腔，將該段血管 內血液吸盡，取出血栓，放置在生理鹽水中洗凈表面浮血，并用濾紙沾去血栓表面的生理鹽 水，lmin后稱濕重。
[0203] 表3 :lmg/kg試藥對三氯化鐵致大鼠下腔靜脈血栓模型血栓濕重（、k±s., n = 10)
[0206] 注：與模型組相比，#P〈0. 01。
【主權項】
1. 一種具有式（I )結構的化合物3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物：其中，Ri、R2或Rs分別獨立地為氨、氣、氯、漠、徑基、烷氧基、氨基或取代胺基；所述的燒 氧基為Cl 4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基-NR sRe、酷胺基-NHCOR,、橫酷胺基-NHSOzRs， Rs、Re、咕、Rs分別獨立地為C 1~4烷基、面代C 1~4烷基； Ra為五~屯元含氮雜環基：2. 根據權利要求1所述的3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物，其特征在于R i、R2或R 3 分別獨立地為氨、氣、氯、漠、徑基、甲氧基、氨基或乙酷氨基、=氣乙酷氨基、甲基橫酷胺基。3. 根據權利要求1所述的3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物，其特征在于所述的 3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物為： N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-1 (2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲 酷胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二甲氧基 苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-1 (2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3, 4, 5-S甲氧 基苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-氣苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-氯苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-漠苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-1 (2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲橫酷胺基 苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-1 (2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-乙酷胺基苯 甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-S氣乙酷胺 基苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3-氯苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-I (2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3-漠苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二氯苯甲 酷胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化晚-U2H)-基）苯甲酯胺基）苯基）-3-氯-4-漠苯 甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化咯嘟-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3, 4, 5-S甲氧基 苯甲酯胺； N- (5-氨甲酯基-2- (4- (2-氧代贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3, 4, 5- S甲氧基苯 甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(3-氧代嗎啡嘟）苯甲酯胺基）苯基）-3, 4, 5-S甲氧基苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代高贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3, 4, 5-S甲氧基 苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化咯嘟-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二甲氧基苯 甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二甲氧基苯甲 酷胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(3-氧代嗎啡嘟）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二甲氧基苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代高贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-3,4-二甲氧基苯 甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化咯嘟-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(3-氧代嗎啡嘟）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代高贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-甲氧基苯甲酯 胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化咯嘟-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-氯苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-氯苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(3-氧代嗎啡嘟）苯甲酯胺基）苯基）-4-氯苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代高贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-氯苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代化咯嘟-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-漠苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-漠苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(3-氧代嗎啡嘟）苯甲酯胺基）苯基）-4-漠苯甲酯胺； N-(5-氨甲酯基-2-(4-(2-氧代高贓晚-1-基）苯甲酯胺基）苯基）-4-漠苯甲酯胺。4.權利要求1所述的3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物的制備方法，其反應路線為： 其中，R為Me或者化； Ri、Rz或Rs分別獨立地為氨、氣、氯、漠、徑基、烷氧基、氨基或取代胺基；所述的烷氧基 為Cl~4烷氧基；所述的取代胺基包括胺基-NR 5馬、酷胺基-NHCOR,、橫酷胺基-NHSOzRs，Rs、 Re、咕、Rs分別獨立地為C I~4烷基、面代C I~4烷基； Ra為五~屯元含氮雜環基：5.權利要求1所述的3, 4-二苯甲酯胺基苯甲酯胺衍生物的制備方法，其反應路線為：其中，R為Me或者化； Ri、Rz或Rs分別獨立地為氨、氣、氯、漠、徑基、烷氧基、氨基或取代胺基；所述的烷氧基 為烷氧基；所述的取代胺基包括胺基-NRsRe、酷胺基-NHC0R。橫酷胺基-NHSOzRs，Rs、 Re、咕、Rs分別獨立地為C I~4烷基、面代C I~4烷基； Ra為五~屯元含氮雜環基：6. 權利要求1-3任意一項所述的化合物在制備治療或預防屯、腦血管疾病藥物方面的 應用。7. 權利要求1-3任意一項所述的化合物在制備血液抗凝劑中的應用。8. 根據權利要求7所述的化合物在制備血液抗凝劑中的應用，其特征在于所述的血液 抗凝劑為凝血因子Xa抑制劑。
【文檔編號】A61P7/02GK105985276SQ201510044744
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月28日
【發明人】蘇國強, 楊加賓, 任宇
【申請人】南京中瑞藥業有限公司