一種手性二醇的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種手性二醇的制備方法。該方法包括下列步驟：C1～C3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將式(III)或(IIIc)化合物進行酸堿中和反應，制得式(IIIa)或(IIIb)化合物后，不經后處理，直接與C1～C3的醇類溶劑進行酯化反應；當酯化反應結束后的反應液用醚類溶劑萃取，除去95％～99％以上的醚類溶劑，得如式(II)或(IIb)所示的化合物或其溶液；然后在還原劑的作用下，進行還原反應，即可；式(II)或(IIb)化合物中，R1和R2為C1～C3的烷基。本發明的制備方法操作簡單、成本低、后處理簡單、目標化合物的收率和ee值高，更適用于工業化生產。
【專利說明】
一種手性二醇的制備方法
技術領域
[0001 ] 本發明涉及一種手性二醇的制備方法。
【背景技術】
[0002] 手性化合物（1R，2R)_環己基二甲醇（I)是一新型非典型抗精神病藥魯拉西 酮（lurasidone)的關鍵中間體，并且該藥于2010年10月28日美國食品藥品監督管 理局（FDA)批準其上市，商品名為Latuda，用于治療精神分裂癥。而（1S，2S)_環己 燒二甲醇（V)則是一種合成手性催化劑DuanPhos的關鍵起始原料（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6421-6424)。因此，對于上述手性化合物，十分有必要開發一種適合工業化生 產方法。
[0003]
[0004] 現有技術中，（1R，2R)-環己烷二甲醇的制備主要有以下兩種方法：
[0005] (1)日本專利JP2004-224764報道了（1R，2R)_環己烷二甲醇的制備方法，其以消 旋體（1R，2R)_環己烷二甲酸為原料，經成鹽反應（拆分劑拆分）、酸堿中和反應、酯化反應、 還原反應制得目化合物，具體合成路線如下所示：
[0007] 上述方法中，由消旋體化合物（1)制備得到目標化合物（1R，2R)_環己烷二甲 醇的總收率26. 76 %~31. 16 %之間，收率很低，而由化合物（2)制備得到目標化合物 (1R，2R)-環己烷二甲醇的總收率在65. 27%~76%之間，收率也較低，不適用工業化生產。 并且，上述方法制得中間體化合物（4)后，需要經過后處理（純化），操作復雜，成本高。
[0008] (2)中國專利CN102952001A報道了（1R，2R)_環己烷二甲醇的制備方法，其也 是以（1R，2R)_環己烷二甲酸為原料，利用硼氫化試劑與三氟化硼乙醚的還原方法，但是 (1R，2R)-環己烷二甲酸價格昂貴，成本高，也不利于工業化生產。
[0009] (1S，2S)-環己烷二甲醇的制備方法具體可參照（1R，2R)-環己烷二甲醇的制備方 法，僅僅改變相應地原料即可，其同樣存在上述技術難題。
[0010] 因此，本領域亟需一種新的手性環己烷二甲醇的制備方法，以解決上述技術難題。
【發明內容】
[0011] 本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的手性環己烷二甲醇的制備方法中 存在的收率低、操作復雜、成本高、存在安全隱患以及不利于工業化生產等缺陷，而提供了 一種手性二醇的制備方法。本發明的制備方法操作簡單、成本低、后處理簡單、目標化合物 的收率和 ee值高，更適用于工業化生產。
[0012] 本發明提供了一種如式（I)或如式（V)所示的手性二醇的制備方法：
[0013] 所述的如式（I)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟：
[0014] (1)(^~(：3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將如式（III)所示化合物 進行酸堿中和反應，制得如式（Ilia)所示的化合物后，不經后處理，直接與所述的(^~(： 3 的醇類溶劑進行酯化反應；所述的酯化反應結束后的反應液用醚類溶劑萃取，除去95%~ 99%以上的醚類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液； 所述的％是指醚類溶劑與式（II)化合物的摩爾百分比；
[0015] (2)在還原劑的作用下，將步驟⑴得到的如式（II)所示的化合物或者含如式 (II)所示的化合物的溶液進行還原反應，制得如式（I)所示的化合物；
[0017] 式（II)化合物中，R1和R2相同或不同，各自獨立地為(^~(： 3的烷基（所述的Cf C3的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基或異丙基）。
[0018] 所述的如式（V)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟：
[0019] (a)Ci~C3的醇類溶劑中，在酸或二氯亞砜的作用下，將如式（IIIc)所示化合物 進行酸堿中和反應，制得如式（Illb)所示的化合物后，不經后處理，直接與所述的(^~(： 3 的醇類溶劑進行酯化反應；所述的酯化反應結束后的反應液用醚類溶劑萃取，除去95%~ 99%以上的醚類溶劑后，得如式（lib)所示的化合物或者含如式（lib)所示的化合物的溶 液；所述的％是指醚類溶劑與式（lib)化合物的摩爾百分比；
[0020] (b)在還原劑的作用下，將步驟（a)得到的如式（lib)所示的化合物或者含如式 (lib)所示的化合物的溶液進行還原反應，制得如式（V)所示的化合物；
[0021]
[0022] 其中，式（lib)化合物中，R1和R2相同或不同，各自獨立地為的烷基（所 述的C 3的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基或異丙基）。
[0023] 步驟⑴或步驟（a)中，所述的酸堿中和反應的方法和條件可為本領域此類反應 常規的方法和條件，較佳地包括下列步驟：在〇~40°C溫度下，向（；~C 3的醇類溶劑與如 式（III)所示化合物組成的混合溶液，或的醇類溶劑與如式（IIIc)所示的化合物 組成的混合溶液中加入酸或二氯亞砜，即可。其中，所述的加入的方式較佳地為滴加。所 述的滴加較佳地保持反應體系的溫度不超過40°C。所述的(；~C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的酸較佳地為質量百分比為95%~98%的濃硫酸水溶液， 所述的百分比（％)是指硫酸的質量占濃硫酸水溶液的質量的百分比。所述的酸或二氯亞 砜的用量不作具體限定，只要能保證反應體系的pH值小于1，即可。所述的(；~C 3的醇類 溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應的進行即可，所述的(；~C3的醇類溶劑，與如式 (III)或（IIIc)所示的化合物的體積質量比較佳地為1~15mL/g，更佳地為1~10mL/g。 所述的酸堿中和反應的進程可以酸或二氯亞砜滴加完畢作為反應的終點。所述的酯化反應 的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條件。所述的酯化反應的溫度較佳地為常 壓下溶劑回流溫度（60~100°C )。所述的酯化反應的進程可采用本領域中的常規測試方 法（如TLC、HPLC或NMR)進行監控，優選TLC進行監控，一般以如式（Ilia)或（Illb)所示 的化合物消失時作為反應的終點，所述的酯化反應的時間較佳地為3~12小時，優選6~ 10小時。
[0024] 步驟（1)中，所述的用醚類溶劑萃取和除去醚類溶劑的操作后不經純化，較佳地 包括下列步驟：所述的酯化反應結束后的反應液，除去的醇類溶劑后，用醚類溶劑萃 取，洗滌，干燥，除去95%~99%以上的醚類溶劑后，不經純化，得如式（II)所示的化合物 或者含如式（II)所示的化合物的溶液。
[0025] 步驟（a)中，所述的用醚類溶劑萃取和除去醚類溶劑的操作后不經純化，較佳地 包括下列步驟：所述的酯化反應結束后的反應液，除去的醇類溶劑后，用醚類溶劑萃 取，洗滌，干燥，除去95%~99%以上的醚類溶劑后，不經純化，得如式（lib)所示的化合物 或者含如式（lib)所示的化合物的溶液。
[0026] 步驟⑴或步驟（a)中，所述的含如式II或（lib)所示的化合物的溶液是指醚類 溶劑與如式II或（lib)所示的化合物形成的溶液。所述的醚類溶劑可為本領域常規的醚 類溶劑，較佳地為四氫呋喃（THF)、乙醚（Et 20)和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的除 去(；~C 3的醇類溶劑或所述的除去醚類溶劑的方法一般為減壓濃縮。所述的除去醚類溶 劑的操作較佳地為通過GC檢測，當醚類溶劑的含量小于1 %~5%時，作為除去醚類溶劑的 終點；所述的％是指醚類溶劑，與式（II)或（lib)所示的化合物的摩爾百分比。所述的洗 滌較佳地為用飽和的碳酸氫鹽水溶液（所述的飽和的碳酸氫鹽水溶液較佳地為飽和的碳 酸氫鈉水溶液）和飽和的氯化鈉水溶液分別洗滌有機相。所述的干燥一般為用無水硫酸鈉 和/或無水硫酸鎂干燥。
[0027] 步驟（2)中，所述的還原反應的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條 件，較佳地包括下列步驟：〇~30°C (較佳地為0~15°C )的溫度下，向還原劑中加入如式 (II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液，進行所述的還原反應。
[0028] 步驟（b)中，所述的還原反應的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條 件，較佳地包括下列步驟：〇~30°C (較佳地為0~15°C )的溫度下，向還原劑中加入如式 (lib)所示的化合物或者含如式（lib)所示的化合物的溶液，進行所述的還原反應。
[0029] 步驟（2)或步驟（b)中，所述的加入的方式較佳地為滴加。所述的滴加的速度較 佳地保持反應體系的溫度不超過30°C。所述的還原劑較佳地為硼烷、紅鋁、硼氫化鉀、硼氫 化鈉和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)中的一種或多種。所述的如式（II)或（lib)所示的化合 物與所述的還原劑的摩爾比可為本領域常規的用量，較佳地為1:1~1:10。當所述的還原 劑為紅鋁時，所述的紅鋁較佳地以紅鋁溶液的形式參與到反應中。所述的紅鋁溶液是指紅 鋁與甲苯組成的溶液。本發明中，所述的紅鋁溶液較佳地是指質量百分比為60%~70%的 紅鋁溶液，所述的百分比是指紅鋁質量占紅鋁溶液總質量的百分比。當所述的還原劑為硼 烷、硼氫化鉀、硼氫化鈉和二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)中的一種或多種時，所述的還原反應 中還可加入醚類溶劑。所述的醚類溶劑可為本領域此類反應常規的醚類溶劑，較佳地為四 氫呋喃（THF)、乙醚（Et 20)和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的醚類溶劑的用量不作 具體限定，只要不影響反應的進行，即可。另外，為了節約成本，當步驟（2)或步驟（b)的還 原反應需要加入醚類溶劑時，步驟（1)或步驟（a)中所述的酯化反應結束后的反應液用醚 類溶劑萃取后，無需除去醚類溶劑，直接得含如式（II)或（lib)所示的化合物的溶液，進行 所述的還原反應。所述的還原反應的進程可以采用本領域中的常規測試方法（如GC、TLC、 HPLC或NMR)進行監控，優選GC進行監控，一般以如式（II)或（lib)所示的化合物消失時 作為反應終點，所述的還原反應的時間一般為20min~lh，優選30min~lh。
[0030] 所述的還原反應結束后，其還可進一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法 和條件可為本領域此類反應常規的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將還原反應結束后 的反應液，與水混合后，調節pH值至2~3后，有機溶劑萃取（所述的有機溶劑可為本領域 萃取用常規的有機溶劑，較佳地為酯類溶劑，例如乙酸乙酯），合并有機相后，干燥，濃縮，即 得式（I)或式（V)化合物。所述的后處理操作結束后，還可進一步包括精制的步驟。所述的 精制的方法和條件可為本領域常規的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將后處理后得到 的式（I)或（V)化合物進行重結晶，即得式（I)或（V)化合物的產品。所述的重結晶的溶 劑為乙酸乙酯/石油醚（EA/PE = 1:10)。所述的重結晶的溫度較佳地為0~5°C。所述的 重結晶的溶劑，與式（I)或（V)化合物的體積質量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為10mL/
[0031] 所述的如式（I)所示的化合物的制備方法，其還可進一步包含下列步驟： C3的醇類溶劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a-苯乙胺進 行成鹽反應，制得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為60~100°C ;所 述的如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的質量比為1:99 ; 其中，順式異構體是指順式-1，2-環己烷二甲酸；反式異構體是指（1R，2R)_環己烷二甲 酸和（1S，2S)_環己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構體中（1R，2R)_環己烷二甲酸和 (1S，2S)_環己烷二甲酸的質量比為1:1 ;
[0032]
[0033] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應中，所述的(；~ C3的醇類溶劑較佳地為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的如式（IV)所 示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a _苯乙胺的摩爾比可為本領域此類反應常規的 摩爾比，較佳地為1:1。所述的的醇類溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應 的進行即可，所述的(^~(： 3的醇類溶劑與如式（IV)所述的化合物的消旋體混合物的體積 質量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為5~10mL/g。所述的成鹽反應的進程一般以加入如 式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a -苯乙胺原料后，原料完全溶解時作為 反應終點，然后冷卻至室溫，析出固體，即可。
[0034] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應結束后，還可進 一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法較佳地為將成鹽反應結束后的反應液，過濾， 得固體，用（；~C 3的醇類溶劑重結晶，即可。其中，所述的C C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的(^~(：3的醇類溶劑，與如式（III)所示的化合物的體積 質量比較佳地為5mL/g~10mL/g，更佳地為6mL/g~8mL/g。所述的重結晶的溫度較佳地 為常壓下溶劑回流溫度（60°C~100°C )。所述的重結晶的次數較佳地為2~4次，更佳地 為2次。
[0035] 所述的如式（V)所示的化合物的制備方法，其還可進一步包含下列步驟：(；~ C3的醇類溶劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)_a-苯乙胺進 行成鹽反應，制得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為60~100°C ;所 述的如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的質量比為1:99 ; 其中，順式異構體是指順式-1，2-環己烷二甲酸；反式異構體是指（1R，2R)_環己烷二甲 酸和（1S，2S)_環己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構體中（1R，2R)_環己烷二甲酸和 (1S，2S)_環己烷二甲酸的質量比為1:1 ;
[0036]
[0037] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應中，所述的(；~ c3的醇類溶劑較佳地為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。所述的如式（VI)所 示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a-苯乙胺的摩爾比可為本領域此類反應常規的 摩爾比，較佳地為1:1。所述的的醇類溶劑的用量不作具體限定，只要不影響反應 的進行即可，所述的(^~(： 3的醇類溶劑與如式（VI)所述的化合物的消旋體混合物的體積 質量比較佳地為5~15mL/g，更佳地為5~10mL/g。所述的成鹽反應的進程一般以加入如 式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a -苯乙胺原料后，原料完全溶解時作為 反應終點，然后冷卻至室溫，析出固體，即可。
[0038] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應結束后，還可進 一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法較佳地為將成鹽反應結束后的反應液，過濾， 得固體，用（；~C 3的醇類溶劑重結晶，即可。其中，所述的C C 3的醇類溶劑較佳地為甲 醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。所述的(^~(：3的醇類溶劑，與如式（IIIc)所示的化合物的體 積質量比較佳地為5mL/g~10mL/g，更佳地為6mL/g~8mL/g。所述的重結晶的溫度較佳 地為常壓下溶劑回流溫度（60°C~100°C )。所述的重結晶的次數較佳地為2~4次，更佳 地為2次。
[0039] 本發明還提供了一種如式（III)或（IIIc)所示的化合物的制備方法：
[0040] 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟：(；~(：3的醇類溶 劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)_a-苯乙胺進行成鹽反應，制 得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為75~80°C ;所述的如式（IV)所示 的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的比例為1:99 ;
[0041 ]
[0042] 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟：(；~(：3的醇類溶 劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)_a-苯乙胺進行成鹽反應，制 得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為75~80°C;所述的如式（VI)所示 的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的質量比為1:99 ;
[0043]
[0044] 如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物或如式（VI)所示的化合物的消旋體混 合物中，順式異構體是指順式-1，2-環己烷二甲酸；反式異構體是指（1R，2R)_環己烷二甲 酸和（1S，2S)_環己烷二甲酸組成的外消旋體；反式異構體中（1R，2R)_環己烷二甲酸和 (1S，2S)-環己烷二甲酸的質量比為1:1。
[0045] 如式（III)或（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的成鹽反應的方法的條件 同前所述。
[0046] 如式（I)所示的手性二醇的制備方法，其合成路線較佳地如下所示：
[0048] 如式（V)所示的手性二醇的制備方法，其合成路線較佳地如下所示：
[0050] 在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳 實例。
[0051] 本發明中，如式（IV)和如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物為上海彩邇文 生化科技有限公司生產，順式和反式異構體的質量比為1:99 ;或者參照文獻H. Koch，J. Kotlan，Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 頁化合物（4)的制備方法制備。
[0052] 本發明中，常壓是指0? 8atm~1. 2atm ;室溫是指10°C~30°C。
[0053] 本發明所用試劑和原料均市售可得。
[0054] 本發明的積極進步效果在于：
[0055] 本發明的制備方法操作簡單、成本低、后處理簡單、目標化合物的收率和ee值高， 更適用于工業化生產，同時本發明的制備方法，由于制備得到如式（II)或（lib)所示的化 合物，經簡單后處理后，可以不經純化處理直接進行后續的還原反應，大大降低了生產成 本，更加綠色環保，因此，本發明的制備方法工業前景廣闊。
【具體實施方式】
[0056] 下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商 品說明書選擇。下述各實施例中，所述的室溫為10~30°c，常壓為0. 8atm~1.2atm。下 述實施例中如未特別說明，均為常壓反應。
[0057] 下述實施例中，如式（IV)和（VI)所示的化合物的消旋體混合物為上海彩邇文 生化科技有限公司生產，順式和反式異構體的質量比為1:99 ;或者參照文獻H. Koch，J. Kotlan，Monatsh. Chem. 1966, 97, 1648-1659 中第 1655 頁化合物（4)的制備方法制備。
[0058] 實施例1
[0059] 稱取172. 0g如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物到2升的三頸瓶中，加入1 升無水乙醇，加熱至75~80°C，使原料溶解，然后加入121g的（R) - (+) - a -苯乙胺，伴有大 量固體析出，然后繼續加熱至75~80°C，使固體完全溶解，冷卻到室溫，過濾，得到150. lg 白色固體；手性HPLC檢測，ee值大于95% ;再用該150g的濕品用1升的乙醇加熱至75~ 80°C，使固體完全溶解，冷卻，析出固體，125. 2g ;再次將125g的固體用1升的乙醇加熱至 75~80°C，使固體完全溶解，冷卻，得到110. 5g的白色固體。烘干，得到105. lg化合物 (III)，收率35. 87%。手性HPLC檢測，ee值大于99%，產品合格。
[0060] 實施例2
[0061] 稱取172. 0g如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物到2升的三頸瓶中，加入1升 無水乙醇，加熱至75~80°C，使原料溶解，然后加入121g的（S) - (+) - a -苯乙胺，伴有大量 固體析出，然后繼續加熱至75~80°C，使固體完全溶解，冷卻到室溫，過濾，得到150. 5g白 色固體；手性HPLC檢測，ee值大于94. 5% ;再用該150g的濕品用1升的乙醇加熱至75~ 80°C，使固體完全溶解，冷卻，析出固體，125. lg ;再次將125g的固體用1升的乙醇加熱至 75~80°C，使固體溶解，冷卻，得到110. 5g的白色固體。烘干，得到110. 3g化合物（IIIc)， 收率37. 65%。手性HPLC檢測，ee值大于99%，產品合格。
[0062] 實施例3
[0063] 將式（III)化合物（100g，0. 34mol)加入1L三口瓶中，加入100mL無水乙醇，然后 滴加質量分數為95 %的濃硫酸30mL，滴加速度以保持反應體系的溫度低于40°C，加畢，升 溫至回流狀態（80°C)，并且在該狀態下繼續回流6h，TLC檢測式（III)和式（Ilia)化合物 消失，停止反應。減壓濃縮除去過量的乙醇，得濃縮液，冷卻至室溫，將濃縮液加到冰水中， 用甲基叔丁基醚（MBTE) 100mL萃取2次，合并有機相，依次用飽和NaHC03水溶液和飽和NaCl 水溶液洗滌一次，無水Na 2S04干燥，濃縮，得到含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg， 直接進行下一步反應。GC檢測含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液中，甲基叔丁基醚的含 量為1. 5%，所述的％是指甲基叔丁基醚與式（II)化合物的摩爾百分比。
[0064] 實施例4
[0065] 將式（IIIc)化合物（100g，0. 34mol)加入1L三口瓶中，加入100mL無水甲醇，然 后滴加質量分數為95%的濃硫酸30mL，滴加速度以保持反應體系的溫度低于40°C，加畢， 升溫至回流狀態（60°C )，并且在該狀態下繼續回流6h，TLC檢測式（IIIc)和式（Illb)化 合物消失，停止反應。減壓濃縮除去過量的甲醇，得濃縮液，冷卻至室溫，將濃縮液加到冰水 中，用甲基叔丁基醚（MBTE) 100mL萃取2次，合并有機相，依次用飽和NaHC03水溶液和飽和 NaCl水溶液洗滌一次，無水Na 2S04干燥，濃縮，得到含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液 80. 0g，直接進行下一步反應。GC檢測，含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液中，甲基叔丁 基醚的含量為1.5%，所述的％是指甲基叔丁基醚與式（lib)化合物的摩爾百分比。
[0066] 實施例5
[0067] 稱取105克70%紅鋁甲苯溶液在機械攪拌下，冷卻到0~10°C，然后滴加實施例 3制得的含式（II)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. lg，滴加的速度以保持反應溫度不超過 30°C即可。加畢，在30°C以下繼續反應30min，TLC檢測式（II)化合物全部消失，則停止反 應。
[0068] 將反應混合物慢慢加到水（100mL)，然后加入6M硫酸，調節pH值至2~3,用乙酸 乙酯（EA) 200mL萃取二次，合并有機相，無水Na2S04干燥，濃縮，得50g粗品，再用乙酸乙酯 /石油醚（EA/PE = 1:10)于0~5°C下重結晶，得到45. lg白色固體，即為（1R，2R)_環己 烷二甲醇，以式（III)化合物計，收率為92. 13%。GC純度為：99. 7%以上。衍生化測試手 性純度，ee值大于99% 〇
[0069] 實施例6
[0070] 稱取105克70%紅鋁甲苯溶液在機械攪拌下，冷卻到0~10°C，然后滴加實施例 4制得的含式（lib)化合物的甲基叔丁基醚溶液80. 0g，滴加的速度以保持反應溫度不超過 30°C即可。加畢，在30°C以下繼續反應30min，TLC檢測式（lib)化合物全部消失，則停止 反應。
[0071 ] 將反應混合物慢慢加到水（100mL)，然后加入6M硫酸，調節pH值至2~3,用乙酸 乙酯（EA) 200mL萃取二次，合并有機相，無水Na2S04干燥，濃縮，得50. 5g粗品，再用乙酸乙 酯/石油醚（EA/PE = 1:10)于0~5°C重結晶，得到45. lg白色固體，即為（1S，2S)_環己 烷二甲醇，以式（IIIc)化合物計，收率為92. 13%。GC純度為：99. 5%以上。通過衍生化測 定手性純度：ee值大于99%。
【主權項】
1. 一種如式（I)或（V)所示的手性二醇的制備方法，其特征在于， 所述的如式（I)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟： (I)Ci~Cs的醇類溶劑中，在酸或二氯亞諷的作用下，將如式（III)所示化合物進行酸 堿中和反應，制得如式（IIIa)所示的化合物后，不經后處理，直接與所述的Cl~C 3的醇類 溶劑進行醋化反應；所述的醋化反應結束后的反應液用酸類溶劑萃取，除去95 %~99% W 上的酸類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液；所述 的％是指酸類溶劑與式（II)化合物的摩爾百分比； 似在還原劑的作用下，將步驟（1)得到的如式（n)所示的化合物或者含如式（n)所 示的化合物的溶液進行還原反應，制得如式（I)所示的化合物；式（n)化合物中，R嘴R2相同或不同，各自獨立地為Cl~C3的烷基； 所述的如式（V)所示的手性二醇的制備方法包括下列步驟： (a)Ci~Cs的醇類溶劑中，在酸或二氯亞諷的作用下，將如式（IIIc)所示化合物進行 酸堿中和反應，制得如式（IHb)所示的化合物后，不經后處理，直接與所述的Cl~C 3的醇 類溶劑進行醋化反應；所述的醋化反應結束后的反應液用酸類溶劑萃取，除去95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（IIb)所示的化合物或者含如式（IIb)所示的化合物的溶液；所 述的％是指酸類溶劑與式（IIb)化合物的摩爾百分比； 化）在還原劑的作用下，將步驟（a)得到的如式（1扣）所示的化合物或者含如式（IIb) 所示的化合物的溶液進行還原反應，制得如式（V)所示的化合物；式（1扣）化合物中，R嘴R2相同或不同，各自獨立地為Cl~Cs的烷基。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 式（n)或（1扣）化合物中，所述的R郝R2中，所述的Cl~Cs的烷基為甲基、乙基、正 丙基或異丙基； 和/或，步驟（1)或步驟（a)中，所述的酸堿中和反應包括下列步驟：在O~40°C的溫 度下，向Cl~C3的醇類溶劑與如式（III)所示化合物組成的混合溶液，或C 1~C 3的醇類溶 劑與如式（IIIc)所示的化合物組成的混合溶液中加入酸或二氯亞諷，即可； 和/或，步驟（2)中，所述的還原反應包括下列步驟：0~30°C的溫度下，向還原劑中加 入如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物的溶液，進行所述的還原反應； 和/或，步驟化）中，所述的還原反應包括下列步驟：0~30°C的溫度下，向還原劑中加 入如式（IIb)所示的化合物或者含如式（IIb)所示的化合物的溶液，進行所述的還原反應。3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于， 步驟（1)或步驟（a)中，所述的加入的方式為滴加；和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑 為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；和/或，所述的酸為質量百分比為95%~98%的濃硫酸水 溶液，所述的百分比是指硫酸的質量占濃硫酸水溶液的質量的百分比；和/或，所述的Cl~ Cs的醇類溶劑，與如式（III)或（IIIc)所示的化合物的體積質量比為1~15mL/g ;和/或， 所述的醋化反應的溫度為60~100°C ;和/或，所述的醋化反應的時間為3~12小時； 和/或，步驟似或步驟化）中，當在酸類溶劑中進行所述的還原反應時，所述的酸類 溶劑可為四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一種或多種；和/或，所述的加入的方式為滴 加；和/或，所述的還原劑為棚燒、紅侶、棚氨化鐘、棚氨化鋼和二異下基氨化侶中的一種或 多種；和/或，所述的如式（II)或（Hb)所示的化合物與所述的還原劑的摩爾比為1:1~ 1:10 ;和/或，所述的還原反應的時間為20min~比。4. 如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)或步驟化）中，當所述的還原 劑為紅侶時，所述的紅侶W紅侶溶液的形式參與到反應中；所述的紅侶溶液是指紅侶與甲 苯組成的溶液；所述的紅侶溶液是指質量百分比為60%~70%的紅侶溶液，所述的百分比 是指紅侶質量占紅侶溶液總質量的百分比。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 步驟（1)中，所述的用酸類溶劑萃取和除去酸類溶劑的操作包括下列步驟：所述的 醋化反應結束后的反應液，除去Cl~C 3的醇類溶劑后，用酸類溶劑萃取，洗涂，干燥，除去 95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（II)所示的化合物或者含如式（II)所示的化合物 的溶液； 步驟（a)中，所述的用酸類溶劑萃取和除去酸類溶劑的操作包括下列步驟：所述的 醋化反應結束后的反應液，除去Cl~C 3的醇類溶劑后，用酸類溶劑萃取，洗涂，干燥，除去 95%~99% W上的酸類溶劑后，得如式（1扣）所示的化合物或者含如式（1扣）所示的化合 物的溶液。6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)或步驟（a)中，所述的酸類 溶劑為四氨巧喃、乙酸和甲基叔下基酸中的一種或多種；和/或，所述的除去酸類溶劑的操 作為：通過GC檢測，當酸類溶劑的含量小于1%~5%時，作為除去酸類溶劑的終點；所述 的％是指酸類溶劑，與式（II)或（IIb)所示的化合物的摩爾百分比。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 所述的如式（I)所示的化合物的制備方法，其還進一步包含下列步驟：Ci~C 3的醇類 溶劑中，將如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物與（R)-(+)-a-苯乙胺進行成鹽反應， 制得如式（III)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為60~100°C;所述的如式（IV)所 示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的質量比為1:99 ;所述的如式（V)所示的化合物的制備方法，其還進一步包含下列步驟：Ci~C 3的醇類 溶劑中，將如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物與（S)-(-)-a-苯乙胺進行成鹽反應， 制得如式（IIIc)所示的化合物；所述的成鹽反應的溫度為60~100°C ;所述的如式（VI) 所示的化合物的消旋體混合物中，順式和反式異構體的質量比為1:99 ;如式（IV)所示的化合物的消旋體混合物或如式（VI)所示的化合物的消旋體混合物 中，所述的順式異構體是指順式-1,2-環己燒二甲酸；所述的反式異構體是指（IR, 2R)-環 己燒二甲酸和（1S，2巧-環己燒二甲酸組成的外消旋體；所述的反式異構體中（IR, 2R)-環 己燒二甲酸和（1S，2巧-環己燒二甲酸的質量比為1:1。8. 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于， 所述的如式（III)所示的化合物的制備方法中，所述的Cl~Cs的醇類溶劑為甲醇、乙 醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種；和/或，所述的如式（IV)所示的化合物的消旋體混合 物與佩-(+)-a -苯乙胺的摩爾比為1:1 ;和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑與如式（IV) 所述的化合物的消旋體混合物的體積質量比為5~15mL/g ; 或者， 所述的如式（IIIc)所示的化合物的制備方法中，所述的Cl~Cs的醇類溶劑為甲醇、乙 醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種；和/或，所述的如式（VI)所示的化合物的消旋體混合 物與（S)-(-)-a-苯乙胺的摩爾比為1:1 ;和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑與如式（VU 所述的化合物的消旋體混合物的體積質量比為5~15mL/g。9. 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的如式（III)或（IIIc)所示的化 合物的制備方法中，所述的成鹽反應結束后，還進一步包括后處理的操作；所述的后處理的 方法包括下列步驟：將成鹽反應結束后的反應液，過濾，得固體，用Cl~C 3的醇類溶劑重結 晶，即可。10. 如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理操作中，所述的C 1~ 。的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；和/或，所述的Cl~C 3的醇類溶劑，與如式 (III)或（IIIc)所示的化合物的體積質量比為5mL/g~lOmL/g ;和/或，所述的重結晶的 溫度為60°C~100°C ;和/或，所述的重結晶的次數為2~4次。
【文檔編號】C07C31/27GK105985222SQ201510047633
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月29日
【發明人】王方道, 周杰, 蔡茂軍, 王東, 王猛
【申請人】上海彩邇文生化科技有限公司