凋亡信號調節激酶的抑制劑的制作方法

凋亡信號調節激酶的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本申請涉及對凋亡信號調節激酶(ASK1)具有抑制活性，從而可用于治療ASK1?介導的病癥的化合物，所述病癥包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病腎病、心腎疾病，包括腎病、纖維變性疾病、呼吸道疾病、COPD、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性和慢性肝病和神經變性疾病。
【專利說明】
凋亡信號調節激酶的抑制劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據35U.S.C.§119(e)要求2013年12月20日提交的美國臨時申請序列號 61/918,784的優先權，其整體在此引入作為參考。
技術領域
[0003] 本發明涉及具有酶抑制活性的新化合物以及其在治療ASK1介導的病癥中的用途， 所述病癥包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性腎病、心血管疾病以及神經變性疾病。 本發明同樣涉及其制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0004] 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯將不同的細胞外和細胞內隊列（queue)與適 當的細胞應激反應結合起來，所述細胞應激反應包括細胞生長、分化、炎癥以及細胞凋亡 (Kumar,S.,Boehm,J.,and Lee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2:717-726；Pimienta,G., and PascualJ. (2007)Cell Cycle,6:2826-2632) JAPK以三個群組MAP3K、MAP2K以及MAPK 形式存在，其依次活化。MAPK3直接對環境信號和磷酸化MAP2K作出反應，繼而特定地磷酸化 MAPKJAPK隨后通過使包括調芐基因表達的轉錄因子的細胞底物磷酸化來介導適當的細胞 反應。
[0005] 細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)是活化c-Jun N端蛋白激酶（"JNK"）和p38MAP激酶 (Ichijo，H.，Nishida，E.，Irie，K.，Dijke，Ρ·T.，Saitoh，M.，Moriguchi，T.，Matsumoto，Κ·， Miyazono，K·，and Gotoh，Y· (1997)Science，275，90-94)的絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶 ("1^31("）家族成員。通過包括氧化應激、反應性氧物質(1^)、1^、了冊-€^ &^1?應激以 及提高的細胞內鈣濃度的多種刺激活化ASKl(Hattori，K.，Naguro，I.，Runchel，C.，and Ichijo,Η.(2009)Cell Comm.Signal·7:1-10;Takeda，K·，Noguchi，T·，Naguro，I·，and Ichijo,H.(2007)Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol.48:1-8.27；Nagai,H., Noguchi ,T., Takeda，K.，and 1(*1_〇，1.(2007)了.8丨〇吐6111.]\1〇1.8丨〇1.40:1-6)。響應于這些信號451(1經 由Thr838處的自體磷酸化活化并且繼而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其隨后分別 使P38和JNK MAPK磷酸化和活化。ASK2是與ASK1共有45%序列同源性的相關MAP3K(Wang， X. S·，Diener，K·，Tan，Τ_Η·，and Yao，Z·(1998)Biochem.Biophys·Res·Commun·253，33-37)。雖然ASK2組織分布受限制，但在一些細胞類型中，已報導ASK1和ASK2在蛋白質復合物 中相互作用并且一起起作用（Takeda，K.，Shimozono，R.，Noguchi，T ·，Umeda，T.，Morimoto， Y. ，Naguro，I.，Tobiume，K.，Saitoh，M.，Matsuzawa，A.，and Ichijo,H.(2007) J. Biol. Chem. 282:7522-7531 ;Iriyama，T.等人，（2009)Embo J. 28:843-853)。在非應激條 件中，ASK 1通過結合到其阻遏物硫氧還蛋白（Trx) (Saitoh，Μ·，Nishitoh，H.，Fuji，Μ·， Takeda，K·，Tobiume，K·，Sawada，Y·，Kawabata，Μ·，Miyazono，K·，and Ichijo，Η·(1998) Embo J. 17:2596-2606)并且通過與AKT締合來保持非活性狀態(Zhang，L.，Chen，J.and Fu， H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96:8511-8515)。
[0006] ASK1蛋白質的磷酸化可能導致細胞凋亡或其它細胞反應，取決于細胞類型。已報 導，ASK1活化和信號傳導在包括神經變性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病以 及代謝病癥的寬范圍的疾病中發揮重要作用。另外，ASK1牽涉在心臟、大腦以及腎臟局部缺 血和再灌注后介導器官損傷(Watanabe等人，（2005)BBRC 333，562-567; Zhang等人，（2003) Life Sci 74-37-43;Terada等人，（2007)BBRC 364:1043-49)。新出現的證據表明單獨的 ASK2或與ASK1復合的ASK2同樣可以在人類疾病中發揮重要作用。因此，充當ASK1和ASK2信 號傳導復合物抑制劑的治療劑有可能補救或改善患有此類病癥的患者的生活。
[0007] 美國公開第2007/0276050號描述了鑒別適用于預防和/或治療心血管疾病的ASK1 抑制劑的方法以及預防和/或治療動物中的心血管疾病的方法。所述方法包含向動物給予 ASK1抑制劑并且任選地給予高血壓化合物。美國公開第2007/0167386號報導了一種用于心 力衰竭的預防和治療中的至少一者的藥物，其含有抑制心肌細胞中的ASK1蛋白質的功能性 表達的化合物，以及用于篩選所述藥物的方法。W02009027283公開了三唑并吡啶化合物、其 制備方法以及用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病以及神經變性疾病的方法。

【發明內容】

[0008] 本發明提供了作為ASK1抑制劑的新的化合物、組合物和使用所述新的化合物的方 法。在第一方面，本申請涉及式(I)的化合物：
[0010]其中：
[0011 ] R1為氫、d-C6烷基、c3-c6環烷基、c 2-c6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基 部分任選被1至4個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氧代Xi-Cs烷基、C3-C6環烷基、c2-c6雜 環烷基、苯基、苯氧基、氰基、OR'CXOW'OCXO^'CXOWR'NU^CXOWR'WqcXO) r12、nr11r12、n(r11)c(o)n(r 11)(r12)、c(o)n(r11)(r12)、c 1-q^S-r11、c1-q^S-or11、c3-q^ 烷基-R11和C3_C6環烷基_0Rn;
[0012] R2為氫或C1-C6烷基，其中該烷基部分任選被1至4個鹵素原子的成員取代；
[0013] R3為氫或d-C6烷基；
[0014] R4為氫或&-C6烷基；
[0015] R5為氫或d-C6烷基；
[0016] R6為氫、Q-C6烷基、C3_C6環烷基、C2_C 6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基 部分任選被1至4個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氧代Xi-Cs烷基、C 3_C6環烷基、C2_C6雜 環烷基、苯基、苯氧基、氰基、or'nrUr'cXoW'ocXo^'cXo^rWr^cXoWr'n 環烷基_Rn和C3_C6環烷基_0Rn;
[0017] R7為氫或d-C6烷基;且
[0018] R^Rb獨立地為氫、&-C6烷基或1^和妒與它們連接的氮原子結合形成3至12元雜環 基，其中該雜環基為單環、稠合或橋接的雙環、或螺環基團，其任選在環中被氧或氮原子取 代，其中該心-以烷基或該雜環基進一步任選被1至4個獨立選自以下的成員取代:心-以烷 基、羥基、氰基、氧代、鹵素、苯基、苯氧基、d-C 6羰基、&-C適代烷基、&-C6烷氧基、C3-C6環烷 基、C 2-C6 雜環烷基、Ci-C6 烷基-R'OR'NRUR'CXf^NR'RHOR'RUNR'CXO^'OCXO)!?11、
[0019] 其中R11和R12獨立地選自氫，d-C6烷基、CrC適代烷基、C 3_C6環烷基，其中R11和R12 進一步任選被1至3個獨立選自以下的成員取代:Q-C3烷基、Q-C3烷氧基、Q-C3鹵代烷基、 C3-C6環烷基、羥基或鹵素原子;R11和R12可任選與它們連接的氮結合形成雜環基，
[0020]或其藥學上可接受的鹽、酯或立體異構體。
[0021 ]在第二方面，本申請涉及使用式(I)的化合物治療患者疾病或病癥的方法，該患者 接受ASK1抑制劑的治療。該疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病(包括糖尿病、 糖尿病腎病、和糖尿病的其他并發癥）、心腎疾病，包括腎病、纖維變性疾病、呼吸道疾病(包 括C〇ro，特發性肺纖維化(IPF)和急性肺損傷），急性和慢性肝病和神經變性疾病。
[0022]在第三方面，本申請涉及包含治療有效量的式（I)的化合物和至少一種藥學上可 接受的賦形劑的藥物組合物。
[0023]在第四方面，本申請提供了用于治療慢性腎病、腎纖維化和肺纖維化的式(I)的化 合物。
[0024] 在第五方面，本申請提供了用治療有效量的式（I)的化合物和治療有效量的一種 或多種治療劑治療有需要的患者的方法。
[0025] 在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物，其用于治療。
[0026] 在另一方面，本發明涉及式(I)的化合物在制備用于治療自身免疫性疾病、炎性疾 病、心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病腎病、和糖尿病的其他并發癥）、心腎疾病，包括腎病、 纖維變性疾病、呼吸道疾病(包括C0PD、特發性肺纖維化(IPF)和急性肺損傷）、急性和慢性 肝病和神經變性疾病的藥物中的用途。
[0027]在其它方面，本發明涉及包含式(I)的化合物或其藥物組合物的試劑盒。在其它方 面，該試劑盒包含標簽或使用說明。
[0028] 發明詳述 [0029]定義和通用參數
[0030] 如本說明書中所用，以下詞語和短語一般意圖具有如下文所闡述的含義，除非其 所在上下文另外指示。
[0031] 術語"烷基"指的是具有指定數目碳原子的單價的支鏈或非支鏈飽和烴鏈。舉例說 明，這一術語是如甲基、乙基、正丙基、異丙基等的基團。
[0032] 術語"取代的烷基"指的是如上文所定義的烷基，具有選自指定基團的1、2、3或更 多個取代基。
[0033]術語"亞烷基"指的是典型地具有1到6個碳原子(例如1、2、3、4、5或6個碳原子）的 支鏈或非支鏈飽和烴鏈的二價基團。舉例說明，這一術語是如亞甲基（-CH2-)、亞乙基（-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如 _CH2CH2CH2_和_CH (CH3) CH2-)等的基團。
[0034] 術語"氨基"指的是基團-NH2。術語取代的氨基指的是NHRa、NRaR b或NR1 基團，其 中Ra、Rb、Rn和R12(其可以相同或不同）表示取代基。
[0035] 術語"環烷基"指的是具有3到6個碳原子、單環的環狀烷基。此類環烷基包括例如 單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基等。
[0036]術語"鹵素"或"部'是指氟、溴、氯和碘。
[0037] 術語"鹵代烷基"是指被1、2、3或4個鹵素原子或化學上可容許數量的鹵素原子取 代的1-4個(或所指示數)碳原子的烷基。當一個殘基或成員被多于一個鹵素取代時，其可通 過使用前綴表示，其對應于鹵素部分連接的數字。例如，二鹵代芳基，二鹵代烷基和三鹵代 芳基是指被2個（"二"）或3個（"三"）鹵素基團取代的芳基和烷基，這些鹵素可為(但不必須 為)相同鹵素；因此，例如，3，5_二氣苯基、3-氯_5_氣苯基、4-氯_3_氣苯基和3，5-二氣_4_氯 苯基在二鹵代芳基的范圍內。其它鹵代烷基的實例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基（_ CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、全氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙 基、全氟丙基、氟丁基和全氟丁基。如本文所述，術語"三氟丙基"包括在任何碳位置的氟-取 代，且包括，但不限于，1，1，1-三氟丙基和1，1，1-三氟異丙基。
[0038] 術語"酰基"表示基團-C (0) R，其中R為氫、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任 選取代的雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
[0039] 術語"酰基鹵"是指基團-C(0)X，其中X為鹵素原子優選氯。
[0040] 術語"雜環基"、"雜環的"和"雜環"是同義并且指的是具有單環或多環的飽和或部 分不飽和的環狀基團，該多環為稠合環、橋接環或螺環。雜環基在環內具有1到12個碳原子 以及1到3個選自氮、硫和/或氧的雜原子。如本文所述，術語"7至10元雜環"是指如上定義的 雜環基，其中環成員總數為7至10個并且基于環中的雜原子數調整碳原子數。同樣，術語"6 至10元雜環雙環基團"是指雜環雙環基團，其可如指示為稠合、橋接或螺環的，其中環成員 總數為6至10個并且基于環中的雜原子數調整碳原子數。作為實例，雜環基包括嗎啉代、哌 啶基、哌嗪子基(piperazino)、二氫啦啶子基(pyridino)等。
[0041]術語"烷氧基"是指基團"烷基-0-"。烷氧基的實例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基。
[0042] 術語"芳基"是指具有單環(例如，苯基）、多環(例如，聯苯基)或稠合多環(例如，萘 基、荷基和蒽基）的芳族碳環基團。芳基具有6至20個環碳原子（即，C6-2Q芳基），或6至12個碳 環原子(即，C 6-12芳基）。如果一個或多個芳基與雜芳基環稠合，所得環體系為雜芳基。
[0043] 術語"任選的"或"任選地"意指隨后描述的事件或情況可能發生或可能不發生，并 且所述描述包括所述事件或情況發生以及所述事件或情況不發生二者。
[0044]術語"取代的"是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫原子被除氫之外的部 分代替，條件是不超過指定原子的正常價。如本文所述，取代的成員或基團可位于指定原子 或基團的任何位置。例如，被氰基成員取代的雜環基(例如1，4_氧氮雜環庚烷基)是指該氰 基成員可位于雜環基的任何位置。
[0045] 不是在兩個字母或符號之間的短線是用于指示取代基的連接點。例如，_ C0NH2通過碳原子連接。
[0046] 當涉及"約"，本文的值或參數包括(且描述)涉及該值或參數本身的實施方案。例 如，涉及"約X"的描述包括"X"的描述。
[0047] 給定化學式的化合物（例如"式（I)的化合物"）預期包括本文公開的代表性化合 物，和該化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的酯、水合物、多晶形和前藥。
[0048] 本發明還包括式(I)的化合物，其中一或多個連接到碳原子上的氫原子經氘置換。 當向哺乳動物給予時，此類化合物展現增加的代謝抗性，并且因此適用于增加任何式I化合 物的半衰期。參見例如Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism"，Trends Pharmacol · Sci · 5( 12): 524-527( 1984)。通過所屬領域中熟知的手 段，例如通過采用一或多個氫原子已經被氘置換的起始原料來合成此類化合物。
[0049] 本文給出的任何化學式或結構，包括式(I)的化合物，也預期表示該化合物未標記 的形式以及同位素標記的形式。
[0050] 術語"異構體"是指具有相同分子式的不同化合物。
[0051] 術語"立體異構體"是指只有原子空間排列方式不同的異構體。如本領域通常所指 的，立體異構體可為對映異構體或非對映異構體。術語"對映異構體"是指一對不可重疊互 為鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是一種"外消旋"混合物。術語"（±)"用 于在適當時指明外消旋混合物。術語"非對映異構體"是指具有至少兩個不對稱原子但彼此 不為鏡像的立體異構體。
[0052] 術語"治療有效量"或其變體指的是當向哺乳動物患者(例如需要此類治療的人類 患者)給藥時足以實現如下文所定義的治療的量。治療有效量將取決于待治療的受試者(例 如人)和疾病病癥、個體的重量和年齡、疾病病癥嚴重程度、給藥方式等而不同，其可以容易 地由本領域的普通技術人員判定。
[0053] 術語"治療(treatment或treating)"意指出于以下目的的本發明化合物的任何給 藥或本發明方法的實踐：（i)抵抗疾病，即，使疾病的臨床癥狀不出現；（ii)抑制疾病，即，遏 制臨床癥狀的發展;和/或（iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
[0054] 在許多情況下，本發明化合物能夠借助于氨基和/或羧基或其類似基團的存在形 成酸鹽和/或堿鹽。
[0055] 給定化合物的術語"藥學上可接受的鹽"是指保持給定化合物的生物有效性和性 質，且不是生物或其它方面不合需要的鹽。藥學上可接受的堿加成鹽可由無機和有機堿制 備。衍生自無機堿的鹽包括，僅作為實例，鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括， 但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代 的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺等。還包括的為 其中2個或3個取代基連同氨基氮一起形成雜環基或雜芳基的胺。
[0056] 藥學上可接受的酸加成鹽可由無機和有機酸制備。衍生自無機酸的鹽包括鹽酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。衍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、 蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、 乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等的鹽。
[0057]術語"藥學上可接受的載體"包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗 真菌劑、等張劑以及吸收延遲劑等。此類介質和試劑在藥學上活性物質的使用是本領域中 熟知的。除非任何常規介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用于治療組合物中。也 可以將補充性活性成分并入組合物中。
[0058] "冠心病"或"心血管疾病"指的是由例如源于心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒 張性心力衰竭以及收縮性心力衰竭）、急性心力衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗 塞、心律不齊、心絞痛(包括運動誘發的心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心 絞痛）、急性冠狀動脈綜合征、糖尿病以及間歇性跛行中的任何一種或多于一種的心血管疾 病。
[0059] "間歇性跛行"意指與外周動脈疾病相關的疼痛。"外周動脈疾病"或PAD是一種類 型的閉塞性外周血管疾病(PVDhPAD影響心臟和大腦外部的動脈。PAD的最常見癥狀是步 行、爬樓梯或運動時髖部、大腿或小腿的疼痛性痙攣。疼痛稱為間歇性跛行。當列舉癥狀間 歇性跛行時，意圖包括PAD和PVD兩者。
[0060] "心律不齊"指的是任何異常的心率。"心動過緩"指的是異常緩慢的心率，而心動 過速指的是異常快速的心率。如本文所使用，心律不齊的治療意圖包括治療室上性心動過 速，如心房纖顫、心房撲動、AV節折返性心動過速、房性心動過速；以及心室心動過速(VT)， 包括特發性心室心動過速、心室纖顫、預激綜合征以及尖端扭轉型室速(TdP)。
[0061] "藥學上可接受的"意指適合用于醫藥制劑中，一般視為此類用途安全的，聯邦或 州政府管理機構所官方核準的或列于美國藥典(U.s. Pharmacopoeia)或其它公認用于動物 (并且更尤其用于人)的藥典中列出的。
[0062] "前藥"是指以化學方式經設計以在克服口腔遞送的生物屏障后有效地釋放母體 藥物的化合物。
[0063] "多晶型物"指的是不同晶體形式的化合物，其源于固態形式的化合物分子的至少 兩種不同的排列可能性。給定化合物的多晶型物在晶體結構上不同但在液體或蒸氣狀態時 相同。給定物質的不同多晶形式可以在一或多個物理特性，如溶解性和解離、真密度、晶體 形狀、壓實行為、流動性和/或固態穩定性方面彼此不同。本領域的技術人員了解用于產生 結晶化合物的多晶型物的方法。因此，式(I)的化合物的多晶形式在本發明的范圍內。
[0064] 在一方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中：
[0065]妒為&-〇5烷基、C3_C6環烷基、C2_C 6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部分 任選被1至4個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氧代、&-〇5烷基、C3-C6環烷基、c2-c6雜環烷 基、苯基、苯氧基、氰基、OR'CXOW'OCXOW'CXO^R'NU'CXOWR'NU'CXO^'N (Rn)C(0)N(Rn) (R12)、C(0)N(Rn) (R12) 'NRUR'Ci-Cs烷基-R'Ci-Cs烷基-〇Rn、C3-C6環烷 基-R 11和C3-C6環烷基-OR11;
[0066] R2為氫或Ci_C6烷基，其中該烷基部分任選被1至4個鹵素原子的成員取代；
[0067] R3為氫或d-C6烷基；
[0068] R4為氫或d-C6烷基；
[0069] R5為氫或d-C6烷基；
[0070] R6為氫、Q-C6烷基、C3_C6環烷基、C2_C 6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基 部分任選被1至4個獨立選自以下的成員取代：鹵素、氧代Xi-Cs烷基、C3-C6環烷基、c2-c6雜 環烷基、苯基、苯氧基、氰基、OR'CXOW'OCXO^'CXOWR'NU^CXOWR'WqcXO) 烷基-R11和C3_C6環烷基_0Rn;
[0071] R7為氫或CrC6烷基;且
[0072] R^Rb獨立地為氫、&-C6烷基或1^和妒與它們連接的氮原子結合形成3至12元雜環 基，其中該雜環基為單環、稠合或橋接的雙環、或螺環基團，其任選在環中被氧或氮原子取 代，其中該心-以烷基或該雜環基進一步任選在相同或不同原子/位置被1至4個獨立選自以 下的成員取代:&-C6烷基、羥基、氰基、氧代、鹵素、苯基、苯氧基、&-C6羰基、&-C6鹵代烷基、 Cl-C6^(6?S^C3-C6?^^S,C2-C6??^^?,Cl-C6?fcS^Cl-C6^S-R11^0R 11^NR11R1^C(0)NR1^ r11or1\r11nr1\c(o)r 1\oc(o)r1\c(o)or1\n(r11)c(o)or 1\n(r11)c(o)r1\n(r11)c(o)n (Rn)(R12)和 C(0)N(Rn)(R12);
[0073] 其中R11和R12獨立地選自氫，Ci-Cs烷基、&-C適代烷基、C3_C 6環烷基，其中R11和R12 進一步任選被1至3個獨立選自以下的成員取代:Q-C3烷基、Q-C3烷氧基、Q-C3鹵代烷基、 C3-C6環烷基、羥基或鹵素原子;R11和R12可任選與它們連接的氮結合形成雜環基，
[0074] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0075] 在一些方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0076] #為&-(：6烷基、C3_C6環烷基或(： 2_〇5雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部 分任選被1至4個獨立選自以下的成員取代:鹵素、0R11和NR nR12;
[0077] R2為氫或d-C3烷基；
[0078] R3為氫或&-C3烷基；
[0079] R4為氫或d-C3烷基；
[0080] R5為氫或CrC3烷基；
[0081] 妒為&-〇5烷基、C3_C6環烷基或(：2_〇5雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部 分任選被1至4個獨立選自以下的成員取代:鹵素、0R 11和NRnR12;
[0082] R7為氫或CrC3烷基;且
[0083] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成4至10元雜環基，其為單環基團或稠合或橋接 的雙環或螺環基團，在該雜環基中任選包含氧或氮原子，其中該雜環的進一步任選在相同 或不同原子/位置被1至4個獨立選自以下的成員取代:心-以烷基、羥基、氰基、氧代、鹵素、 &-C6羰基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C 2-C6雜環烷基、&-C6酰基、&-C6烷基-R11、OR 11、C (0) NR11，其中R11為氫、CrC6烷基或CrC適代烷基；
[0084] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0085] 在另一方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0086] #為&-(：6烷基、C3_C6環烷基或(： 2_〇5雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部 分任選被1至4個鹵素原子取代；
[0087] R2為氫或CrC3烷基；
[0088] R3為氫或d-C3烷基；
[0089] R4為氫或&-C3烷基；
[0090] R5為氫或d-C3烷基；
[0091] 妒為&-〇5烷基、C3_C6環烷基或(：2_〇5雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部 分任選被1至4個鹵素原子取代；
[0092] R7為氫或d-C3烷基;且
[0093] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成4至10元雜環單環基團，或6至12元稠合或橋 接的雜環雙環或雜環螺環基團，其任選在該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團中包含氧 或氮原子，其中該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團進一步任選被1至4個獨立選自以下 的成員取代:&-C6烷基、羥基、氰基、氧代、鹵素、&-C6羰基、&-C6鹵代烷基、&-C6烷氧基、C 3_ C6環烷基、c2-c6雜環烷基、&-C6酰基、&-C6烷基-R 11、OR11、C (0) NR11，其中R11為氫、&-C6烷基 或&-(：適代烷基；
[0094] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0095] 在一些其他方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0096] 妒為^-心烷基、C3_C6環烷基，其中該烷基或環烷基部分任選被1至3個鹵素原子取 代；
[0097] R2 為氫；
[0098] R3 為氫；
[0099] R4 為氫；
[0100] R5 為氫；
[0101] 妒為^-心烷基、C3-C6環烷基，其中該烷基或環烷基部分任選被1至3個鹵素原子取 代；
[0102] R7為氫或d-C3烷基;且
[0103] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成4至8元雜環單環基團，或6至10元稠合或橋接 的雜環雙環或雜環螺環基團，其任選在該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團中包含氧或 氮原子，其中該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團進一步任選被1至3個獨立選自以下的 成員取代:&-C6烷基、氰基、氧代、鹵素 、Ci-Cs鹵代烷基、&-C6烷氧基、C3_C6環烷基、C2_C 6雜 環烷基、OR11、C (0 )N-Rn，其中R11為氫、&-C6烷基或&-C適代烷基；
[0104] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0105] 在一些方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0106] #為&-(：適代烷基或C3_C6環烷基；
[0107] R2 為氫；
[0108] R3 為氫；
[0109] R4 為氫；
[0110] R5 為氫；
[0111] 妒為&-(：適代烷基或C3_C6環烷基；
[0112] R7為氫或CrC3烷基；
[0113] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成4至8元雜環單環基團，或6至10元稠合的雜環 雙環或雜環螺環基團，其任選在該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團中包含氧或氮原子， 其中該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團進一步任選被1、2或3個獨立選自以下的成員取 代:Q-C6烷基、羥基、氰基、氧基、鹵素 、Q-C6羰基、Q-C適代烷基、Q-C6烷氧基、C3-C6環烷 基、C2-C 6雜環烷基、&-C6烷基-R'OR'CXO)·11其中R11為氫、&-C6烷基或&-C適代烷基；
[0114] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0115] 在其它方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0116] R1為甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三 氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、環丙基、環丁基、氟環丙基和氟環丁基；
[0117] R2 為氫；
[0118] R3 為氫；
[0119] R4 為氫；
[0120] R5 為氫；
[0121] R6為甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二 氟丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、環丙基、環丁基、氟環丙基和氟環丁基；
[0122] R7為氫或甲基；
[0123] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成4至7元雜環單環基團，其中該雜環單環基團 進一步任選被1、2或3個獨立選自以下的成員取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丙基、二氟丙基、三氟丙基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧 基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、氟、溴、C(0)NH 2、C(0)N(CH3)H、C(0)N (CH3)(CH3)、C(0)N(CH2CH3)H、C(0)N(CH3)(CH 2CH3)和 C(0)N(CH2CH3)2;
[0124] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0125] 在一些其他方面，本申請提供了式(I)的化合物，其中
[0126] R1為甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、三 氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、環丙基、環丁基、氟環丙基和氟環丁基；
[0127] R2 為氫；
[0128] R3 為氫；
[0129] R4 為氫；
[0130] R5 為氫；
[0131] R6為甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二 氟丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、環丙基、環丁基、氟環丙基和氟環丁基；
[0132] R7為氫或甲基；
[0133] 1^和妒與它們連接的氮原子結合形成6至9元稠合或橋接的雜環雙環或雜環螺環基 團，其中該雜環雙環基團進一步任選被1、2或3個獨立選自以下的成員取代：甲基、乙基、丙 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丙基、二氟丙基、三氟丙基、 氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、溴、C(0)NH 2、C(0)N(CH3)H、C(0)N (CH3)(CH3)、C(0)N(CH2CH3)H、C(0)N(CH3)(CH 2CH3)和 C(0)N(CH2CH3)2;
[0134] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0135] 在某一方面，本申請提供了式（I)的化合物，其中^為心-心鹵代烷基或C3-C6環烷 基，其中該環烷基任選被1至4個鹵素原子取代。在一方面，R 1選自三氟丙基、三氟異丙基、氟 環丙基和環丙基。
[0136] 在一些方面，本申請提供了式（I)的化合物，其中R2為氫;R3為氫;R4為氫;R 5為氫， 且R7為氫。
[0137] 在另一方面，本申請提供了式（I)的化合物，其中妒為心-心鹵代烷基或C3-C6環烷 基，其中該環烷基任選被1至4個鹵素原子取代。在一方面，R 6選自三氟丙基、三氟異丙基、氟 環丙基和環丙基。
[0138] 在其它方面，本申請提供了式（I)的化合物，其中RlPRb與它們連接的氮原子結合 形成雜環基，其中該雜環基選自：
[0140] 其中該雜環基進一步在不同原子或相同原子任選被獨立選自以下的1個成員或2 個成員取代：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、 丙基、二氟丙基、三氟丙基、氰基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氟、溴、C (0)NH2、C(0)N(CH3)H、C(0)N(CH3)(CH3)、C(0)N(CH2CH 3)H、C(0)N(CH3)(CH2CH3WPC(0)N (CH2CH3)2；
[0141] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
[0142] 本申請的化合物包括，但不限于，表1所述的那些化合物。
[0143] 表1.代表性化合物




[0149]在一個方面中，本申請提供了化合物、方法以及組合物，其使用或包括外消旋混合 物、含有一種對映異構體過量(e.e.)的對映異構體的混合物或含有一種非對映異構體過量 (d.e.)的非對映異構體的混合物。式（I)的化合物可以包含至少1 %、至少10%、至少20%、 至少30 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少65 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %、至少 85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的一種具有所需ASK-1活性的立體異構體。 舉例來說，用于式（I)的化合物(例如化合物23-45)的一般制備中的所有手性胺起始原料 (例如R aRbNH)以對映異構體的混合物使用。在另一個實例中，制備了式(I)的化合物的一般 制備中的中間體E并且以主要含有(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟-N-(2-(4-(l，l， 1-三氟丙-2-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的混合物使用。
[0150] 在另一方面中，本申請提供了使用或包括光學異構體、外消旋體或其其它混合物 的方法、組合物;式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物。單一對映異構體或非 對映異構體（即，旋光形式)可以通過不對稱合成或外消旋體的拆分獲得。外消旋體的拆分 可以例如通過已知方法實現，如在拆分劑存在下的結晶或使用例如手性高壓液相色譜 (HPLC)柱的色譜法。舉例來說，具有碳-碳雙鍵的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶 劑合物存在Z-和E-形式(或順式和反式）。
[0151] 命名法
[0152] 使用ChemBioDraw Ultra或根據國際純粹與應用化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)設定的Pipeline Pilot版本9.1.0的 Molecule to Chemical Name組件的命名系統提供本申請化合物的名稱。此外，化合物也可 使用化學領域公認的其它命名系統和符號命名，例如，Chemical Abstract Service(CAS)。 其它化合物或基團可以用常見名稱或系統性或非系統性名稱命名。作為實例，具有以下結 構的化合物
[0154] 使用根據IUPAC名稱類型設定的Pipeline Pilot版本9.1.0的Molecule to Chemical Name組件的命名系統可以被稱為4-(4-環丙基咪唑-1-基)-5-[3-(甲氧基甲基） 氮雜環丁烷-1-基]-N-[2-[4-(l，1，1_三氟丙-2-基)-1，2,4_三唑-3-基]-1,3-噻唑-4-基] 吡啶-2-甲酰胺，或使用ChemBioDraw Ultra的命名系統可以被稱為(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-(4-(l，1，1-三氟丙-2-基)-紐_ 1，2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺。
[0155] 組合治療
[0156] 通過給藥ASK1抑制劑治療急性心血管疾病事件的人類患者通常展現出疾病或病 癥受益于組合使用其它治療劑的治療。這些疾病或病癥可以具有心血管性質或可以與肺部 病癥、代謝病癥、胃腸病癥等相關。另外，一些通過給藥ASK1抑制劑治療急性心血管疾病事 件的冠狀動脈患者展現出病癥可以受益于組合使用抗生素、鎮痛劑和/或抗抑郁劑以及抗 焦慮劑的治療劑的治療。
[0157] 可以受益于ASK1抑制劑與一種或多種其它治療劑的組合治療的心血管相關疾病 或病癥包括(但不限于）心絞痛，包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛(UA)、運動誘發的心絞 痛、變異型心絞痛;心律不齊;間歇性跛行;心肌梗塞，包括非STE心肌梗塞(NSTEMI);心力衰 竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭;或復發性局部缺血。
[0158] 適用于治療心血管相關疾病或病癥的治療劑包括抗心絞痛劑、抗心力衰竭劑、抗 血栓形成劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑以及降脂劑。
[0159] ASK1抑制劑與適用于治療心血管相關病癥的治療劑共同給藥允許增強患者目前 正在接受的護理標準療法。
[0160] 抗心絞痛劑包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑以及硝酸酯。β阻斷劑通過減輕心臟的工 作負荷來減少心臟對氧的需求，使心率降低并且使劇烈的心臟收縮減少。阻斷劑的實例 包括醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾/氫氯噻嗪、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、 拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾(Betapace)以及噻嗎洛爾（timolol)。
[0161] 硝酸酯使動脈和靜脈擴張，從而提高冠狀動脈血流并且降低血壓。硝酸酯的實例 包括硝酸甘油、硝酸酯貼片、異山梨醇二硝酸酯以及異山梨醇-5-單硝酸酯。
[0162] 鈣通道阻斷劑阻止鈣正常流動到心臟和血管的細胞中，使得血管舒張，從而增加 血液和氧向心臟的供應。鈣通道阻斷劑的實例包括氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地 平、硝苯地平、尼莫地平(Nimotop)、尼索地平、維拉帕米以及尼卡地平。
[0163] 用于治療心力衰竭的藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管擴張劑以及強心苷。利尿 劑消除組織和循環中的過量流體，從而緩解心力衰竭的多種癥狀。利尿劑的實例包括氫氯 噻嗪、美托拉宗、呋塞米、布美他尼、螺內酯以及依普利酮。
[0164] 血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑通過擴張血管并且減小血流阻力來減輕心臟的工 作負荷。ACE抑制劑的實例包括貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普 利、培哚普利、喹那普利、雷米普利以及群多普利。
[0165] 血管擴張劑通過使血管舒張和擴張來減少血管上的壓力。血管擴張劑的實例包括 肼屈嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可樂定以及甲基多巴。ACE抑制劑、硝酸酯、鉀通道活化劑以及鈣通 道阻斷劑同樣充當血管擴張劑。
[0166] 強心苷是提高心臟收縮力的化合物。這些化合物增強心臟的栗送能力并且改善不 規律心跳活動。強心苷的實例包括洋地黃、地高辛以及洋地黃毒苷。
[0167] 抗血栓形成劑抑制血液的凝固能力。存在三種主要類型的抗血栓形成劑:血小板 抑制劑、抗凝血劑以及血栓溶解劑。
[0168] 血小板抑制劑抑制血小板的凝固活性，從而減少動脈凝固。血小板抑制劑的實例 包括乙酰水楊酸、噻氯匹啶、氯吡格雷、雙嘧達莫、西洛他唑、潘生丁苯磺唑酮、雙嘧達莫、吲 哚美辛以及糖蛋白llb/llla抑制劑(如阿昔單抗、替羅非班以及依替巴肽）。邱且斷劑和鈣通 道阻斷劑同樣具有血小板抑制作用。
[0169] 抗凝血劑防止血塊生長變大并且防止形成新血塊。抗凝血劑的實例包括比伐盧 定、華法林、未分級肝素 (unfractionated heparin)、低分子量肝素、達那肝素、來匹盧定以 及阿加曲班。
[0170] 血栓溶解劑起分解現有血塊的作用。血栓溶解劑的實例包括鏈激酶、尿激酶以及 替奈普酶以及組織纖維蛋白溶酶原活化因子。
[0171] 抗心律失常劑用于治療心率和心律的病癥。抗心律失常劑的實例包括胺碘酮、普 魯卡因胺、利多卡因以及普羅帕酮。強心苷和邱且斷劑同樣用作抗心律失常劑。
[0172] 抗高血壓劑用于治療高血壓，其為血壓始終高于正常血壓的病癥。高血壓與包括 充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化以及血塊形成的許多方面的心血管疾病相關。
[0173] 抗高血壓劑的實例包括α-1-腎上腺素拮抗劑，如哌唑嗪(Minipress)、甲磺酸多沙 P坐嗪(Cardura)、鹽酸哌唑嗪(Minipress)、哌唑嗪、多噻嗪(Minizide)以及鹽酸特拉唑嗪 (Hytrin) ;β-腎上腺素詰抗劑，如普萘洛爾（Inderal)、納多洛爾（Corgard)、地莫洛爾 (Blocadren)、美托洛爾(Lopressor)以及品多洛爾(Visken);中心α-腎上腺素受體激動劑， 如鹽酸可樂定（Catapres)、鹽酸可樂定以及氯噻酮（Clorpres，Combipres)、乙酸胍那節 (Wytensin)、鹽酸胍法新(Tenex)、甲基多巴(Aldomet)、甲基多巴和氯噻嗪(Aldoclor)、甲 基多巴和氫氯噻嗪（Aldoril);組合的α/β-腎上腺素詰抗劑，如拉貝洛爾（Normodyne， Trandate)、卡維地洛(Coreg);腎上腺素能神經元阻斷劑，如胍乙啶（Ismelin)、蛇根素堿 (Serpasil);中樞神經系統作用抗高血壓劑，如可樂定(Catapres)、甲基多巴(Aldomet)、胍 那芐（Wytensin);抗血管緊張素 II藥劑；ACE抑制劑，如培哚普利（Aceon)、卡托普利 (Capoten)、依那普利(Vasotec)、賴諾普利(Prinivil，Zestril);血管緊張素-II受體詰抗 劑，如坎地沙坦(Atacand)、依普羅沙坦(Teveten)、依貝沙坦(Avapro)、氯沙坦(Cozaar)、替 米沙坦(Micardis)、維沙坦(Diovan) ;|丐通道阻斷劑，如維拉帕米(Calan, Isoptin)、地爾硫 卓（Cardizem)、硝苯地平（Adalat，Procardia);利尿劑；直接血管擴張劑，如硝普鈉 (Nipride)、二氮嗪(Hyperstat IV)、肼酞嗪(Apresoline)、米諾地爾(Loniten)、維拉帕米； 以及鉀通道活化劑，如阿普卡林、比卡林、色滿卡林(cromakalim)、依馬卡林、尼可地爾以及 吡那地爾。
[0174] 降脂劑用于較低血液中存在的膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑的實例包括苯扎貝特 (1^2&11口）；環丙貝特(1〇(^1；[111)以及他汀類(8七31：；[118)，如阿托伐他汀(1^口；[1：01')、氟伐他汀 (Lescol)、洛伐他汀(Mevacor，Altocor)、美伐他汀、匹伐他汀(Livalo，Pitava)、普伐他汀 (Lipostat)、羅蘇伐他汀(Crestor)以及辛伐他汀(Zocor)。
[0175] 需要ASK1抑制劑的患者通常罹患繼發性醫學病癥，如代謝病癥、肺部病癥、外周血 管病癥或胃腸病癥中的一或多者。此類患者可以受益于包含向患者給藥與至少一種治療劑 組合的本發明化合物的組合療法的治療。
[0176] 肺部病癥指的是與肺臟相關的任何疾病或病癥。肺部病癥的實例包括(但不限于） 哮喘、慢性阻塞性肺病(coro)、支氣管炎以及肺氣腫。
[0177] 用于治療肺部病癥的治療劑的實例包括支氣管擴張劑，包括β2激動劑和抗膽堿能 藥、皮質類固醇以及電解質補充劑。用于治療肺部病癥的治療劑的具體實例包括腎上腺素、 特布他林、沙丁胺醇、沙美特羅、施立穩(Serevent)、茶堿、異丙托溴銨、噻托銨、甲基潑尼松 龍、鎂以及鉀。
[0178] 代謝病癥的實例包括(但不限于)糖尿病，包括I型和II型糖尿病；代謝綜合癥;血 脂異常;肥胖癥;葡萄糖不耐受;高血壓;高血清膽固醇；以及高甘油三酯。
[0179] 用于治療代謝病癥的治療劑的實例包括抗高血壓劑和降脂劑，如上文"心血管藥 劑組合療法"部分中所描述。用于治療代謝病癥的其它治療劑包括胰島素、磺酰脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑以及腸促胰島素模擬物。
[0180] 外周血管病癥是與位于心臟和大腦外部的血管(動脈和靜脈)相關的病癥，包括例 如外周動脈疾病(PAD)，其為當向內臟、手臂以及腿供血的動脈由于動脈粥樣硬化而變得完 全或部分堵塞時產生的病癥。
[0181] 胃腸病癥指的是與胃腸道相關的疾病和病癥。胃腸病癥的實例包括胃食道逆流病 (GERD)、炎性腸病（IBD)、腸胃炎、胃炎和消化性潰瘍疾病以及胰腺炎。
[0182]用于治療胃腸病癥的治療劑的實例包括質子栗抑制劑，如泮托拉唑（Protonix)、 蘭索拉唑(Prevacid)、埃索美拉唑(Nexium)、奧美拉唑(Prilosec)、雷貝拉唑;H2阻斷劑，如 西咪替丁(Tagamet)、雷尼替丁(Zantac)、法莫替丁(Pepcid)、尼沙替丁(Axid);前列腺素， 如迷索前列醇(Cytotec);硫糖鋁；以及抗酸藥。
[0183 ]鎮痛劑是用于減輕疼痛的治療劑。鎮痛劑的實例包括阿片制劑(op i ate s)和嗎啡 模擬劑(111〇印11；[110111；[11161:;[08)，如芬太尼和嗎啡;撲熱息痛;吧410以及(1^-2抑制劑。
[0184] 在其它方面，本申請的化合物(例如，式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立 體異構體、前藥或溶劑化物)可與一種或多種正被使用和/或開發以治療疾病的其它治療劑 組合使用。該一種或多種其它治療劑可為對以下的抑制劑:PI3K如ΡΙ3Κγ、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ和/ 或PI3Ka，Janus激酶(JAK)如JAK1、JAK2和/或JAK3,脾酪氨酸激酶(SYK)，Bruton酪氨酸激酶 (BTK)，含溴結構域蛋白抑制劑(BRD)如BRD4,賴氨酰氧化酶蛋白（L0X)，賴氨酰氧化酶-樣蛋 白（L0XL)如L0XL1-5,基質金屬蛋白酶(MMP)如MMP 1-10,腺苷A2B受體(A2B)，異檸檬酸脫氫 酶（IDH)如IDH1，絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2，盤狀結構域受體(DDR)如DDR1和DDR2，組蛋白脫 乙酰基酶(HDAC)，蛋白激酶C(PKC)，或其任意組合。
[0185] 藥物組合物和給藥
[0186] 根據本發明提供的化合物通常以藥物組合物形式給藥。本發明因此提供了含有以 下作為活性成分的藥物組合物:所描述的化合物中的一或多者或其藥學上可接受的鹽、立 體異構體或酯以及一或多種藥學上可接受的賦形劑、載劑（包括惰性固體稀釋劑和填充 劑）、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑）、穿透增強劑、增溶劑以及佐劑。藥物組合物 可以單獨或與其它治療劑組合給藥。此類組合物以醫藥領域中熟知的方式制備(參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co·,Philadelphia,PA,第17 版（1985);和Modern Pharmaceut i cs，Marcel Dekker,Inc.第3版（G.S.Banker& C.T.Rhodes，Eds.)。
[0187] 藥物組合物可以通過具有類似效用的可接受的藥劑給藥模式中的任一者，以單劑 量或多劑量給藥，所述藥劑給藥模式例如，如以引用的方式并入的那些專利和專利申請中 所描述，包括經直腸、經頰、鼻內以及經皮途徑，通過動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、 肌內、皮下、口服、局部給藥，作為吸入劑，或例如經由浸漬或涂布的裝置(如支架），或動脈 插入圓柱形聚合物給藥。
[0188] -種給藥模式是不經腸的，尤其是通過注射給藥。本發明的新組合物可以并入用 于注射給藥的形式，包括水或油懸浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以 及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液，以及類似醫藥媒劑。鹽水溶液也通常用于注射，但 在本發明的上下文中不優選采用。還可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等（以及其 適合的混合物）、環糊精衍生物以及植物油。可以例如通過使用包衣(如卵磷脂）、在分散液 情況下通過維持所需粒徑和通過使用表面活性劑來維持適當流動性。微生物作用的預防可 以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)來 實現。
[0189] 通過在具有如上文所列舉的各種其它成分的適當溶劑中并入所需量的本發明化 合物(視需要繼而進行過濾滅菌)來制備無菌可注射溶液。一般來說，通過將各種滅菌活性 成分并入含有堿性分散介質和來自上文所列舉的那些成分的所需其它成分的無菌媒劑中 來制備分散液。在無菌散劑用于制備無菌可注射溶液的情況下，優選制備方法是真空干燥 和冷凍干燥技術，其由先前的無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的散劑。
[0190] 口服給藥是本發明化合物的另一種給藥途徑。給藥可以經由膠囊或腸溶衣片劑或 類似物。在制備包括至少一種本文所述化合物的藥物組合物過程中，通常通過賦形劑來稀 釋活性成分，和/或包封在可以呈膠囊、藥囊、紙或其它容器形式的所述載劑內。當賦形劑用 作稀釋劑時，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上所述)形式，其充當活性成分的媒劑、 載劑或介質。因此，組合物可以呈以下形式:片劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、 懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質中）、含有例如高達10重量％的 活性化合物的軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液以及無菌封裝散劑。
[0191 ]適合的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿 拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、 無菌水、糖漿以及甲基纖維素。制劑可以另外包括：潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油； 濕潤劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味 劑。
[0192] 本發明組合物可以經配制，以便在通過采用所屬領域中已知的方式向患者給藥之 后，提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。用于口服給藥的控制釋放藥物遞送系統包括含 有聚合物涂布的貯囊或藥物-聚合物基質制劑的滲透栗系統和溶解系統。控制釋放系統的 實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號以及第5,616,345號中給 出。供用于本發明方法中的另一種制劑采用經皮遞送裝置（"貼片"）。此類經皮貼片可以用 于提供本發明化合物以控制量連續或非連續輸注。用于遞送藥劑的經皮貼片的建構和使用 是所屬領域中所熟知。參見例如美國專利第5，023，252號、第4，992，445號以及第5，001，139 號。可以建構此類貼片以持續、脈沖式或按需求遞送藥劑。
[0193] 該組合物優選配制為單位劑型。術語"單位劑型"是指物理分散的單元，其適合作 為人受試者和其它哺乳動物的單位劑量，各單元包含計算產生所需治療效果的預定量的活 性物質，并包含合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊和安瓿）。該化合物通常以藥物有效量 給藥。在一些實施方案中，該組合物用于口服給藥，各劑量單元包含lmg至2g、lmg至lg、l至 900mg、10至900mg、25至900mg、50至900mg、75至900mg、100至900mg、150至900mg、200至 90011^、250至90011^、300至90011^、400至90011^、500至90011^、600至90011^、700至90011^、800至 900mg的本文所述的化合物。在一個實施方案中，該組合物用于腸胃外給藥，各劑量單元包 含0·1至lOOOmg、1至900mg、1至800mg、1至700mg、1至600mg、1至500mg、10至500mg、25至 500mg、50 至 500mg、100 至 500mg、200 至 500mg、300 至 500mg、400 至 500mg 的本文所述的化合 物。然而，應理解，化合物的實際給藥量通常將由醫生鑒于相關情形而決定，所述情形包括 待治療的病癥;所選擇的給藥途徑;給藥的實際化合物和其相對活性;個體患者的年齡、重 量以及反應;患者癥狀嚴重程度等。
[0194] 為了制備固體組合物(如片劑），將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本 發明化合物的均勻混合物的固體預配制組合物。當提及這些預配制組合物是均勻的時，意 味著活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便組合物可以容易地再分成同等有效的單 位劑型，如片劑、丸劑以及膠囊。
[0195] 本發明的片劑或丸劑可以經包衣或以其它方式復方以提供劑型，其具有作用時間 長或保護免受胃的酸性條件的作用的優勢。舉例來說，片劑或丸劑可以包含內部劑量和外 部劑量組分，后者為前者上的包膜形式。兩個組分可以由用以在胃中抵抗崩解并且允許內 部組分完好傳遞到十二指腸中或延遲釋放的腸溶性層間隔開。各種材料可以用于此類腸溶 性層或包衣，此類材料包括多種聚合酸和聚合酸與此類材料(如蟲膠、鯨蠟醇以及乙酸纖維 素)的混合物。
[0196] 用于吸入或吹入的組合物包括藥學上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的 溶液和懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可以含有如上文所描述的適合的藥學上可接 受的賦形劑。優選地，組合物通過用于局部或全身作用的口服或經鼻呼吸道途徑給藥。優選 藥學上可接受的溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可以直接從霧化 裝置吸入或所述霧化裝置可以連接到面罩托上或間歇性正壓呼吸機上。可以優選地以適當 的方式口服或經鼻從遞送制劑的裝置給藥溶液、懸浮液或散劑組合物。
[0197] 式I的化合物的合成
[0198] 本申請化合物可以使用本文所公開的方法和其常規修改制備，所述修改鑒于本文 中的本發明和所屬領域中熟知的方法將是顯而易見的。除本文中的教導外，還可以使用常 規并且熟知的合成方法。本文所描述的典型化合物(例如具有式(I)中的一或多者所描述的 結構的化合物)的合成可以如以下方案A中所描述和或以下實施例中所提供來實現。如果是 可獲得的，那么試劑可以商購自例如Sigma Aldrich或其它化學供應商。
[0199] 方案 A
[0201] 其中 R1，R2，R3，R4，R5，R 6，R7，RlPRb 如上定義。
[0202] 如下將4-溴噻唑甲酸（1)轉化為甲酰肼:首先通過使用如亞硫酰氯或草酰氯的酰 基鹵形成劑轉化為酰基氯，隨后用肼處理酰基鹵形成甲酰肼(2)。在二甲基甲酰胺二甲基縮 醛和適當取代的伯胺存在下，使甲酰肼環化獲得具有所需R 1取代基的三唑（3)。或者，酰基 鹵通過與適當取代的胺()的反應形成化合物（1)的對應酰胺而轉化為胺。酰胺通過使 用已知條件或如本文所描述與勞氏試劑(Lawesson's reagent)的反應轉化為硫代酰胺。硫 代酰胺隨后與肼反應獲得三唑（3)。三唑（3)經由與乙酸銅和氫氧化銨在DMF或本領域的普 通技術人員已知的其它溶劑中的反應轉化為氨基類似物（中間體A'）。
[0203] 通過將化合物(4)與具有所需R6取代基的適當取代的咪唑偶合來開始制備中間體 C'。使用如Pd(dppf)Cl2的鈀試劑，在一氧化碳存在下在質子溶劑（如丁醇）中使所得產物 (5)羰基化。將所得酸(6)分離為中間體C'。隨后使中間體C'與中間體A'反應以形成酰胺中 間體D'。使中間體D'進行SNAr反應并且轉化為所需式(I)的胺化合物。本領域的普通技術人 員遵循以上一般流程、本文所提供的特定操作或此類從業者已知的其它文獻來源能夠進行 本文中的反應。
[0204] -般合成：
[0205] 本發明化合物的典型實施方案可以使用下文所描述的一般反應方案合成。鑒于本 文中的描述將顯而易見的是，可以通過用具有類似結構的其它材料取代起始原料來改變一 般方案以產生相應不同的產物。合成描述之后，提供了如何改變起始原料來提供相應產物 的數個實施例。鑒于取代基得以限定的所需產物，必需起始原料一般可以通過檢測來確定。 起始原料典型地獲自商業來源或使用公開方法合成。為了合成本發明的實施方案的化合 物，檢測待合成化合物結構將提供各取代基的特性。鑒于本文中的實施例，通過簡單的檢測 方法，最終產物的特性通常使必需起始原料的特性顯而易見。
[0206] 合成反應參數
[0207]術語"溶劑"、"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"指的是在所描述的反應條件下是惰性 的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃（"^^、二甲基甲酰胺^補廣^三氯甲烷二氯 甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等）。除非有相反說明，否則本發明反應中所使用的溶劑是惰性有機 溶劑，并且反應在惰性氣體(優選氮氣)下進行。
[0208] 2-(4-環丙基-4H-1，2，4_三唑-3-基）噻唑-4-胺（中間體A)的制備
[0210] 步驟1:4_溴噻唑-2-甲酰肼的制備
[0211] 向 4-溴噻唑-2-甲酸(2.(^，9.8_〇1)在]^0!1(101^)中的溶液中添加50(：12(71(^1^， 9.8mmol)，且將反應回流3小時。將反應濃縮，將殘余物懸浮于EtOH(lOmL)，添加水合肼 (2.4mL，49mmo 1)且將反應加熱至回流保持90分鐘。將反應濃縮，懸浮于CH3CN，過濾，且將固 體用CH3CN、Et 20洗滌，且干燥以得到4-溴噻唑-2-甲酰肼，作為黃色固體。M+l = 222.1
[0212] 步驟2:4-溴-2-(4-環丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)噻唑的制備
[0213] 將4-溴噻唑-2-甲酰肼(620mg，2.8mmol)和甲苯(9mL)添加至可密封的瓶中，添加 DMF · DMA(920yL，6 · 9mmo 1)且將反應攪拌5分鐘。添加環丙胺（770yL，1 lmmo 1)和AcOH( 160μ L，2.8mmol)且將反應在微波反應器中在150°C加熱30分鐘。將反應濃縮且通過快速色譜法 純化（l-7%Me0H在CH 2C12中的溶液）以得到4-溴-2-(4-環丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基)噻唑 (被DMF · DMA污染，用于下一步）。
[0214] 步驟3:2-(4-環丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基）噻唑-4-胺的制備
[0215] 向微波瓶添加如上合成的溴噻唑（1 .〇g，3 · 7mmol)、Cu(acac)2(97mg，0 · 37mmol)和 Cs2⑶3(2 · 4g，7 · 4mmo 1)且將燒瓶填充N2。添加戊二酮（150yL，1 · 5mmol)、DMF(8mL)和氫氧化 銨（1.11111，30(^17111111〇1)且將反應加熱至90°(：。當反應通過冊^：判斷完成時(41^8)，將混合 物通過硅藻土過濾，硅藻土用CH2C12洗滌，將濾液濃縮，且殘余物通過快速色譜法純化(6- 13%MeOH在CH 2C12中的溶液）以提供2-(4-環丙基-4H-1，2，4_三唑-3-基)噻唑-4-胺，其為油 狀物。Μ+1 = 208·2
[0216] 2-(4-環丙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺（中間體Β)的制備
[0218] 步驟1:4_溴噻挫-2-甲酸的制備
[0219] 在-78°C 向 2,4_ 二溴噻唑（50g，207mmol，1.0當量)在Et20(1000mL)中的溶液中滴 加11-8111^(9〇1^，2.51，1.1當量)且將其攪拌1小時。在-78°(：將反應溶液倒入干冰且將反應 混合物溫熱至室溫。TLC和LCMS顯示反應完成。將其用水（100ml)淬滅。Et 20相去除。將水相 調節至pH為2-3且用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥，過濾且濃縮以得到4-溴噻唑-2-甲酸。 ^NMRC 400MHz,DMSO)：δ8.23(1H,s)〇
[0220] 步驟2-3: (S)-4-溴-N-(l，1，1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺的制備
[0221] 向4-溴噻唑-2-甲酸（80g，1.0當量）在S0Cl2(300mL)中的混合物中添加 DMF(10 滴）。將其回流5小時且濃縮。將殘余物溶于DCM(300mL)且在0°C添加至具有Et3N(117g，3.0 當量）的（S)-l，l，l-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(60.5g，1.05當量）的溶液。將其攪拌過夜。TLC和 LCMS顯示反應完成。將其用水淬滅且用DCM萃取。將有機相干燥，過濾且濃縮。將殘余物通過 柱純化以得到(S)-4-溴-N-(l，l，l-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺。lHNMR(400MHz，CDC13)J 7.47(lH，s)，7.17(lH，br s)，4.74-4.76(lH，m)，1.39(3H，d，J=6.8Hz)。
[0222] 步驟4: (S)-4_溴-N-(l，1，1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲酰胺的制備
[0223] 向（S)-4_溴-N-(l，l，l-三氟丙-2-基）噻唑-2-甲酰胺（50g，1.0當量）在甲苯 (1000mL)中的溶液中添加勞氏試劑（100g，1.5當量）。將其回流過夜。TLC和LCMS顯示反應完 成。將其濃縮且殘余物通過柱純化以得到(S)-4-溴-N-(l，1，1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代 甲酰胺。
[0224] 步驟5 : ( S ) - 4 -溴-Ν - ( 1，1，1 -三氟丙-2 -基）噻唑-2 -甲腙酰胺 (carbohydrazonamide)的制備
[0225] 向（S)-4_溴-N-(l，1，1-三氟丙-2-基）噻唑-2-硫代甲酰胺(46g，1.0當量）的溶液 中添加肼水合物（15g，2.0當量）。將其回流過夜。TLC和LCMS顯示反應完成。將其濃縮且殘余 物通過快速柱純化以得到(S)-4-溴-N-(l，l，l-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙酰胺。
[0226] 步驟6: (S)-4-溴-2-(4-(1，1，1-三氟丙-2-基)-4Η-1，2,4_三唑-3-基）噻唑的制備
[0227] 將在三乙氧基甲烷(500ml)中的（S)-4_溴-N-(l，l，l-三氟丙-2-基）噻唑-2-甲腙 酰胺(55g)在90 °C攪拌3小時，然后在130 °C過夜且將反應濃縮。將殘余物通過柱純化以得到 (S) -4-溴-2-(4-(1，1，1 -三氟丙-2-基）-4H-1，2，4-三唑-3-基）噻唑。hNMR(400MHz，CDC13): S8.46(lH，s)，7.43(lH，s)，6.48-6.52(lH，m)，1.83(3H，d，J=7.2Hz)。
[0228] 步驟7: (S)-2-(4-(l，1，1-三氟丙-2-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基）噻唑-4-胺（中間 體B)的制備
[0229] 向（3)-4-溴-2-(4-(1，1，1-三氟丙-2-基）-4!1-1，2,4-三唑-3-基）噻唑（508， 120mmol，1.0當量)在DMF(500mL)中的溶液中添加 Cu(acac)2(3.2g，12mmol，0.1當量）、乙酰 基丙酮（1.2g，0.1當量)和NH4〇H(50ml，濃）。將其在90°C攪拌過夜且將其濃縮。將殘余物溶 于Me0H(500mL)且將其過濾。將濾液濃縮且殘余物通過柱純化以得到中間體BJiWMR (400MHz，CDC13)j8.38(lH，s)，6.58-6.65(lH，m)，6.14(lH，s)，4.20(2H，br s)，1.77(3H， dJ = 7.2Hz)；ESI MS:264([M+l]).
[0230] 4-(4-環丙基-1H-咪唑-丨-基)-5-氟吡啶-2-甲酸（中間體 C)的制備
[0232] 步驟丨：2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶的制備
[0233] 將2-氯_5_氣_4_鵬吡啶（1 ·8g，1 ·OOmmol)、4_環丙基咪唑（982mg，9 · lOmmol)、Cu2〇 (100mg，0 ·700mmol)、8_羥基卩奎琳（152mg，1 ·05mmol)、碳酸艷（4.60g，14.Ommol)和PEG-3350 (1.4g)在丁腈(50mL)中的懸浮液在65 °C加熱16小時。通過娃藻土過濾反應混合物，濃縮且 殘余物分配于二氯甲烷和水。分離層且水層用二氯甲烷洗滌兩次。干燥合并的有機層 (MgS〇4)，過濾且濃縮。殘余物通過快速色譜法純化（15-60%Et0A C在己烷中的溶液）以得 到2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶。
[0234] 步驟2:4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5_氟吡啶-2-甲酸丁酯的制備
[0235] 將 2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基）-5-氟吡啶（730mg，3.07mmol)和 Pd(dppf) Cl2(112mg，0.159mmo 1)懸浮于脫氣BuOH中，且反應容器用一氧化碳吹洗且將C0氣囊固定于 反應容器。將混合物加熱至70°C保持90分鐘，通過硅藻土過濾，且濃縮。將殘余物通過短的 硅膠填料以得到4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-2-甲酸丁酯。
[0236] 步驟3:4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-2-甲酸的制備
[0237] 將 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5_ 氟吡啶-2-甲酸酯（64〇11^，2.11111111〇1)溶于1~ HCl(5mL)，且將反應加熱至100°C過夜。去除溶劑，添加 CH3CN且去除溶劑以得到4-(4-環丙 基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-2-甲酸，將其用于隨后的反應。
[0238] 酰胺偶聯反應的代表性步驟
[0239] 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基）噻唑-4-基)-5_氟吡啶-2-甲酰胺（中間體D)的制備
[0241 ]向中間體C · HC1 (340mg，1 · 2mmol)、中間體A( 261mg，1 · 26mmol)、HATU(638mg， 1.68mmo 1)和N-甲基嗎啉(3 30yL，3. OOmmo 1)的混合物中添加 DMF (5mL)且將反應攪拌2小時。 將混合物濃縮，再溶于最少量的CH3CN，且滴加水直到形成稠的漿液。過濾分離固體且用 CH3CN 洗滌以得到 320π^Μ+1 = 437 · 2
[0242]根據相同操作制備中間體Ε:
[0244] 制備式(I)的化合物的另外的操作
[0245]
[0246] 其中^、妒和!?1在式（I)中定義。
[0247] 在2mL反應瓶中放置合適的胺親核試劑(4.1當量)和1(20)3(6.1當量）。向其添加中 間體D或E(1.0當量)在NMP中的溶液(0.15M)。混合物在80°C加熱16小時。將其冷卻至室溫， 且向其添加 EtOAc。所得上清液轉移至單獨的收集管。通過Genevac去除溶劑，且所得固體用 水洗滌且干燥以得到所需產物。產物特征通過LCMS分析驗證。
[0248] 化合物1的代表性制備
[0250] 在2mL反應瓶中放置3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(27.3mg，0.19mmol)和K 2C03 (38mg，0 · 28mmo 1)。向其添加中間體D(20mg，0 · 046mmo 1)在NMP(0 · 3mL)中的溶液。混合物在 80°C加熱16小時。將其冷卻至室溫，且向其添加 EtOAc(lmL)。通過Genevac去除溶劑，且所得 固體用水洗滌且干燥以得到4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1，2,4-三 唑-3-基）噻唑-4-基)-5-(3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基）吡啶-2-甲酰胺LRMS(ESI + )m/z [M+H] +，C24H23F2N90S 的計算值:524 · 2，實測值:524 · 1。
[0251] 以類似方式制備使用中間體D化合物1-22,且以類似一般制備過程使用中間體E制 備化合物23-45。代表性化合物的表征不于表2。
[0252] 表2.代表性化合物的表征




[0258] 一般用途
[0259] 式I化合物被認為在治療響應于給藥ASK1抑制劑的病癥方面有效。具體來說，式I 化合物適用于治療寬范圍的疾病，例如自身免疫性疾病;炎性疾病；心血管疾病(包括糖尿 病、糖尿病性腎病以及其它糖尿病并發癥）；心-腎疾病，包括腎臟疾病;纖維化疾病;呼吸道 疾病(包括C0PD、特發性肺纖維化（IPF)以及急性肺損傷）；急性肝臟疾病和慢性肝臟疾病； 以及神經變性疾病。
[0260] 測試
[0261] 如以下實施例中所描述并且通過所屬領域的技術人員顯而易見的方法進行活性 測試。
[0262] 包括以下實施例以展示本申請的不同方面或實施方案。所屬領域的技術人員應了 解，以下實施例中所公開的技術代表本發明人發現在本發明的實踐中運行良好的技術，并 且因此可以視為構成其實踐的優選模式。然而，根據本發明，所屬領域的技術人員應了解， 在不背離本發明的精神和范圍的情況下可以對所公開的具體實施方案作出許多改變并且 仍獲得相同或類似結果。
[0263] 生物測試
[0264] I. TR-FRET ASK1 (凋亡信號調節激酶1)激酶測試
[0265] 為了評估本發明化合物對ASK1(凋亡信號調節激酶1)激酶的抑制活性，使用測定 從ATP轉移到肽底物的磷酸酯量的TR-FRET ASK1激酶分析來檢測其活性。
[0266] 去磷酸化重組人類ASK1激酶來自吉利德科學公司。小分子激酶抑制劑星形孢菌素 (目錄號 S6942)和二硫蘇糖醇（DTT，目錄號 43815-5G)獲自 Sigma Chemicals(St.Louis， 目錄號7724)來自Affymetrix(Santa Clara，CA)并且測試化合物來自吉利德科學 公司。HTRF KinEASE?-STK S3試劑盒獲自Cisbio(Bedford，Mass)。所有其它試劑都是可商 購的最尚級別。
[0267] 該測試使用HTRF檢測來測量通過ASK1激酶的生物素標記肽底物的磷酸化水平。這 是基于來自Cisbio的HTRF?KinEASE?-STK手冊的競爭性時間分辨熒光共振能量轉移 (TR-FRET)免疫分析。用 1 OmM MOP緩沖液(pH7·Ο，含有lOmM乙酸鎂、0.025%NP-40、ImM DTT、 0.05 % BSA以及1.5 %甘油）培育測試化合物、1 μΜ STK3肽底物、4nM ASK 1激酶30分鐘，隨后 添加 100μΜ ATP開始激酶反應并且培育3小時。添加用IX Eu3+穴狀化合物緩沖液標記的肽抗 體(含有10mM EDTA和125nM鏈親和素 XL665)以終止反應并且使用PerkinElmer的Envision 2103多標記讀取器檢測磷酸化的肽底物。在615nm(穴狀化合物）和665nm(XL665)下測量熒 光并且計算各孔的665nm/615nm比值。所得TR-FRET水平（665nm/615nm比值）與磷酸化水平 成比例。在這些分析條件下，肽底物的磷酸化程度隨時間和酶濃度呈線性。關于1和酶的比 活性，分析系統產生一致的結果。對于抑制實驗（IC 5Q值），用恒定濃度ATP、肽以及數種固定 濃度抑制劑測量活性。星形孢菌素(非選擇性激酶抑制劑）用作陽性對照。所有酶活性數據 都報導為四次測定的平均值。
[0268] IC5Q值按照以下方程計算：
[0269] y =范圍/{l+(x/IC5〇)s}+背景
[0270] 其中1和7分別表示抑制劑濃度和酶活性。酶活性表示為從ATP并入底物肽中的磷 酸酯量。范圍是最大y范圍（無抑制劑，DMS0對照)并且s是斜率因子。如表3所總結，該結果證 實了式(I)的化合物為ASK-1受體的有效抑制劑。
[0271] 表3.式（I)的化合物對ASK1的活性.
[0273] II.ASK1基于細胞的測試
[0274] 在穩定表達AP-1:熒光素酶報告子構建體（293/APl-Luc細胞-Panomics Inc.， 6519Dumbarton Circle，Fremont，CA)的細胞中測定化合物的細胞功效（即EC5Q)。細胞感染 有表達激酶活性的ASK1 (大鼠 ASK1 cDNA的631-1381)的腺病毒，其將激活AP-1轉錄因子并 且增加熒光素酶表達。ASK1抑制劑將降低ASK1酶活性并且因此降低AP-1轉錄因子的活性并 且減少熒光素酶表達。該結果將用于測定ASK1的體內有效抑制劑。
【主權項】
1. 式(I)的化合物：其中： Rl為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C2-C6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部分任選 被1至4個獨立選自W下的成員取代:面素、ORi哺NRi V2; R2為氨或C廣C3烷基； R3為氨或C廣C3烷基； R4為氨或C廣C3烷基； R5為氨或C廣C3烷基； R6為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C2-C6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部分任選 被1至4個獨立選自W下的成員取代:面素、ORi哺NRi V2; 護為氨或&-C3烷基;且 R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成4至10元雜環基，其為單環基團或稠合或橋接的雙 環或螺環基團，在該雜環基中任選包含氧或氮原子，其中該雜環基進一步任選在相同原子 或不同原子被獨立選自W下的1至4個成員取代:C1-C6烷基、徑基、氯基、氧代、面素、C1-C6幾 基、打-C6面代烷基、扣-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、打-C6酷基、打-C6烷基-Rll、 ORii、C (0) NRii;其中Rl哺護獨立地選自氨、C廣C6烷基或。-C6面代烷基； 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。2. 權利要求1所述的化合物，其中 Rl為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C2-C6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部分任選 被1至4個面素原子取代； R2為氨或C廣C3烷基； R3為氨或C廣C3烷基； R4為氨或C廣C3烷基； R5為氨或C廣C3烷基； R6為C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C2-C6雜環烷基，其中該烷基、環烷基或雜環烷基部分任選 被1至4個面素原子取代； 護為氨或&-C3烷基;且 R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成4至8元雜環單環基團，或6至10元稠合或橋接的雜 環雙環或雜環螺環基團，其中任選在該單環、雙環或螺環基團中包含氧或氮原子，其中該單 環、雙環或螺環基團進一步任選被1至4個獨立選自W下的成員取代:Ci-C6烷基、徑基、氯基、 氧代、面素、扣-C6幾基、扣-C6面代烷基、&-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C2-C6雜環烷基、扣-C6酷 基、C廣C6烷基-Rii、ORii、C (0) NRii，其中Rii為氨、CrCs烷基或。-C6面代烷基； 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。3. 權利要求1或2所述的化合物，其中 R1為C廣C3面代烷基或C3-C跡烷基； R2為氨； R3為氨； R4為氨； R5為氨； R6為C廣C3面代烷基或C3-C跡烷基； 護為氨或&-C3烷基;且 R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成4至7元雜環單環基團，或6至9元稠合的雜環雙環 或雜環螺環基團，其中任選在該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團中包含氧或氮原子，其 中該雜環單環、雜環雙環或雜環螺環基團進一步任選被1、2或3個獨立選自W下的成員取 代：Ci-Cs烷基、徑基、氛基、氧基、面素、Ci-Cs幾基、Ci-Cs面代烷基、Ci-Cs烷氧基、C3-C6環燒 基、C2-C6雜環烷基、C廣C6烷基-護、0護、(：(0)麻1，其中護為氨、&-〔6烷基或打-〔6面代烷基； 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。4. 權利要求1或2所述的化合物，其中Ri為C1-C3面代烷基或C3-C跡烷基，其中該環烷基 任選被1至4個面素原子取代。5. 權利要求域2所述的化合物，其中Ri為甲基、乙基、丙基、氣甲基、氣乙基、氣丙基、二 氣甲基、二氣乙基、二氣丙基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、Ξ氣丙基、Ξ氣下基、環丙基、環下基、氣 環丙基和氣環下基。6. 權利要求1或2所述的化合物，其中R6為C1-C3面代烷基或C3-C跡烷基，其中該環烷基 任選被1至4個面素原子取代。7. 權利要求域2所述的化合物，其中R6為甲基、乙基、丙基、氣甲基、氣乙基、氣丙基、二 氣甲基、二氣乙基、二氣丙基、二氣下基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基、Ξ氣丙基、Ξ氣下基、環丙基、 環下基、氣環丙基和氣環下基。8. 權利要求7所述的化合物，其中R7為氨、甲基、乙基或丙基。9. 權利要求8所述的化合物，其中R2為氨，R3為氨，R4為氨，且R 5為氨。10. 權利要求1所述的化合物，其中R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成任選包含氧或 氮原子的4至8元雜環單環基團，其中該雜環單環基團進一步任選被1、2或3個獨立選自W下 的成員取代：甲基、乙基、丙基、氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、氣乙基、二氣乙基、Ξ氣乙基、 丙基，二氣丙基、Ξ氣丙基、氯基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氣、漠 、C (0)畑2、C(0)N(C 出）H、C(0)N(C 出）（CH3)、C(0)N(C 出 CH3)H、C(0)N(CH3)(Ol2CH3WPC(0)N 畑2C出)2; 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。11. 權利要求1所述的化合物，其中R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成任選包含氧或 氮原子的6至10元稠合或橋接的雜環雙環或雜環螺環基團，其中該雜環單環基團進一步任 選被1、2或3個獨立選自W下的成員取代：甲基、乙基、丙基、氣甲基、二氣甲基、S氣甲基、氣 乙基、二氣乙基、二氣乙基、丙基、二氣丙基、二氣丙基、氛基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基 甲基、甲氧基乙基、氣、漠、C(0)N出、C(0)N(C出化、C(0)N(C出）（C曲）、C(0)N(C此C曲）H、C(0)N (咖）（師咖)和C (ο) N(師咖)2; 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。12. 權利要求1所述的化合物，其中R3和Rb與它們連接的氮原子結合形成雜環基，其中該 雜環基選自：其中該雜環基進一步在不同原子或相同原子任選被獨立選自W下的1個成員或2個成 員取代：甲基、乙基、丙基、氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、氣乙基、二氣乙基、Ξ氣乙基、丙基， 二氣丙基、Ξ氣丙基、氯基、氧代、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、氣、漠、C(0) NH2、C(0)N(CH3)H、C(0)N(CH3)(畑3)、C(0)N(CH2畑3)H、C(0)N(畑3)(CH2畑3)和C(0)N 畑2C也)2; 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。13. 化合物，其選自： 4- (4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- [3-(二氣甲基)氮雜環下燒-1-基]化晚-2-甲酯胺； 5- (3-氯基氮雜環下燒-1-基）-4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ 挫-3-基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 5-(3-氯基-3-甲基氮雜環下燒-1-基)-4-(4-環丙基咪挫-1-基)-Ν-[2-(4-環丙基-1， 2，4-=挫-3-基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? η-甲氧基-3-甲基氮雜環下燒-1-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- ( 3,3-二氣氮雜環下燒-1-基 川比晚-2-甲 酷胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? η-甲氧基化咯燒-1-基) 郵晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- [4-(立氣甲基)贓晚-1-基]郵晚-2-甲酯胺； 4- (4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- (4-氣贓晚-1 -基川比晚-2-甲酯胺； 5- (4-氯基贓晚-1-基）-4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3- 基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- (4-甲氧基贓晚-1-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- [4-(甲基氨基甲酯基)贓晚-1-基]郵晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- (4-甲氧基-4-甲基贓晚-1-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- [4-(2,2,2-Ξ氣乙基)贓嗦-1-基]化晚-2-甲酯胺； 4- (4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? α ， 4-氧氮雜環庚燒-4-基 川比晚-2-甲 酷胺； 5- (3,4,6,7,8,8a-六氨-1Η-化咯并[1，2-a]化嗦-2-基）-4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν- [2-(4-環丙基-1，2，4-Ξ挫-3-基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4- (4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-5- ( 3-氧代-5 ， 6 ， 8 ， 8a-四氨-lH-[ 1 ， 引 嗯挫并 [ 3 ， 4-a] 郵嗦-7-基) 郵晚-2-甲 酷胺； 5- (3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-4-(4-環丙基咪挫-1-基)-N-[2-(4-環丙基-l，2,4- S挫-3-基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-N-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? η-嗎嘟-4-基氮雜環下燒-1-基 川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基)-5-(4-環丙基贓嗦-1-基)-Ν-[2-(4-環丙基-1,2，4-^挫-3- 基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基)-5-[4-(環丙基甲基)贓嗦-1-基]-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ 挫-3-基)-1，3-嚷挫-4-基]化晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? η-氧雜-7-氮雜螺 [3.5 巧-7-基) 郵晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基咪挫-1-基）-Ν-[2-(4-環丙基-1，2,4-Ξ挫-3-基）-1,3-嚷挫-4-基]-δ? α-氧雜-2-氮雜螺 [3.5 巧-2-基) 郵晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1Η-咪挫-1-基)-5-(3-(甲氧基甲基）氮雜環下燒-1-基)-N-(2-(4- (1，1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-5-(3-氯基-3-甲基氮雜環下燒-1-基）-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基）-N-(2-(4- (1，1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環下燒-1-基)-N-(2-(4- (1，1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(3-(二氣甲基)氮雜環下燒-1-基)-N-(2-(4-(l， 1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-IH-咪挫-1-基)-5-(3,3-二氣化咯燒-1-基)-Ν-(2-(4-(1，1，1-Ξ 氣 丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基-1Η-咪挫-1-基)-5-(3-甲氧基化咯燒-1-基)-Ν-(2-(4-( (S)-l，1，1-Ξ氣 丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-5-(4-氯基贓晚-1-基)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-N-(2-(4-(l，1，1-Ξ氣丙- 2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基）-5-(4-甲氧基贓晚-1-基）-N-(2-(4-(l，1，1-Ξ氣 丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-(Ξ 氣甲基）贓晚-1-基)-N-(2-(4-( 1，1，1-Ξ 氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基）-5-(4-(2，2,2-Ξ 氣乙基）贓嗦-1-基）-N-(2-(4-(l, 1,1-Ξ氣丙-2-基)-4H-l ,2 (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-(甲基氨基甲酯基)贓晚-1-基)-N-(2-(4-(l， 1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-氣贓晚-1-基)-N-(2-(4-(l，1，1-Ξ氣丙-2- 基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-甲氧基-4-甲基贓晚-1-基)-Ν-(2-(4-α，1, 1-Ξ氣丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1Η-咪挫-1-基)-5-(1,4-氧氮雜環庚燒-4-基)-Ν-(2-(4-( 1，1，1-Ξ 氣丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基-1Η-咪挫-1-基）-5-(六氨化咯并[l，2-a]化嗦-2(1Η)-基）-N-(2-(4- ((S)-1，1，1-Ξ氣丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 4-(4-環丙基-1Η-咪挫-1-基)-5-(5-甲基六氨化咯并[3,4-c]化咯-2(1Η)-基)-N-(2- (4-( (S) -1，1，1氣丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 4- (4-環丙基-1Η-咪挫-1-基)-5-(3-氧代四氨-1Η-嗯挫并[3,4-a]化嗦-7(3Η)-基)-N- (2-( 4-( (S) -1，1，1氣丙-2-基)-4Η-1，2，4-Ξ 挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 5- (3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基）-4-(4-環丙基-lH-咪挫-1-基）-N-(2-(4-((S)-l，l， 1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(3-嗎嘟代氮雜環下燒-1-基)-N-(2-(4-(l，1，1- Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基）-5-(4-環丙基贓嗦-1-基）-N-(2-(4-(l，1，1-Ξ氣 丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-(環丙基甲基）贓嗦-1-基)-N-(2-(4-(l，l，l- Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(4-(l， 1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； (S)-4-(4-環丙基-1H-咪挫-1-基)-5-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-N-(2-(4-(l， 1，1-Ξ氣丙-2-基)-4H-1，2，4-Ξ挫-3-基)嚷挫-4-基川比晚-2-甲酯胺； 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。14. 藥物組合物，其包含選自權利要求1-13的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形 劑。15. 試劑盒，其包含權利要求14的藥物組合物。16. 化合物在制備用于治療人患者的疾病的藥物中的用途，其包括給藥治療量的根據 權利要求1-13的化合物，其中所述疾病如自身免疫性疾病，炎性疾病，屯、血管疾病(包括糖 尿病、糖尿病腎病、和糖尿病的其他并發癥），屯、腎疾病，包括腎病(包括慢性腎病），纖維變 性疾病（包括肺和腎纖維化），呼吸道疾病（包括COPD、特發性肺纖維化（IPF)和急性肺損 傷），急性和慢性肝病，和神經變性疾病。17. 權利要求16的用途，其中所述疾病為慢性腎病、肺纖維化或腎纖維化。18. 權利要求16的用途，還包含治療有效量的一種或多種治療劑。19. 根據權利要求1-13的化合物，其用于治療。
【文檔編號】C07D417/14GK105980382SQ201480069141
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月15日
【發明人】G.諾特
【申請人】吉利德科學公司