苯甲酰胺和煙酰胺化合物及其使用方法

苯甲酰胺和煙酰胺化合物及其使用方法
【專利摘要】本發明提供了苯甲酰胺和煙酰胺化合物以及所述化合物的醫藥用途。所述化合物可用于治療例如癌癥，如造血系統癌癥(例如，白血病)。本發明的優選化合物含有苯乙炔部分以及連接到所述苯甲酰胺或煙酰胺化合物的基于胺的雜環基或雜芳基部分。
【專利說明】苯甲酰胺和煙酰胺化合物及其使用方法 相關專利申請的交叉引用
[00011 本申請要求2014年12月24日提交的臨時專利申請No. 61/920,672的優先權，該專 利的公開內容以引用方式并入本文。
【背景技術】
[0002]癌癥一直是美國和全世界的主要健康問題。2014年，美國估計有超過150萬新增癌 癥病例，癌癥死亡人數超過580,000人。在美國，與癌癥相關的死亡人數幾乎占全部死亡人 數的1/4。最常見的兒童癌癥有白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨癌，而成人癌癥則多為肺癌、結腸 癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。盡管腫瘤的早期診斷和治療顯著提高了患者的存活率，但 仍需開發和發現新的抗癌治療方法，部分原因是一些患者對目前的抗癌藥物不敏感，或經 過一段時間治療后產生抗藥性。
[0003]白血病是人類最常見的血液惡性腫瘤之一，其通常在骨髓中產生，并產生大量的 不正常的白細胞。在急性白血病中，急性成淋巴細胞性白血病(ALL)是兒童白血病中最常見 的類型，而急性髓細胞性白血病(AML)在所有成人白血病中占約90%，并且是第二常見的兒 童白血病類型。雖然伊馬替尼因特異性靶向bcr-abl融合基因產物而具有改善的慢性骨髓 性白血病療效，但目前的ALL和AML治療包括對血液惡性腫瘤沒有選擇性的影響細胞增殖的 藥物，諸如長春新堿、蒽環霉素、環磷酰胺等。這些治療通常導致嚴重副作用，產生抗藥性， 并且存活率低。

【發明內容】

[0004] 在一個方面，本公開提供苯甲酰胺和煙酰胺化合物。這些化合物可用于選擇性殺 死癌細胞(例如血癌細胞）。這些化合物可為現有的。
[0005] 在多個實施例中，該化合物具有以下結構：
在多個這些實施例中，X是碳原子或氮原子，Y是單鍵或三鍵，R1選自氫原子、取代或未 取代的5元至8元雜環、6元芳環、5元或6元雜芳環、C3至C8環烷基、0至(：6烷基、

R2選自氫原子、取代或未取代的5元或6元雜芳環、5元或6元芳環、C3至C6環烷基、8 〇 元至10元雜環體系和
R3選自取代或未取代的(：2至(：8烷基雜芳基、(： 2至(：8烯基雜芳 基、C6至C1Q芳基、C2至(：5雜芳基、C7至C 13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基雜環基、C 2至 C8烯基雜環基、C4至C8烷基環烷基、C4至C8烯基環烷基或與R 4和它們所連接的氮原子一起形 成取代或未取代的5元至7元雜環。R4選自氫原子和取代或未取代的&至〇5烷基。1^是取代或 未取代的&至〇5烷基或(： 5至〇5芳基。
[0006] 在一個方面，本發明提供這些化合物的使用方法。這些化合物可用于（例如）治療 癌癥。
[0007] 在一個實施例中，治療診斷或懷疑為癌癥的個體所患的癌癥的方法包括對該個體 施用治療有效量的一種或多種這些化合物。在一個實施例中，癌癥為造血系統癌癥。該造血 系統癌癥為(例如）白血病。
【附圖說明】
[0008] 圖1.SCID小鼠中AML的MV4-11異種移植模型中的腫瘤生長實例，其中SCID小鼠分 別用媒介物對照和1 〇mg/kg和40mg/kg的TT-03197經腹腔內施用來處理。如圖所示，小鼠每 周處理6天。結果表示為平均值土 SE(n = 14至16)。
[0009] 圖2.SCID小鼠中AML的MV4-11異種移植模型中的腫瘤生長實例，其中SCID小鼠分 別用媒介物對照和l〇mg/kg和40mg/kg的TT-03203經口施用來處理。如圖所示，小鼠每周處 理6天。結果表示為平均值土SE(n = 17至20)
[0010] 圖3.SCID小鼠的存活實例，該小鼠經由靜脈途徑接種MV4-11細胞，并在第4至58天 每周6天用媒介物對照、100mg/kg的TT-01901和50mg/kg的TT-03586以管飼法處理。當小鼠 體重減少超過20 %或處于瀕死和癱瘓狀態后，根據IA⑶C條例處死小鼠。
【具體實施方式】
[0011] 在一個方面，本公開提供苯甲酰胺和煙酰胺化合物。這些化合物可用于選擇性殺 死癌細胞(例如血癌細胞）。
[0012] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構（I)的化合物：
其中X是碳原子或氮原子，Y是單鍵或三鍵，R1選自氫原子、取代或未取代的5元至8元雜 環、6元芳環、5元或6元雜芳環、C3至C8環烷基、&至〇5烷基、
R2選自氫原子、取
代或未取代的5元或6元雜芳環、5元或6元芳環、C3至C6環烷基、8元至10元雜環體系和 R3選自取代或未取代的C2至C8烷基雜芳基、C2至C8烯基雜芳基、C 6至C1Q芳基、C2至C5 雜芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C 8烷基雜環基、C2至C8烯基雜環基、C4至C8烷 基環烷基、C4至C8烯基環烷基或與R4和它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至 7元雜環;R4選自氫原子和取代或未取代的&至〇5烷基；以及Ra是取代或未取代的&至〇5烷基 或(： 5至〇5芳基。
[0013]如本文所用，除非另有說明，術語"烷基"指支鏈或非支鏈的烴。這類烷基的實例包 括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基等等。例如，烷基可以是Cl至C6烷基，包括所有整數 碳和它們之間數量范圍的碳。該烷基可以是未取代的或用各種取代基（例如，如本文所述 的)取代的。
[0014] 如本文所用，除非另有說明，術語"烯基"指含有一個或多個雙鍵的烷基。
[0015] 如本文所用，除非另有說明，術語"芳基"指具有單環的6個碳原子的芳族碳環基團 (例如，苯基）。該芳基被〇、1、2、3、4或5個取代基取代。該芳基可以是未取代的或用各種取代 基(例如，如本文所述的)取代的。
[0016] 如本文所用，除非另有說明，術語"雜芳基"指具有1、2、3或4個碳原子和1、2、3或4 個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族環（即完全不飽和）。雜芳基的實例包括噻吩、呋喃和吡 啶。該雜芳基被〇、1、2、3個取代基取代。該雜芳基可以是未取代的或用本文所述的各種取代 基取代的。
[0017]如本文所用，除非另有說明，術語"環烷基"指具有單環或多個稠環的3個碳原子至 6個碳原子的飽和或部分不飽和的碳環基團（非芳族）。例如，該環烷基可以是環丙烷、環丁 烷、環戊烷、環己烷、環己烯、環庚烷、環庚烯、二環[2.1.1]己烷、二環[2.2.1]庚烷、二環 [2.2.2]辛烷、二環[3.3.0]辛烷、二環[4.4.0]辛烷等等。環烷基還包含芳環或雜芳環稠合 至其上的碳環基團，例如茚滿和四氫化萘。該環烷基可以是未取代的或用各種取代基（例 如，如本文所述的)取代的。
[0018]如本文所用，除非另有說明，術語"雜環"或"雜環環"指具有環的環狀化合物，其中 形成該環的原子的至少一個或多個是雜原子(例如，氧、氮、硫等）。該雜環可以是芳族或非 芳族的，并且包括飽和、部分不飽和以及完全不飽和的化合物。這類基團的實例包括氮雜環 丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、二氫吡啶酮、二氫噠嗪酮、二氫氧雜章酮、二 氫氮雜簞酮、吡唑啉酮、吡咯酮、異噁唑啉、吡喃酮、二氫二氮雜章酮、呋喃、噻吩、噁唑、異噁 唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、噁唑啉、內酰胺、內酯、二氫呋喃、四氫吡喃、呋喃酮、 噁唑酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氫噠嗪、吡喃酮、噁嗪酮等等。例如，該雜環可以是含有范圍介于 1和7之間的多個碳原子和范圍介于1和7之間的多個雜原子的3、4、5、6、7、8、9或10元環。該 環可以鍵合至其他環以形成環體系。該雜環可以是未取代的或用各種取代基(例如，如本文 所述的)取代的。
[0019]如本文所用，除非另有說明，術語"烷基雜芳基"指連接至如本文所定義的雜芳基 的如本文所定義的烷基。
[0020] 如本文所用，除非另有說明，術語"烯基雜芳基"指連接至如本文所定義的雜芳基 的如本文所定義的烯基。
[0021] 如本文所用，除非另有說明，術語"烷基芳基"指連接至如本文所定義的芳基的如 本文所定義的烷基。
[0022] 如本文所用，除非另有說明，術語"烯基芳基"指連接至如本文所定義的芳基的如 本文所定義的烯基。
[0023] 如本文所用，除非另有說明，術語"烷基雜環基"指連接至如本文所定義的雜環的 如本文所定義的烷基。
[0024] 如本文所用，除非另有說明，術語"烯基雜環基"指連接至如本文所定義的雜環的 如本文所定義的烯基。
[0025] 如本文所用，除非另有說明，術語"烷基環烷基"指連接至如本文所定義的環烷基 的如本文所定義的烷基。
[0026] 如本文所用，除非另有說明，術語"烯基環烷基"指連接至如本文所定義的環烷基 的如本文所定義的烯基。
[0027] 如本文所用，除非另有說明，術語"取代基"指一個或多個以下基團：烷基、胺、醇 基、烷氧基、鹵素原子、烷基鹵化物、烷基雜芳基、烷氧基、羥基、烷基醇、烷基釀、烷基醜胺、 烷基胺、氨基甲酸酯、PEG(聚乙二醇)基團、環烷基、烷基酯、雜芳基、芳基、腈、疊氮基、酰 胺、鏈烯基、炔基、硫醇基、雜環基、烯基雜芳基、烷基芳基、烯基芳基、烷基雜環基、烯基雜環 基、烷基環烷基和烯基環烷基。
[0028] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構（II)的化合物：
其中，X、R\R2、R3和R4為如本文所定義的那樣。
[0029] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構（III)的化合物：
其中，X、R\R2和R3為如本文所定義的那樣。
[0030] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構（IV)的化合物：
其中，妒是&至(：5雜芳基，并且X、!?1和R2為如本文所定義的那樣。
[0031] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構(V)的化合物：
其中，X、!?1和R3為如本文所定義的那樣。
[0032]在一個實施例中，本公開提供具有以下結構(VI)的化合物：
其中，X、R2、R3和R4為如本文所定義的那樣。
[0033]在一個實施例中，本公開提供具有以下結構(VII)和(VIII)的化合物：
其中，X、!?1和R2為如本文所定義的那樣。
[0034]在一個實施例中，本公開提供具有以下結構（IX)和(X)的化合物：
其中，X和R1為如本文所定義的那樣。
[0035] 在一個實施例中，本公開提供具有以下結構(XI)和(XII)的化合物：
其中，X和R2為如本文所定義的那樣。
[0036] 在某些實施例中，R1選自以下基團：
，其中，Z是N(R6)2或0R6,其中，每個R6獨立地為氫原子或取代或未取代的&至〇5烷基。
[0037]在某些實施例中，R2選自以下基團：
其中，每個R6獨立地為氫原子或取代或未取代的&至〇5烷基，并且η是1、2、3或4。 [0038]在某些實施例中，由R3-N_R4形成的環選自以下結構：
[0039]在某些實施例中，R3選自以下基團：
[0040]在一個實施例中，R4是氫原子或甲基。
[0041 ] 在一個實施例中，R1是取代或未取代的5元至8元雜環。例如，該5元至8元雜環包含 至少一個氮原子。
[0042]在多個實施例中，本公開的化合物選自以下結構：










































[0043] 在一個實施例中，本公開的化合物具有以下結構：
[0044] 在一個實施例中，本公開的化合物不是N-(3_(1H-咪唑-1-基）丙基)-3-(苯乙炔 基)-4- (1H-吡唑-1 -基)苯甲酰胺：
[0045]下面的方案(i)和(i i)中提供了制備本公開化合物的一般方法的非限制性實例：
隨后的實例中示出了合成本發明化合物的方法的更具體的非限制性實例。
[0046] 在一個方面，本公開提供包含本公開至少一種化合物的組合物。包含本公開至少 一種化合物的組合物包括(例如)藥物制劑。
[0047] 本公開包括苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)的所 有可能的立體異構體和幾何異構體。本公開包括外消旋化合物和光學活性異構體。當期望 苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)為單一對映體時，可以通 過拆分最終產物，或通過從異構體純的起始原料或使用手性助劑進行立體定向合成來獲 得，例如，參見Z.Ma et al.，Tetrahedron:Asymmetry，8(6)，pages 883_888(1997)(Z.Ma等 人，《四面體:不對稱性》，第8卷，第6期，第883至888頁，1997年）。可通過本領域已知的任何 適當方法來拆分最終產物、中間體或起始原料。另外，在可得到苯甲酰胺或煙酰胺化合物 (例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）的互變異構體的情況下，本公開旨在包括這些化合 物的所有互變異構體形式。
[0048] 苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)的前藥也可用作 本公開的方法中的化合物。公認的是，已經成功地采用前藥方法來暫時地(例如，生物可逆 地)改變化合物的物化性質，在所述前藥方法中，化合物被衍生為適于配制和/或施用的形 式，然后在體內作為藥物釋放（參見 H .Bundgaard, Ed.，"Design of Prodrugs/'Elsevier, Amsterdam, (1985) (H.Bundgaard，編者，《前藥設計》，阿姆斯特丹愛思唯爾出版社，1985 年）；R. B · Silverman，"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，'' Academic Press，San Diego，chapter 8,（1992)(R.B.Silverman，《藥物設計和藥物作用的 有機化學》，圣地亞哥學術出版社，第8章，1992年）；K.M.Hillgren et al ·，Med.Res ·Rev.， 15,83(1995)(1(.1.把118代11等人，《醫學研究綜述》，第15卷，第83頁，1995年））。
[0049] 本公開的化合物可含有一個或多個官能團。如果需要或必要，則可修飾官能團以 提供前藥。合適的前藥包括(例如）酸的衍生物，例如酰胺和酯。本領域的技術人員還應理 解，可將N-氧化物用作前藥。
[0050] 本公開的化合物可以是鹽的形式。本公開的方法中通常優選本公開化合物的藥學 上可接受的鹽。如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"指苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如， 具有結構（I)至(XII)的化合物）的鹽或兩性離子形式。可在化合物的最終分離和純化過程 中，或單獨地通過使化合物與具有合適陽離子的酸反應來制備苯甲酰胺或煙酰胺化合物 (例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）的鹽。在一個實施例中，苯甲酰胺或煙酰胺化合物 (例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)的藥學上可接受的鹽是與藥學上可接受的酸形成的 酸加成鹽。可用于形成藥學上可接受的鹽的酸的實例包括無機酸，例如硝酸、硼酸、鹽酸、氫 溴酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本公開的化合物的鹽 的非限制性實例包括但不限于，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥乙基 磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁 酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、 琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙基磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲 苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯 基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸 氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺 酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。另外，本公開的化合物中存在的可用氨基可用甲基、乙基、 丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽;癸基、月 桂基、十四烷基和留基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芐基和苯乙基的溴化物來季銨化。 按照上述，本文中出現的任何提及本公開的化合物都旨在包括苯甲酰胺或煙酰胺化合物 (例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0051] 苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)也可被綴合或連 接至在治療用途的方法中促進化合物有利性質的輔助部分。這類綴合物可增強化合物向特 定結構部位或所關注的區域(例如，腫瘤)的遞送，使靶細胞中化合物的治療濃度能夠持續、 改變化合物的藥動學和藥效學性質和/或改善化合物的治療指數或安全性能。合適的輔助 部分包括(例如)氨基酸、寡肽或多肽，例如，諸如單克隆抗體和其他工程抗體之類的抗體； 以及靶細胞或組織中受體的天然或合成配體。其他合適的輔助部分包括促進靶細胞中化合 物的生物分布和/或吸收的脂肪酸或脂類部分(參見(例如)Bradley et al.，Clin.Cancer 1^8.(2001)7:3229(8瓜(1167等人，《臨床癌癥研究》，2001年，第7卷，第3229頁））。
[0052] 在一個方面，本公開提供在診斷或懷疑患有癌癥的個體中治療癌癥的方法，該方 法包括對該個體施用治療有效量的如本文所述的苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結 構（I)至(ΧΠ )的化合物）。在一個實施例中，癌癥為血液癌癥。該血液癌癥可為(例如）白血 病。
[0053] 本公開的化合物的"治療有效量"這一用語指一定量的藥劑，該藥劑量在單劑量或 多劑量施用于患者時，在抑制細胞增殖性障礙的細胞增殖和/或癥狀方面，或在將患有這類 細胞增殖性障礙的患者的存活時間延長超過不采用這類治療時預期的存活時間方面是有 效的。所需的或需要的確切量可根據所使用的具體化合物或組合物、其施用模式等而變化。 了解本公開的本領域普通技術人員能夠僅使用常規實驗來確定適用的有效量。
[0054] 在本公開的含義中，"治療"也包括復發預防或階段預防，以及急性或慢性病癥、癥 狀和/或機能失常的治療。該治療可以是癥狀取向的，例如用于抑制癥狀。該治療(例如)在 維持療法的背景下，可在短期內進行，在中期內進行取向，或可以為長期治療。
[0055] 包含本公開的化合物和藥劑的組合物可在患者床前或由藥物制造商制備。在后一 種情況下，組合物可在任何合適的容器中提供，例如密封的無菌小瓶或安瓿，并可進一步包 裝以便包括供藥劑師、醫生或其他健康護理提供者使用的說明文件。該組合物可作為液體 或作為在準備使用時可根據需要重構的凍干或粉末形式提供。該組合物可與任何合適的遞 送形式或媒介物組合提供，其實例包括，例如，液體、囊片劑、膠囊劑、片劑、吸入劑或氣霧劑 等。遞送裝置可包含有利于將藥劑在一定的時間段和/或時間間隔釋放的組分，并且可包含 增強藥物遞送的組合物，例如納米顆粒、微球或脂質體制劑，許多這類物質是本領域已知并 且可商購獲得。另外，本文所述的每種組合物都可包含一種或多種藥劑。本文所述的組合物 可包含一種或多種標準藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體的實例可見于： Remington:The Science and Practice of Pharmacy (2005)21st Edition , Philadelphia,PA·Lippincott Williams&Wilkins(《雷明頓：藥學的科學與實踐》，2005年， 第21版，賓夕法尼亞州費城Lippincott Williams&Wilkins) 〇
[0056] 可使用本領域技術人員已知的多種方法來將本公開的組合物引入個體。這些（例 如）引入苯甲酰胺或煙酰胺化合物，或含有苯甲酰胺或煙酰胺化合物的組合物的方法能夠 以任何方式施用，包括但不限于，口服方式、非腸道方式、舌下方式、透皮方式、直腸方式、透 粘膜方式、局部方式、通過吸入方式、通過面頰使用或它們的組合。非腸道施用包括但不限 于，靜脈內施用、動脈內施用、顏內施用、皮內施用、皮下施用、腹膜內施用、皮下施用、肌內 施用、鞘內施用和關節內施用。苯甲酰胺或煙酰胺化合物也能夠以允許緩慢釋放該化合物 的植入物以及緩慢控制的靜脈內輸注形式施用。
[0057] 包含本公開的化合物和藥劑的組合物的劑量通常取決于本公開的組合物將要施 用給的個體的需求。這些因素包括，例如，體重、年齡、性別、病史和需要治療或預防效果的 疾病的性質和階段。該組合物可與任何設計為改善疾病(針對該疾病要達到所需的治療或 預防效果)的其他常規治療程序結合使用，其非限制性實例包括外科手術和放射療法。該組 合物可施用一次，或在使用本領域的常規技術確定并給出本公開的有益效果的各種時間間 隔進行一系列施用。
[0058] 本公開的組合物可包含不止一種藥劑。例如，包含本公開的化合物和第一藥劑的 第一組合物可與包含相同的本公開化合物和第二藥劑的組合物分別制備，并可混合這些制 備物以提供雙管齊下（或更多）的方法來在個體中實現所需的預防或治療。另外，本公開的 組合物可使用本文所公開的任何化合物的混合制備物來制備。
[0059]因此，按照設想，苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物） 可用于治療多種病癥和疾病。因此，本公開涉及使用苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有 結構（I)至(XII)的化合物），或它們的藥學上可接受的鹽，或含有任一實體的藥物組合物來 制造用于治療這類病癥和疾病的藥劑。
[0060] 本公開的化合物可作為純化學品進行治療施用，但優選將苯甲酰胺或煙酰胺化合 物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)作為藥物組合物或制劑施用。因此，本公開提供包 含苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)與用于它們的藥學上可 接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。還提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將苯甲酰 胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)與用于它們的藥學上可接受的稀 釋劑或載體混合。
[0061] 因此，本公開還提供包含苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的 化合物)或它們的藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體 和任選的其他治療和/或預防成分的藥物制劑。該載體在以下意義上是"可接受的"：與制劑 的其他成分相容并且對其接受者無害。
[0062] 藥學上可接受的載體的實例包括涉及將主題化學品從一個器官或身體部分攜帶 或輸送至另一個器官或身體部分的藥學上可接受的物質、組合物或媒介物，例如液體或固 體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊包封材料。能夠用作藥學上可接受的載體的材料的一 些實例包括：（I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；（2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；（3)纖 維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；（4)粉末狀黃蓍膠；（5) 麥芽；（6)明膠；（7)滑石；（8)賦形劑，例如椰子油和栓劑蠟；（9)油，例如花生油、棉籽油、紅 花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；（10)二元醇，例如丙二醇；（11)多元醇，例如甘油、 山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；（12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；（13)瓊脂；（14)緩沖劑， 例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；（15)海藻酸；（16)無熱原的水；（17)等滲鹽水；（18)林格氏溶液； (19)乙醇；（20)磷酸鹽緩沖溶液;以及(21)藥物制劑中使用的其他非毒性相容物質。
[0063] 潤濕劑、乳化劑和潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂），以及染色劑、脫模劑、 包衣劑、甜味劑、風味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于該組合物中。
[0064] 藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括：（1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸 半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；（2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸 酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯，α-生育酚等； 以及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0065] 在一個實施例中，藥學上可接受的制劑使得其在施用于受試者之后，藥學上可接 受的制劑持續地將苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(ΧΠ )的化合物)遞送至 受試者至少3小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、一周、二周、三周或四周。
[0066] 在某些實施例中，這些藥物組合物適于局部或口服施用給受試者。在其他實施例 中，如下文詳細描述，本公開的藥物組合物可專門配制用于以固體或液體形式施用，包括適 于下面所述的那些：（1) 口服施用，例如，灌服劑(水性或非水性溶液劑或混懸劑）、片劑、大 丸劑、粉劑、顆粒劑，糊劑；（2)非腸道施用，例如，作為（例如)無菌溶液劑或混懸劑通過皮 下、肌內或靜脈內注射；（3)局部施加，例如，作為乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑施加至皮膚；（4) 陰道內或直腸內施用，例如，作為陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑;或(5)氣霧劑，例如，作為水性 氣霧劑、脂質體制劑或固體顆粒。
[0067] 該組合物可便利地以單位劑型存在并且可通過藥學領域熟知的任何方法制備。可 與載體材料組合以生產單個劑型的活性成分的量將根據被治療的宿主、施用的特定模式而 變化。可與載體材料組合以生產單個劑型的活性成分的量通常為產生治療效果的苯甲酰胺 或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)的量。一般來講，以100 %計，這個量 的范圍為約1 %至約99 %的活性成分，優選約5 %至約70 %，更優選約10 %至約30 %。
[0068] 制備這些組合物的方法包括將苯甲酰胺或煙酰胺化合物（例如，具有結構（I)至 (XII)的化合物)與載體和任選的一種或多種輔佐成分締合的步驟。一般來講，該制劑的制 備方法為:將苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)與液體載體 或細分的固體載體或這兩者均勻地且緊密地締合，然后如有必要，將產品成形。
[0069] 適于口服施用的本公開的組合物可以是以下形式:膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠 劑(使用風味基質，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠）、粉劑、顆粒劑，或作為水性或非水 性液體中的溶液劑或混懸劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿劑，或作 為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或作為漱口水等，每 種形式都含有預定量的苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)作 為活性成分。苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)也可作為大 丸劑、藥糖劑或糊劑來施用。
[0070] 片劑可任選與一種或多種輔佐成分通過壓制或模制來制備。壓制片劑可使用粘結 劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羧基乙酸 淀粉鈉或交聯的羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑來制備。模制片劑可通過在合適的 機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀活性成分的混合物進行模制來制備。
[0071] 本公開的藥物組合物的片劑和其他固體劑型(例如糖衣丸劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑)可任選使用包衣和殼(例如腸溶包衣和藥物制劑領域熟知的其他包衣)來產生刻痕或制 備。它們也可使用（例如）不同比例的羥丙基甲基纖維素（以提供所需的釋放性能）、其他聚 合物基質、脂質體和/或微球來配制，以便緩慢地或控制地釋放其中的活性成分。它們可以 在使用前即刻通過(例如)濾過細菌截留過濾器，或通過摻入可溶解于無菌水中的無菌固體 組合物形式的滅菌劑，或一些其他無菌可注射介質來滅菌。這些組合物還可任選含有遮光 劑，并且可以是僅在或優先在胃腸道的某部分任選以延遲的方式釋放活性成分的組合物。 可使用的嵌入組合物的實例包括聚合物物質和蠟。活性成分也可以是與上述賦形劑中的一 種或多種(如果適用)包封在微膠囊中的形式。
[0072] 用于苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）口服施用的 液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分之 外，該液體劑型可含有本領域中常規使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化 劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油（特 別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇 和脫水山梨醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。
[0073] 除惰性稀釋劑之外，該口服組合物可包括輔劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜 味劑、風味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
[0074] 用于直腸或陰道施用的本公開的藥物組合物可作為栓劑存在，該栓劑可通過將苯 甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)與一種或多種合適的無刺激 賦形劑或載體混合來制備，所述無刺激賦形劑或載體包括(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟 或水楊酸酯，并且它們在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此，它們將在直腸或陰道腔 中熔化并釋放活性劑。
[0075] 用于將苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)局部或透 皮施用的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入 劑。苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)可在無菌條件下與藥 學上可接受的載體，以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
[0076] 軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可含有除苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結 構（I)至(XII)的化合物)之外的賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、 纖維素衍生物、聚乙二醇、有機硅、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
[0077] 除苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)之外粉劑和噴 霧劑可還含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質 的混合物。噴霧劑可另外還含有定制的推進劑，例如氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷 和丙烷。
[0078] 通常，水性氣霧劑通過將試劑的水溶液或懸浮液與常規的藥學上可接受的載體和 穩定劑一起配制來制成。載體和穩定劑隨具體的苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構 (I)至(XII)的化合物）的要求而變化，但通常包括非離子表面活性劑（吐溫、普蘭尼克或聚 乙二醇）、無害的蛋白質（如血清白蛋白）、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(例如甘氨 酸）、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常用等滲溶液制備。
[0079] 透皮貼劑具有將苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物） 受控地遞送至身體的附加優點。這類劑型可通過將試劑溶解或分散在正確的介質中來制 成。吸收增強劑也可用于增加活性成分通過皮膚的通量。這類通量的速率可通過提供速率 控制膜或將活性成分分散在聚合物基質或凝膠中來控制。
[0080] 眼科制劑、眼膏劑、粉劑、溶液劑等也設想為在本公開的范圍之內。
[0081] 適于非腸道施用的本公開的藥物組合物包含苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具 有結構（I)至(XII)的化合物)與下述的組合:一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或 非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，或在使用前可被重構為無菌可注射溶液或分散液的無 菌粉末，它們可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預期的接受者的血液等滲的溶質， 或助懸劑或增稠劑。
[0082]本公開的藥物組合物中可使用的合適的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、 多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等）以及合適的它們的混合物、植物油(例如橄欖油） 和可注射有機酯（例如油酸乙酯）。適宜的流動性可通過（例如）使用包衣材料（例如卵磷 脂）、在分散液的情況下通過保持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑來保持。
[0083]這些組合物還可含有輔劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。抑制微生物作 用可通過添加各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等等） 來確保。可能還有利的是，向組合物中添加等滲劑，例如糖、氯化鈉等等。另外，可注射藥物 形式的延長吸收可通過添加延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實現。
[0084]在一些情況下，為了延長藥效，希望減緩皮下注射或肌內注射的藥物吸收。這可通 過使用水溶性較差的晶體或非晶體材料的液體懸浮液來實現。此時藥物的吸收速率取決于 其溶解速率，繼而可取決于晶體大小和晶形。或者，通過將藥物溶解或懸浮在油媒介物中實 現非腸道施用的藥物形式的延遲吸收。
[0085] 可注射儲庫形式通過在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯）中形成苯甲 酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）的微膠囊基質來制成。可根據 藥物與聚合物的比例以及所采用的具體聚合物的性質來控制藥物釋放速率。其他可生物降 解的聚合物的實例包括聚原酸酯和聚酸酐。可注射儲庫制劑還可通過將藥物包埋在與身體 組織相容的脂質體或微乳劑中來制備。
[0086] 當苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)作為藥物施用 給個體（例如，人類和非人類（即動物））時，它們可以自身施用或作為含（例如）0.1 %至 99.5% (更優選地，0.5%至90%)活性成分與藥學上可接受的載體組合的藥物組合物進行 施用。
[0087] 不管選擇何種施用途徑，具有結構（I)至(XII)、能夠以合適的水合物形式使用的 化合物和/或本公開的藥物組合物通過本領域技術人員已知的常規方法被配制成藥學上可 接受的劑型。
[0088] 在某些實施例中，本公開的方法包括向受試者施用治療有效量的苯甲酰胺或煙酰 胺化合物(例如，具有結構（I)至(ΧΠ )的化合物)與另外的藥物活性成分的組合。已知的治 療細胞增殖性障礙的藥物活性成分的實例有，例如，抗癌劑、抗增殖劑、化學治療劑。可以使 用的其他藥物活性成分可參見Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition，Eds.T.R.Harrison et al.McGraw-Hill Ν.Υ.,ΝΥ(《哈里森內科學 (第13版）》，編者T.R.哈里森等人；紐約州紐約市麥格勞-希爾）；以及Physicians Desk Reference 50th Edition 1997,0radell New Jersey,Medical Economics Co.(《醫師桌 上手冊(第50版）》，1997年，新澤西奧拉德爾，醫療經濟公司），其完整內容以引用的方式明 確并入本文中。苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)和藥物活 性成分可在相同的藥物組合物中或在不同的藥物組合物中（同時或不同時)施用給受試者。
[0089] 本文描述的方法包括其中受試者被鑒別為需要具體所述治療的那些。鑒別需要這 類治療的受試者可以是根據受試者或健康護理專業人員的判斷，并且可以是主觀的（例如 意見)或客觀的（例如通過檢測或診斷方法測量）。在其他方法中，通過評估適合這類治療的 相關標志物或指示物來預篩選或鑒別受試者需要這類治療。鑒別那些需要針對細胞增殖性 障礙進行預防性治療的患者在本領域技術人員的能力和知識范圍之內。用于鑒別具有發展 為能用本發明方法治療的細胞增殖性障礙風險的患者的某些方法是醫學領域中已知的，例 如家族史，以及受試患者中與發展為該種疾病狀態有關的風險因子的存在。本領域的臨床 醫生能夠容易地通過使用(例如）臨床試驗、身體檢查和病史/家族史鑒別出此類候選患者。 受試者可患有細胞增殖性障礙，可具有發展為細胞增殖性障礙的風險，或可能在預計或非 預計暴露于能夠增加細胞增殖性障礙易感性的條件之前需要預防性治療。
[0090] 在一個方面，本公開提供用于治療受試者細胞增殖性障礙的試劑盒，其包括苯甲 酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）、其藥學上可接受的酯、鹽，以 及前藥，以及使用說明書。在另一方面，本公開提供試劑盒，該試劑盒用于抑制細胞增殖、評 估受試者的抗細胞增殖治療的功效、監測采用細胞增殖抑制劑治療的受試者的進展、選擇 患有細胞增殖性障礙的受試者以采用細胞增殖抑制劑治療，和/或治療患有癌癥或易患上 癌癥的受試者。在某些實施例中，本公開提供:用于治療受試者細胞增殖性障礙的試劑盒， 該試劑盒包括苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）。
[0091] 對于獸用，苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物），或藥 學上可接受的鹽或前藥，根據正常獸醫實踐作為合適的可接受制劑施用。獸醫可容易地確 定最適合具體動物的施用方案和施用途徑。可采用本發明的化合物和方法治療的動物包括 但不限于寵物、家畜、表演動物和動物園品種。
[0092] 當與其他治療劑聯合施用時，本發明的苯甲酰胺或煙酰胺化合物能夠以相對較低 的劑量施用。另外，使用靶向劑可使需要的劑量相對較低。由于包括但不限于低毒性和高清 除率的因素，某些化合物能夠以相對較高的劑量施用。
[0093] 對于人類使用，苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物） 可以單獨施用，但通常以與根據預期施用途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體的混合物施 用。根據本公開使用的藥物組合物能夠以常規方式、使用一種或多種生理學可接受的包括 賦形劑和助劑的載體進行配制，這些賦形劑和助劑有利于將苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例 如，具有結構（I)至(XII)的化合物)加工為藥物制劑。
[0094] 本發明的苯甲酰胺或煙酰胺化合物可與其他抗癌治療(例如化學療法和/或放射 療法）同時地或節拍化地施用。術語"同時的"或"同時地"表示其他抗癌治療與苯甲酰胺或 煙酰胺化合物彼此在6小時、3小時或更少時間內施用。術語"節拍化地"表示在與所述抗癌 治療不同的時間，并且以相對于重復施用和/或所述抗癌治療方案的某種頻率施用其他抗 癌治療。
[0095] 本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物可用于治療多種疾病和病癥。例如，本公開的 化合物可在癌癥治療中與放射和/或化學治療劑聯合使用。例如，苯甲酰胺或煙酰胺化合物 可用于加強通常用抗代謝劑(例如甲氨蝶呤或5-氟尿嘧啶(5-FU))治療的腫瘤的治療。
[0096] 使用本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物能夠使癌細胞部分或完全消退，即從細胞 群中將這類細胞部分或完全清除。例如，本公開的方法能夠用于減緩腫瘤生長速率、減小腫 瘤尺寸或數量，或誘使腫瘤部分或完全消退。
[0097] 在一個實施例中，采用苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化 合物）治療的癌癥為淋巴譜系的造血系統腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性 成淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞 淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤;骨髓譜系的造血系統腫瘤，包括急性和慢性 骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、髓細胞性白血病和早幼粒細胞性白血病。
[0098] 苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)可通過施用給需 要的個體來用于在體內治療疾病或病癥。該疾病或病癥可以是癌癥。能夠治療多種癌癥，包 括但不限于：癌，包括膀胱癌（包括加速和轉移性膀胱癌）、乳腺癌、結腸癌(包括結腸直腸 癌）、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞性肺癌和肺腺癌）、卵巢癌、前列腺癌、睪 丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌（包括外分泌胰腺癌）、食道癌、胃 癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、腎癌和皮膚癌(包括鱗狀上皮細胞癌）；中樞和外周神經系統 腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；間質源的腫瘤，包括纖維肉 瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他腫瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、精原細 胞瘤、甲狀腺濾泡狀癌、畸胎癌、腎細胞癌(RCC )、胰腺癌、骨髓瘤、髓細胞性白血病和成淋巴 細胞性白血病、神經母細胞瘤和膠質母細胞瘤。
[0099] 本公開的一種方法包括將治療有效量的本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物與化 學治療劑聯合施用，所述化學治療劑能夠使單鏈或雙鏈DNA斷裂或能夠阻止DNA復制或細胞 增殖。或者，本公開的方法包括將治療有效量的至少一種本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合 物與多種療法聯合施用，所述多種療法包括使用具有抑制癌細胞增殖的活性的抗體，例如 赫賽汀。因此，癌癥例如，結腸直腸癌、頭頸癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、外陰癌、白血 病、淋巴瘤、黑素瘤、腎細胞癌、卵巢癌、腦腫瘤、骨肉瘤和肺癌，可以通過將本公開的苯甲酰 胺或煙酰胺與化學治療劑或抗體聯合施用獲得增強治療。
[0100] 盡管無意于受理論的束縛，本公開的化合物被認為能抑制NAMPT(煙酰胺磷酸核糖 基轉移酶）。基于這種抑制，本公開的化合物被認為具有對抗與該靶標相關的疾病(例如急 性呼吸窘迫綜合征(ARDS )、衰老、動脈硬化癥、癌癥、糖尿病、類風濕性關節炎和膿毒病）的 功效。
[0101] 本公開可治療的癌癥還包括實體瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸潤（即侵入）周圍組織 并且發生轉移的源自上皮細胞的惡性腫瘤。腺癌是源自腺體組織的癌或者源自形成了可識 別的腺體結構的組織的癌。其他更廣義的癌癥類型包括肉瘤，這種腫瘤的細胞嵌入在纖維 或均質物質(如胚性結締組織）中。本公開還能治療髓細胞系或淋巴系癌癥，包括白血病、淋 巴瘤以及其他通常不以腫瘤塊存在但分布在脈管或淋巴網狀系統中的癌癥。
[0102] 本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物能治療的其他形式的癌癥包括，例如，成人和 兒童腫瘤、實體腫瘤/惡性腫瘤的生長、黏液樣和圓形細胞癌、局部晚期腫瘤、轉移性癌癥、 人體軟組織肉瘤(包括尤因氏肉瘤）、癌癥轉移(包括淋巴結轉移）、鱗狀細胞癌(特別是頭和 頸部的鱗狀細胞癌）、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、血細胞惡性腫瘤(包括多發性骨髓瘤）、白血 病(包括急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒 細胞性白血病和毛細胞白血病）、積液淋巴瘤(基于體腔的淋巴瘤）、胸腺淋巴瘤肺癌(包括 小細胞癌、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎上腺皮質癌、產生ACTH的 腫瘤、非小細胞癌、乳腺癌(包括小細胞癌和腺管癌））、胃腸癌(包括胃癌、結腸癌、結腸直腸 癌和與結腸直腸瘤形成相關的息肉）、胰腺癌、肝癌、泌尿道癌(包括膀胱癌，例如淺表性膀 胱腫瘤、膀胱的侵襲性移行細胞癌和肌肉浸潤性膀胱癌）、前列腺癌、女性生殖道惡性腫瘤 (包括卵巢癌、原發性腹膜上皮腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌和卵泡中 的實體瘤）、男性生殖道惡性腫瘤(包括睪丸癌和陰莖癌）、腎癌(包括腎細胞癌、腦癌(包括 內在腦瘤、神經母細胞瘤、星形細胞腦腫瘤、神經膠質瘤和在中樞神經系統中的轉移性腫瘤 細胞侵襲）、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤）、皮膚癌(包括惡性黑素瘤、人皮膚角質細胞的腫瘤進 展和鱗狀細胞癌）、甲狀腺癌、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、腹腔積液、惡性胸腔積液、間 皮瘤、腎母細胞瘤、膽囊癌、滋養層細胞瘤、血管外皮細胞瘤和卡波西氏肉瘤。因此，施用本 公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物預期能增強治療方案。
[0103] 在一方面，苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)表現 出抗癌活性。在多個實施例中，本公開的化合物是那些在針對細胞系MV4-11和U937的細胞 毒性實驗中IC 50值表現為>2(^厘、1〇-2(^厘、5_1(^厘、1-5以厘或〈1以厘的化合物。
[0104] 本領域技術人員應當可以理解，本文描述的方法可以使用另外的活性劑或輔助 劑。本文涉及的治療還可以延伸到預防以及對已確立的疾病或癥狀的治療。
[0105] 本公開的化合物還能夠用于離體細胞群體。例如，本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化 合物能夠離體使用以確定對于給定指征、細胞類型、患者和其他參數施用本公開苯甲酰胺 或煙酰胺化合物的最佳方案和/或劑量。從該種應用中獲得的信息能夠用于實驗目的或用 于臨床中來建立體內治療方案。其他本公開適用的離體用途對于本領域技術人員來說是顯 而易見的。
[0106] 本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物還能夠與輻射聯合施用。能夠用電磁輻射治療 的疾病包括贅生性疾病、良性和惡性腫瘤以及癌細胞。
[0107] 本公開也考慮了沒有在本文中列出的其他疾病的電磁輻射治療。本公開優選的實 施例采用的電磁輻射為：γ-輻射（10-20至10-13m)、x-射線輻射（10-12至10-9m)、紫外光 (10nm至400nm)、可見光（400nm至700nm)、紅外福射（700nm至1mm)以及微波福射（1mm至 30nm)〇
[0108] 現有的很多癌癥治療方案采用電磁輻射(如X-射線)活化的輻射敏化劑。X-射線活 化的輻射敏化劑的例子包括但不限于以下各項：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫 硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素 C、RSU 1069、SR 4233、E09、RB 6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿 苷(BUdR)，5-碘脫氧尿苷（IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧胞苷(FUdR)、羥基脲、順鉑，以及它們 的治療上有效的類似物和衍生物。
[0109]癌癥的光動力學治療(PDT)使用可見光作為敏化劑的輻射激活劑。光動力學輻射 敏化劑的實例包括但不限于以下各種：血卟啉衍生物、PHOTOFRINriD、苯并卟啉衍生物、 Npe6、初卟啉錫(SnET2)、pheoborbide_a、細菌葉綠素 a、萘菁、酞菁、酞菁鋅，以及它們的治 療上有效的類似物和衍生物。
[0110] 除本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物之外輻射敏化劑還可以與治療有效量的一 種或多種化合物聯合施用，這樣的化合物包括但不限于:促進輻射敏化劑摻入到靶細胞中 的化合物、控制治療劑、營養物和/或氧向靶細胞的流動的化合物、在有或沒有附加輻射的 情況下作用于腫瘤的化療劑或用于治療癌癥或其它疾病的其它治療上有效的化合物。可以 與輻射敏化劑聯合使用的其它治療劑或方法的例子包括但不限于:5_氟尿嘧啶(5-FU)、甲 酰四氫葉酸、氧、卡波金、紅細胞輸注、全氟化碳(例如FLUOSOLW K-DA )、2，3-DPG、BW12C、 鈣通道阻斷劑、己酮可可堿、抗血管生成化合物、肼酞嗪和L-BS0。
[0111] 化學治療劑可以是能誘導細胞凋亡的任意藥物或化合物。所述藥物或化合物可以 是，例如，有機小分子、肽、多肽、核酸或抗體。能夠使用的化學治療劑包括但不限于烷基化 劑、抗代謝劑、激素及其拮抗劑、天然產物及其衍生物、放射性同位素、抗體和天然產物，以 及它們的組合。例如，本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物能夠與抗生素(比如多柔比星及其 他蒽環霉素類似物）、氮芥（比如環磷酰胺）、嘧啶類似物（比如5-氟尿嘧啶）、順鉑、羥基脲、 紫杉醇及其天然、合成衍生物等等一起施用。又如，在混合型腫瘤(例如乳腺腺癌）的情況 下，其中腫瘤包括促性腺激素依賴性和非促性腺激素依賴性細胞，該化合物可以和亮丙瑞 林或戈舍瑞林(LH-RH的合成肽類似物)聯合施用。其它抗腫瘤方案包括使用抑制劑化合物 與另一治療方式(例如外科手術或輻射），在本文中還稱為"輔助抗腫瘤方式"。在本公開中 有用的其它化學治療劑包括激素及其拮抗劑、放射性同位素、抗體、天然產物以及它們的組 合。
[0112] 本公開的苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)可以以 藥物組合物的形式提供。在一個實施例中，該藥物組合物包括本公開的一種或多種苯甲酰 胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物)和藥學上可接受的載體。在一個 實施例中，本公開的試劑盒能夠單獨包含一種或多種苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有 結構（I)至(XII)的化合物)作為藥物制劑，或者能夠包括獨立的藥物制劑，每種藥物制劑包 含獨立的苯甲酰胺或煙酰胺化合物(例如，具有結構（I)至(XII)的化合物）。
[0113] 以下具體實例僅用作說明性的解釋，不以任何形式限制本公開余下內容。 實例1
[0114] 該實例提供本公開的苯甲酰胺和煙酰胺的合成過程。
[0115] 化合物24的合成過程。將化合物14(33.68，156111111〇1，1.0當量）和水合肼（1211^， 386mmo 1，2.5當量)在乙醇（280mL)中的懸浮液在室溫下攪拌20小時。濾除形成的沉淀并干 燥。采用柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2:1)純化獲得的產物，得到化合物24(10.86g，33%) 的黃橙色固體。APCI-MS(m/z(強度））：211.70( [M+H] +，90%)，253.13( [M+MeCN+H] +，100%)。
方案 1。（a)Ν2Η/Η20，EtOH，室溫，20小時；（b)濃HC1 水溶液，H20，（MeO)2CHCH2CH(OMe)2， EtOH，回流，2 · 5小時；（c)H2，Ra-Ni，MeOH，室溫，16小時；（d)NaN02，H20，濃HC1 水溶液，H20，0 °(：，1(1，室溫，30分鐘；（6)苯乙炔，？(1(：12[??113]2，卜8113?，￡七3101^4廣80°(：，2小時 ；（〇恥0!1， H20，Me0H，55°C，2 · 5小時；（g)TBTU，DIPEA，DCM，THF，室溫，2小時
[0116] 化合物25的合成過程。將濃HC1水溶液(0.75mL，8.6mmo 1，0.17當量)和水(37mL)的 混合物在室溫下逐滴加入化合物24(10.858,51.38臟〇1，1.0當量)和1，1，3,3-四甲氧基丙 烷（12.50g，76.12mmo 1，1.5當量)在EtOH(74mL)中的懸浮液中。將反應混合物攪拌回流2.5 小時。過濾收集形成的沉淀并干燥。采用柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4:1)純化獲得的產 物，得到化合物 25(12.058,95%)的淺黃色晶體<^?(：1-15(111/2(強度））：248.10([1+!1] +， 100% ) ,289.12( [M+MeCN+H] + ,10% ) 〇
[0117] 化合物26的合成過程。將化合物25(12.058,48.74111111〇1，1.0當量）、雷尼鎳催化劑 (2.4g，40.89mmol，0.84當量)和甲醇(500mL)的混合物在室溫下氫化(2atm)16小時。過濾除 去催化劑。減壓濃縮濾液。采用柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4:1)純化獲得的殘余物，得到 化合物 26(9.91g，94%)的淺黃色固體。APCI-MS(m/z (強度））：218.10(^+^ + ,100^),11 NMRSH(400MHz，D6-DMS0):3.85(s，3H)，5.93(brs，2H)，6.54(t，lH)，7.23(dd，lH)，7.40(d， lH)，7.54(d，lH)，7.79(d，lH)，8.20(d，lH)〇
[0118] 化合物27的合成過程。將硝酸鈉(3.148,45.5〇111111〇1，1.0當量)溶于水(451^)的溶 液在0 °C緩慢加入攪拌的化合物26 (9.75g，44.88mmo 1，1.0當量)在濃HC1水溶液(45mL)和水 (45mL)的混合物中的懸浮液中。硝酸鈉溶液的添加結束時，反應混合物變得澄清。在所述添 加之后，可以觀察到沉淀形成。在所述添加之后，在〇°C攪拌反應混合物10分鐘。然后在0°C 下將碘化鉀（14.82g，89.28mmo 1，2.0當量)的水溶液(45mL)加入到混合物中。由此形成極具 粘性的紅棕色混合物并且隨后會轉變為深棕色。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用飽和 碳酸鉀水溶液處理反應混合物使其達到pH>8并用DCM提取。有機層用NaHS0 3水溶液洗滌，用 水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。采用柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4:1)純化獲得的殘 余物，得到化合物27(12.04g，82%)的淺黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：329.07( [M+H] +， 100 % )，370 · 09 ([M+MeCN+H]+，20 % )。
[0119] 化合物28的合成過程。將三乙胺（1 OmL)、t-Bu3P(668mg，3.30mmo 1，9mo 1 % )和PdCl2 [PPh3]2(773mg，1.10mmol，3mol%)加入化合物 27(12.02g，36.63mmol，1.0當量）在無水 DMF (60mL)中的溶液中。在室溫下、氬氣環境中攪拌得到的混合物10分鐘。然后逐滴加入苯乙炔 (7.498,73.39!11111〇1，2.0當量）。將反應混合物在75°(：至80°(：攪拌2小時，冷卻至室溫并通過 用乙酸乙酯洗滌的硅藻土墊過濾。濾液用水(250mL)稀釋并用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸 鈉干燥并減壓濃縮。采用柱層析(硅膠，己烷/DCM，4:1)純化獲得的殘余物，然后用冷的乙醚 洗滌并干燥，得到化合物28(8.68g，78% )的淺黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：303.18( [M+ H] +，100% ) </H Mfl^H(400MHz，D6-DMS0) :3.95(s，3H)，6.64(t，lH)，7.43-7.47(m，3H)， 7.51-7.55(m，2H)，7.86(d，lH)，7.89(d，lH)，8.09(dd，lH)，8.24(d，lH)，8.62(d，lH)。
[0120] 化合物29的合成過程。將NaOH (4.55g，113.7 5mmo 1，5.0當量)溶于水(40mL)的溶液 加入化合物28(6.90g，22.82mmol，1.0當量)在Me0H(350mL)中的懸浮液中。將反應混合物在 50°C至55°C攪拌2.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，用水(20〇111〇稀釋并用!1(：1水溶液（頂)酸 化至pH為5。過濾收集形成的沉淀，利用P 2〇5減壓干燥，用冷的乙醚洗滌并干燥，得到化合物 29(6·38g，97%)的淺黃色固體。APCI-MS(m/z(強度）） ：289·12([M+H] +，100%)。1H匪RδH (400MHz，D6-DMS0):3.50(brs，lH+H20)，6.58(t，lH)，7.40-7.44(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)， 7.67(d，lH)，7.79(d，lH)，8.03(dd，lH)，8.19(d，lH)，8.48(d，lH)。
[0121] 化合物 30 的合成過程。將化合物 29(4.978，17.24111111〇1，1.0當量）、了81'1](7.758， 24.15臟〇1，1.4當量）、001(50111〇和1'冊(1501^)的混合物在室溫下攪拌50分鐘。然后加入3-咪唑-1-基-丙胺（4)(2.38g，18.98mmol，l.l當量）和 DIPEA(6mL，34·50mmol，2·0當量）。將反 應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NaHC03水溶液（當量體積)稀釋，在室溫下攪拌1.5小 時并用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。采用柱層析（硅膠，乙酸乙酯/ MeOH/MMH，40:2:1)純化獲得的殘余物，得到化合物30(5.78g，85 % )的白色固體。

[0122] 化合物32a-u的一般合成過程。將化合物29 (140mg，0 · 48mmo 1，1 · 0當量）、TBTU (26311^，0.82111111〇1，1.7當量)和1'冊(51^)的懸浮液在室溫下攪拌2小時。然后加入相應的胺 (R1R2NH) (0 · 58mmol，1 · 2當量）、三乙胺（0 · 2mL，1 ·44mmol，3 ·0當量）和DCM(3mL)。將反應混 合物在室溫下攪拌4小時，用飽和NaHC03水溶液（當量體積)稀釋，在室溫下攪拌2小時并用 DCM提取。有機層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。采用柱層析純化獲得的殘余物，得到目標化合 物（32a-u)。
方案 3.(&奵81'11，￡七310〇1，1^，5011;(13)苯乙炔，？(1(：12[??113]2，卜8113?，￡七3101^4廣80 °C,2h
[0123] 化合物 35 的合成過程。將 3-溴苯甲酸（34)(70011^，3.48111111〇1，1.0當量）、了81'1] (1.68(^，5.22111111〇1，1.5當量）、3-咪唑-1-基-丙胺（4)(50011^，3.99111111〇1，1.1當量）、三乙胺 (0.7mL，5 . OOmmol，1.4當量）和DCM( 15mL)的混合物在室溫下攪拌50小時，然后以飽和 NaHC03水溶液(50mL)稀釋，并用DCM進行提取。有機層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層 析(硅膠，乙酸乙酯/MeOH)純化所得殘余物，以二乙基醚洗滌，干燥獲得化合物35 (855mg， 80%)的白色固體。
[0124] 化合物 36 的合成過程。將化合物 35(30811^，1.00111111〇1，1.0當量）、？(1(：12[??113] 2 (30mg,0.04mmol ,4mol % )、t_Bu3P(30mg,0 · 15mmol, 15mol % )、三乙胺（3mL)和DMF(3mL)的 混合物在氬氣氛中于室溫下攪拌5分鐘。然后逐滴加入苯乙炔(200mg，2. OOmmol，2.0當量）。 將反應混合物在75-80°C下攪拌2小時，冷卻至室溫后以水(20mL)稀釋，并用DCM進行提取。 通過硫酸鈉干燥有機相，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/MeOH/NH4〇H，10:2:1)純 化所得殘余物，獲得化合物36 (230mg，70 % )的白色固體。
[0125] 實驗部分:通用實驗方法。LCMSIC/MS分析在配備APCI電離的Surveyor MSQ(賽默 飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific))中完成。1.HPLC色譜柱類型：Phenomenex Onyx Monolithic C18; 25 X 4.6mm;部件號：〇10-7645。2。用于樣品溶解的溶劑：50%DMS0， 50 %乙腈。3。流速：1.5mL/min;柱溫度25°C。4。流動相:A =甲酸在水中的0.1 %溶液，B =甲 酸在乙腈中的0.1 %溶液。5。梯度：
6。檢測：二極管陣列（PDA)檢測器，200-800nm;光電二極管陣列檢測器。在200nm至 800nm的整個紫外-可見光波長范圍內執行檢測。APCI (+或/和-離子)-大氣壓化學電離ELSD (PL-ELS2100)。7.方法的總運行時間：4.5min。8.進樣體積:2yL。
[0126] 匪R:采用MERCURY plus 400MHz核磁共振波譜儀（瓦里安公司（Varian))記錄1Η 匪R光譜。以ppm為單位，獲得相對于四甲基硅烷(TMS)的化學位移值，以殘余溶劑質子共振 作為內標。
[0127] HPLC: HPLC分析采用安捷倫(Agi 1 ent) 1100儀器完成。1. HPLC色譜柱類型：Onyx Monolithic C18，100 X 4 · ·流速：lmL/min;柱溫-環境溫度。3 ·流動相：A =水中的 0.1%了卩厶，8 =乙腈中的0.1%丁卩八。
[0128] 縮寫列表:Ac-乙酰基，MeC0，APCI-大氣壓化學電離，aq._水性，Ar-芳基或氬，atm-大氣，brs-寬單峰，Bu-丁基，cone 濃縮的，d-二重峰，DAB⑶-1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛 烷，DCM-二氯甲烷，dd-雙二重峰，DIPEA-二異丙基乙胺，DMF-二甲基甲酰胺，DMS0-二甲基亞 砜，dppf-Ι，Γ -雙(二苯基膦基)二茂鐵，ELSD-蒸發光散射檢測器，Et-乙基，eq ·-當量，h-小 時，HPLC高效液相色譜，i-異-，i-Pr-異丙基，m-多，Me-甲基，MeCN-乙腈，MHz-兆赫茲，η- 正-，n-Bu-正丁基，min-分鐘，MS-質譜，MWI-微波輻射，NBS-N-溴代丁二酰亞胺，NMR-核磁共 振，PDA-光電二極管陣列，Ph-苯基，Pr-丙基，q-四，Ra-Ni-雷尼鎳，RT-室溫，s-單峰，t-三重 峰，t-叔-，TBTU-〇-(苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯，t-Bu-叔丁基， THF-四氫呋喃，TMS (tms)-三甲基硅基，UV-紫外。 實例2
[0129] 該實例提供本公開的苯甲酰胺和煙酰胺的合成過程。
^?^4. (a)Zi^；PdCl2[PPh3]2,CuI,Et3N,McCN,Ar,^^,4-8h；(b)NaOH,THF,H2〇, MeOH，50 °C，1 _2h; (c) TBTU，Et3N，DMF，RT，8-12h 表2。


[0130] 合成化合物2a-aa的通用工序：向化合物1 (656mg，2. OOmmol，1.0當量）的McCN溶液 (1011^)中添加三乙胺（0.5611^，4.00111111〇1，2.0當量），然后于氬氣氛中添加？(1(：1 2[??113]2 (70mg,0 . lOmmol，5mol % )、CuI(19mg,0 · lOmmol，5mol % )及相應的乙塊（3.OOmmol，1 · 5當 量）。于氬氣氛中將混合物回流4-8小時，冷卻至室溫后減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/乙 酸乙酯或己烷/乙酸乙酯）純化所得殘余物，以獲得目標化合物（2a_aa)。化合物2a:獲得 580mg，產率 96%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：304.20([]?+!1] +，100%)。化合物213:獲 得320mg，產率 51%，為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：317.22([1+!1] +，100%)。化合物2(3: 獲得450mg，產率 70%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：321.23([1?1] +，100%)。化合物 2d:獲得600mg，產率81 %，為棕色油狀物。化合物2e:獲得514mg，產率76 %，為白色固體。化 合物2f:獲得565mg，產率84%，為米色固體。化合物2g:獲得625mg，產率84%，為米色固體。 化合物2h:獲得270mg，產率56%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：321·20([Μ+Η] +， 100%)。化合物21:獲得5301^，產率79%，為白色固體<^?(：1-13(111/2(強度）） ：337.22， 338.44([1?1] +，100%)。化合物2]_:獲得4651^，產率73%，為白色固體。化合物21^獲得 586mg，產率 97%，為淡米色固體。APCI-MS(m/z (強度））：304.20([]?+!1] +，100%)。化合物21: 獲得140mg，產率 42%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：330.10([1?1] +，100%)。化合物 2m:獲得500mg，產率 75%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：333.20([]?+!1] +，100%)。化合 物2n:獲得280mg，產率44%，為米色固體。化合物2〇:獲得540mg，產率86 %，為米色固體。化 合物2p:獲得370mg，產率59 %，為無色油狀物。化合物2q:獲得164mg，產率49 %，為白色固 體。APCI-MS(m/z (強度））：333.06([M+H] +，100 % )。化合物2r:獲得500mg，產率68 %，為白色 固體。化合物2s:獲得515mg，產率91 %，為黃色油狀物。化合物2t:獲得630mg，產率97%，為 黃色油狀物。化合物2u:獲得240mg，產率38 %，為黃色固體。APCI-MS(m/z (強度））：318.77 ([M+H] +，100 % )。化合物2v:獲得195mg，產率64 %，為灰色固體。化合物2w:獲得200mg，產率 62%，為米色固體。化合物2x:獲得175mg，產率52%，為米色固體。化合物2y:獲得250mg，產 率 73%，為棕色固體。APCI-MS(m/z(強度））：343.12([1+!1] +，100%)。化合物22:獲得12〇11^， 產率 35%，為黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：347.11([1+!1] +，100%)。化合物2&&:獲得 220mg，產率61%，為白色固體。
[0131]合成化合物3a_aa的通用工序:將相應的酯（2a_aa)(之前的階段制備的全部量)溶 解于熱MeOH或MeOH-THF混合物（2:1，10-25mL)中。然后加入NaOH(200mg，5. OOmmol)的水溶 液（10mL)。將所得混合物于50°C下攪拌1-2小時(利用TLC進行控制），冷卻至室溫后以濃HC1 水溶液酸化(調節至pH 4-5)。通過過濾收集形成的沉淀，用冷水和二乙醚洗滌沉淀并干燥， 以獲得目標化合物(3a-aa)。化合物3a:獲得480mg，產率87 %，為米色固體。APCI-MS(m/z (強 度））：290.11( [M+H] +，100%) jPCI-MSU/z(強度））：288.07( [M-H] -，85%)，334.12( [M-H+ 甲酸]-，100%)。化合物3b:獲得270mg，產率88%，為白色固體。APCI-MS(m/z (強度））： 303.17( [M+H].，100%) oAPCI-MSU/z(強度））：301.11( [M-H]-，100%)，347.19( [M-H+甲 酸]-，90%)。化合物3(：:獲得40611^，產率94%，為白色固體。厶?(：1-13(111/2(強度）） ：306.68 ([]?+!1] +，100%)。八？(：1-]\^(111/2(強度））：305.14([厘11]-，100%)，651.22([]\1-!1+甲酸]-， 85 % )。化合物3d:獲得45lmg，產率75 %，為米色-綠色固體。APCI-MS(m/z (強度））：357.06 ([皿+!1] +，100%)。化合物36:獲得47〇11^，產率95%，為淺綠色固體(^?(：1-13(111/2(強度）） ： 323.09,325.10([]?+!1] +，100%)。化合物36獲得52011^，產率96%，為白色固體<^?(：1-]\^(111/ z(強度））：323.09,325.09([1+!1] +，100%)。化合物38:獲得37311^，產率62%，為白色固體。 APCI-MS(m/z (強度））：357.07([1?1] +，100%)。化合物311:獲得24811^，產率96%，為白色固 體。APCI-MS(m/z(強度））：305.13( [M-H]-，100% )，351 · 19([M-H+甲酸]-，90% )。化合物3i : 獲得470mg，產率93%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：322·64,323·84([Μ+Η] +，100%)。 APCI-MS(m/z(強度））：321.11，322.35( [Μ-Η] -，100% ) ,367.19( [Μ-Η+甲酸]-，50%)。化合物 3扣獲得42611^，產率96%，為白色固體(^?(：1-]\^(111/2(強度）） ：306.68([]\1+!1] +，100%)。 APCI-MS(m/z(強度））：305 · 11 ([Μ-Η]-，100% )，351 · 20( [Μ-Η+甲酸]-，60% )。化合物3k:獲得 466mg，產率 83%，為米色固體。APCI-MS(m/z (強度））：290.12([]?+!1] +，100%)。化合物31:獲 得 110mg，產率82%，為灰色固體。APCI-MS(m/z(強度））：319.21([]?+!1] +，100%)<^?(：1-]\^ (m/z(強度））：317.13( [M-H]-，100%)，363·23([Μ-Η+甲酸]-，80%)。化合物3m:獲得448mg， 產率94%，為白色固體。APCI-MS(m/z (強度））：319.23([1+!1] +，100%)。化合物311:獲得 260mg，產率97%，為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：305.18( [M+H] +，100%) jPCI-MSU/z (強度））：303 · 13([M-H]-，45 % )，349 · 17([M-H+甲酸]-，100 % )。化合物3〇:獲得460mg，產率 89%，為白色固體。六?(：1-13(111/2(強度））：302.51([1+!1] +，100%)。化合物3?:獲得30011^，產 率 85%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：302.45([1+!1] +，100%)。化合物39:獲得10511^， 產率67%，為白色固體。APCI-MS(m/z (強度））：319.07([1+!1] +，100%)。化合物3^獲得 38611^，產率80%，為淺綠色固體。4?(：1-]^(111/2(強度）） ：357.07([]\1+!1] +，100%)。化合物38: 獲得 357mg，產率 73%，為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：270·45([Μ+Η] +，100%)，253·10 ([M-H20+H]+，65% )。化合物3t:獲得590mg，產率98%，為白色固體。APCI-MS(m/z (強度））： 311.19([1\?1] +，70%)，293.17([]\1-!120+11] +，100%)。化合物311:獲得12011^，產率52%，為米 色固體。APCI-MS(m/z (強度））：305.13([]\1+!1] +，100%)。化合物3￥:獲得15〇11^，產率81%，為 灰色固體。APCI-MS(m/z (強度））：290.14([]\1+!1] +，100%)。化合物3￥:獲得19〇11^，產率99%， 為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：308.13( [M+H] +，100% )。化合物3x:獲得 165mg，產率 99%，為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：324.11，326.10([]?+!1] +，100%)<^?(：1-]\^(111/2(強 度））：322.01( [M-H]-，100%)，367.96( [M-H+甲酸]_，60%)。化合物3y:獲得 170mg，產率 71%，為米色固體。六?(：1-13(111/2(強度））：329.35([1+!1] +，100%)。化合物32:獲得11511^，產 率 99%，為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：33.07([1+!1] +，100%)。化合物3&&:獲得21011^， 產率 99%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：346.10( [M+H] +，100%)。
[0132] 合成化合物5a-〇的通用工序：將相應的酸性衍生物（3a-k，m，n，p，r)(0.33-0·86mmol，l·0當量）、TBTU(l·2當量）、三乙胺（3·0當量)和干DMF(5mL)的混合物在室溫下攪 拌5分鐘。然后加入3-咪唑-1-基-丙胺(4) (1.2當量）。將所得混合物于室溫下攪拌8-12小 時，用水（l〇〇mL)稀釋之后以乙酸乙酯（3X50mL)進行提取。合并有機層，以K 2C02水溶液 (30mL)和水(3 X 30mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/MeOH)純 化所得的殘余物，以獲得目標化合物(5a-〇)。化合物5a:獲得197mg，產率62 %，為白色固體。 化合物5b:獲得115mg，產率65%，為白色固體。化合物5c:獲得186mg，產率69%，為白色固 體。化合物5d:獲得290mg，產率99 %，為白色固體。化合物5e:獲得80mg，產率26 %，為白色固 體。化合物5f:獲得145mg，產率42%，為白色固體。化合物5g:獲得213mg，產率88%，為白色 固體。化合物5h:獲得86mg，產率53%，為灰色固體。化合物5i:獲得210mg，產率69%，為白色 固體。化合物5j:獲得187mg，產率66%，為白色固體。化合物5k:獲得193mg，產率61%，為米 色固體。化合物51:獲得180mg，產率61 %，為白色固體。化合物5m:獲得70mg，產率42 %，為白 色固體。化合物5n:獲得167mg，產率81 %，為白色固體。化合物5〇:獲得153mg，產率62 %，為 白色固體。
[0133] 合成化合物7&-&&的通用工序:與使用3-(1!1-吡唑-4-基)-丙胺鹽酸鹽(6)(1.2當 量)和三乙胺(4.0當量)合成化合物5a-〇的通用工序相同。化合物7a:獲得188mg，產率59%， 為白色固體。化合物7b:獲得109mg，產率62%，為米色固體。化合物7c:獲得200mg，產率 75%，為白色固體。化合物7d:獲得204mg，產率70%，為白色固體。化合物7e:獲得188mg，產 率62%，為白色固體。化合物7f:獲得200mg，產率58%，為白色固體。化合物7g:獲得134mg， 產率56 %，為白色固體。化合物7h :獲得40mg，產率25 %，為無色油狀物。化合物7i :獲得 246mg，產率81 %，為白色固體。化合物7 j :獲得188mg，產率66 %，為淡黃色油狀物。化合物 7k:獲得145mg，產率46 %，為米色固體。化合物71:獲得80mg，產率54 %，為米色固體。化合物 7m:獲得200mg，產率68 %，為白色固體。化合物7n:獲得78mg，產率47 %，為白色固體。化合物 7〇:獲得85mg，產率63%，為白色固體。化合物7p:獲得128mg，產率62%，為白色固體。化合物 7q:獲得102mg，產率73%，為白色固體。化合物7r:獲得133mg，產率54%，為白色固體。化合 物7s:獲得87mg，產率63%，為米色固體。化合物7t:獲得75mg，產率53%，為白色固體。化合 物7u:獲得75mg，產率46%，為白色固體。化合物7v:獲得53mg，產率26%，為棕色油狀物。化 合物7w:獲得143mg，產率56%，為米色固體。化合物7x:獲得136mg，產率62%，為米色固體。 化合物7y:獲得155mg，產率69 %，為白色固體。化合物7z :獲得108mg，產率70 %，為白色固 體。化合物7aa:獲得135mg，產率49 %，為白色固體。
方案5. (A)Na0H，H20，Me0H，50°C，lh; (b)胺6，TBTU，Et3N，DMF，RT，8h;(c)BoC2〇，Et3N， 0〇1，1'冊，訂，處；（(1汗(1(：12[??113]2,〇11，￡七311^^厶『，回流，411;(6)!1(：1，1^0!1，!12〇，訂，111
[0134] 化合物9的合成過程。向化合物1 (656mg，2. Ommol，1.0當量）的MeOH溶液（20mL)中 加入NaOH(200mg，5. OOmmol，2.5當量）的水溶液（10mL)，并于50°C下攪拌反應混合物1小時， 待其冷卻至室溫后，以濃HC1水溶液進行酸化，將其調節為pH 4-5。通過過濾收集形成的沉 淀，用冷水和二乙醚洗滌沉淀并干燥，獲得白色固體狀的化合物9 (580mg，92 % )。APCI-MS (m/z(強度））：315.00( [M+H] +，100% hAPCI-MSU/z (強度））：312.94( [M-H]-，100%)， 358.91( [M-H+甲酸]-，80%)。
[0135] 化合物10的合成過程。將化合物9(580mg，1.85mmol，1 · 0當量）、TBTU(709mg， 2.20111111〇1，1.2當量）、三乙胺（0.981^，7.00111111〇1，3.4當量）和干01^(301^)的混合物在室溫 下攪拌5分鐘。然后加入3-(1Η-吡唑-4-基)-丙胺鹽酸鹽(6)(35611^，2.20臟 〇1，1.2當量）。將 所得混合物于室溫下攪拌8小時，用水水(300mL)稀釋后用乙酸乙酯（3X150mL)進行提取。 合并有機層，以K 2C03水溶液(100mL)和水(3 X 100mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通 過柱層析(硅膠，DCM/MeOH)純化所得殘余物，以獲得化合物10(770mg，99% )的白色固體。 APCI-MS(m/z(強度））：422.02( [M+H] +，100%)。 方案6p(a)TMS-乙炔；PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，3.5h;(b)TBAF*3H 20,己 烷，乙酸乙酯，0°C，20min;(c)Na0H，THF，H20，Me0H，40°C，lh ;(d)K4S6，TBTU，Et3N，DMF，RT， 8~12h
[0136] 合成化合物13的工序。向溶于DCM (1 OmL)與THF (5mL)混合物中的化合物10 (21 Omg， 0 · 50mmol，1 · 0當量）的溶液中加入三乙胺（0 · lmL, 0 · 71mmol，1 · 4當量）和B〇C2〇( 125mg， 0.58mmol，1.16當量）。將混合物在室溫下攪拌4小時，并減壓濃縮以獲得粗產物11的無色油 狀物，該產物不經純化即用于下個步驟。將粗產物11 (約〇 . 50mmol，1. Oeq.)溶解于MeCN (20mL)。然后于氬氣氛條件下加入三乙胺（0.4mL)、PdCl2 [PPh3]2( 10mg，0.015mmol， 3111〇1%)、(：111(1011^，0.05111111〇1，10111〇1%)和2-乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶（12)(12511^， 0.73mmol，1.46當量）。回流反應混合物4小時，冷卻至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠， DCM/乙酸乙酯，2:1)純化所得殘余物，以獲得化合物13(112mg，40 % )的無色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：566 · 53([M+H]+，100 % )，466 · 43 ([M-Boc+H]+，20 % ) 〇
[0137] 化合物14的合成過程。向化合物13 (112mg，0 · 20mmo 1，1 · 0當量）的MeOH溶液（1 OmL) 中加入HC1水溶液(15%，2mL)。將所得混合物于室溫下攪拌1小時，用K2C03水溶液中和，并用 DCM(2X50mL)進行提取。合并有機層，通過硫酸鈉干燥并濃縮。通過柱層析（硅膠，DCM/ MeOH，20:1)純化所得殘余物，以獲得化合物14 (43mg，47 % )的米黃色固體。
[0138] 化合物16的合成過程。將化合物1(3.288，10.00111111 〇1，1.0當量）、三乙胺（4.21^， 30.00臟〇1，3.0當量）、？(1(：12[??113]2(0.35 8,0.50111111〇1，5111〇1%)、〇11(0.198，1.00111111〇1， 10mol%)和TMS-乙炔（1.96 8,20.00111111〇1，2.0當量）的混合物與]^0~(251^)在氬氣氛條件下 回流3.5小時，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯，10:1)純化所得殘余物，以獲 得化合物 16(1.9(^，64%)的黃色油狀物<^(：1-15(111/2(強度））：299.15([1+!1] +，100%)。
[0139] 化合物17的合成過程。于0 °C條件下向化合物16(1.90g，6.38mmo 1，1.0當量）的己 烷溶液（50mL)中逐滴加入TBAF三水合物（Ο . 85g，3.19mmo 1，Ο . 50當量）的乙酸乙酯溶液 (10mL)。在0°C條件下攪拌反應混合物20分鐘，以水(2 X 20mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，并減 壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM)純化所得殘余物，以獲得化合物17(1. lg，77%)的淡黃色油 狀物。APCI-MS(m/z(強度））：227.16( [M+H] + , 100%)。
[0140] 化合物18的合成過程。向化合物17 (470mg，2 · 08mmo 1，1 · 0當量）的MeOH溶液（1 OmL) 中加入NaOH( 200mg，5 · OOmmo 1，2 · 4當量）的水溶液（1 OmL)。將所得混合物于40 °C下攪拌1小 時，冷卻至室溫之后以濃HC1水溶液酸化，調節為pH 4-5。通過過濾收集形成的沉淀，用冷水 和二乙醚洗滌沉淀并干燥，以獲得化合物18 (435mg，99 % )的米黃色固體。APCI-MS (m/z (強 度））：213·19([Μ+Η] +，100%)。
方案7. (A)PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，7h;(b)NaOH，THF，H2〇，MeOH，5(TC， lh;(c)K6，TBTU，Et3N，DMF，RT，12h;(d)HCl，H2〇，MeOH，RT，8h
[0141] 化合物19的合成過程。使用化合物18 (21 Omg，0 · 99mmo 1)遵照合成化合物5a-〇的通 用工序制備化合物19。獲得78mg，產率25%，為米黃色固體。
[0142] 化合物20的合成過程。使用化合物18(210mg，0.99mmol)遵照合成化合物7a-aa的 通用工序制備化合物20。獲得144mg，產率46 %，為白色固體。
[0143]化合物22的合成過程。使用化合物1 (328mg，1.OOmmol，1.0當量)和(4-乙炔基-芐 基氨基甲酸四丁基酯（21) (300mg, 1.30mmol，1.3當量)遵照合成化合物2a-aa的通用工序 制備化合物22。獲得188mg，產率44%，為淡黃色固體。
[0144] 化合物23的合成過程。使用化合物22(188mg，0.44mmol)遵照合成化合物3a-aa的 通用工序制備化合物23。獲得1771^，產率97%，為米色固體<^?(：1-15(111/2(強度））：418.19 ([M+H] + ,100%)〇
[0145] 化合物24的合成過程。使用化合物23(177mg,0.42mmol)遵照合成化合物7a-aa的 通用工序制備化合物24。獲得133mg，產率50 %，為白色固體。
[0146] 化合物25的合成過程。向化合物24 (93mg，0.18mmo 1，1.0當量）的MeOH溶液(5mL)中 加入HC1水溶液（15 %，2mL)。將反應混合物于室溫下攪拌8小時，用ΚΚ03水溶液中和，并用 DCM(2X50mL)進行提取。合并有機層，通過硫酸鈉干燥并濃縮。通過柱層析（硅膠，DCM/ MeOH，10:1)純化所得殘余物，以獲得化合物25(70mg，92 % )的米色固體。
[0147] 合成化合物27的工序。使用化合物1(65611^，2.00111111〇1，1.0當量)和4-乙炔基-苯基 腈(26)(38011^，3.00111111 〇1，1.5當量)遵照合成化合物2&-&&的通用工序制備化合物27。獲得 437mg，產率67%，為米黃色-黃色固體。APCI-MS(m/z (強度））：328.14([M+H] +，100%)， 369.11( [M+MeCN+H] +, 100 % ) 〇
[0148] 合成化合物30和31的工序。使用化合物27(43711^，1.34111111〇1)遵照合成化合物3 &-aa的通用工序制備中間產物28和29的混合物(420mg，比例為依據LCMS確定的2:3)。合。獲得 的混合物不經分離即用于下個步驟。于室溫下將一部分該混合物（150mg，約0.48mmo 1)、 丁81'1](22511^，0.70111111〇1，1.5當量）、三乙胺（0.2811^，2.0111111〇1，4.2當量）和干01^(511^)攪拌5 分鐘。然后加入3-(1Η-吡唑-4-基)-丙胺鹽酸鹽(6) (113mg，0.70mmol，1.5當量）。將所得混 合物于室溫下攪拌12小時，用水（100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3X50mL)進行提取。合并有機 層，以ΚΚ0 3水溶液（30mL)和水(3 X 30mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析 (硅膠，DCM/MeOH)純化所得殘余物，以獲得分離的化合物30 (76mg，兩步的產率為38 % )的白 色固體，以及化合物31 (63mg，兩步的產率為30 % )的白色固體。
方案8. (a)PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，8h;(b)NaOH，THF，H2〇，MeOH，5(TC， 2h;(c)K6，TBTU，Et3N，DMF，RT，12h
[0149] 化合物34的合成過程。在氫氣氛中于室溫下攪拌化合物33(300mg，0.76mmol，1.0 當量）、10 %Pd/C催化劑（100mg，0 · 094mmol，9mol % )和Me0H(50mL)的混合物3小時。過濾除 去催化劑。減壓濃縮濾液。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/Me0H/NH40H，40:2:1)純化所得殘余 物，以獲得化合物34(252mg，83% )的白色固體。
[0150] 合成化合物36的工序。將4-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酸(35) (278mg，1.48mmol，1.00當 量）、1-3(氨基丙基）咪唑（4)(20011^，1.60111111〇1，1.08當量）、了81'1](62211^，2.00111111〇1，1.35當 量）、三乙胺(0.28mL，2. Ommo 1，1.35當量)和DCM( 10mL)的混合物于室溫下攪拌20小時，用等 體積飽和NaHC03水溶液稀釋，并于室溫下攪拌2小時。將所得混合物以DCM進行提取。有機相 用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/Me0H，20:l)純化所得殘余物，然后 在DCM/己烷中重結晶，以獲得化合物36(10lmg，23 % )的黃色固體。

[0151] 合成化合物43a_e的通用工序。將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯（41 )(5. 39g， 25·00mmol，l·0當量）、相應的胺（37·50mmol，l·5當量）、DIPEA(4·35mL，25·00mmol，l·0當 量)和乙醇（50mL)的混合物加熱回流6小時，冷卻至室溫之后減壓濃縮。通過層析(硅膠，乙 酸乙酯/己烷)純化所得殘余物，以獲得中間產物(42a_e)，該中間產物不經額外表征即用于 下個階段。將鎳粉（中間產物42a_e重量的10%)加入相應中間產物(42a_e)的甲醇溶液。將 所得混合物在H 2氣氛(3-4atm)中于室溫下攪拌8小時，過濾之后減壓濃縮。通過柱層析(硅 膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得殘余物，以獲得目標化合物(43a_e)。
化合物43a:獲得5.33g，產率91 % (兩步），為黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：235.23 ([皿+!1] +，100%)。化合物4313:獲得4.638，產率75%(兩步），為黃色固體(^?(：1-13(111/2(強 度）） ：279.20([M+H] +，100%)。化合物43c:獲得2.15g，產率95%(兩步），為黃色固體。APCI-MS(m/ Z(強度））：456·08([M+H]+，100%)。化合物43d:獲得6·04g，產84%(兩步），為淡黃色 固體。APCI-MS(m/z (強度））：289.21([]\?1] +，100%)。化合物436:獲得0.518，產30%(兩 步），為淡黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：302·80([Μ+Η] +，100%)。
[0152] 合成化合物43f的工序。將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(41) (5.39g，25. OOmmol，1.0當 量）、3_ 羥甲基哌啶（3·23g，25·00mmol，l·0當量）、DIPEA(3·51mL，25·00mmol，l·0當量）和 D M F (5 0 m L)的混合物于10 0 °C下加熱5小時，然后加入第二部分3 -羥甲基哌啶（3 2 3 m g， 2.50mmol，0.1當量）。將混合物于100°C下加熱8小時，冷卻至室溫，傾注進水中，并用乙酸乙 酯進行提取。以鹽水洗滌有機相，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得 殘余物，以獲得中間產物42f (4.13g)的黃色油狀物，該中間產物不經額外表征即用于下個 階段。將鎳粉(413mg，10 %重量)加入中間產物42f的甲醇溶液（10 %，40mL)。將所得混合物 在出氣氛（3-4atm)中于室溫下攪拌8小時，過濾之后減壓濃縮。通過柱層析（硅膠，乙酸乙 酯/己烷)純化所得殘余物，以獲得化合物43f(通過兩步獲得3.34g，產率48%)的黃色油狀 物。APCI-MS(m/z(強度））：279.21( [M+H] +，100%)。
[0153] 合成化合物43g的工序。將4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(41) (5.39g，25. OOmmol，1.0 當量），N-Boc-哌嗪（5·12g，27·50mmol，l·l當量）、DIPEA(4·35mL，25·00mmol，l·0當量）和乙 醇（50mL)的混合物加熱回流4小時，然后冷卻至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸 乙酯/己烷)純化所得殘余物，以獲得中間產物42g (8.77g)的淡黃色油狀物。將鎳粉(877mg， 1〇%重量)加入中間產物428的甲醇溶液（10%，9〇1^)。將所得混合物在!1 2氣氛(3-4&加）中 于室溫下攪拌8小時，過濾之后減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得殘余 物，以獲得化合物43g(通過兩步獲得7.21g，產率86%)的黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））： 336.18([Μ+Η] + ,100%)〇
方案11.(￡〇胺，〇嚇￡厶，￡切!!，回流，4-611;(13)胺，01?￡厶，01^，100°(：，1311 ;((；)!12，·，!^， 811;((1)!1(：1，恥腸2，!12〇，1(1，-5°(：至訂，3〇111111;(6)!0，恥腸2，!12〇，1(1，-5°(：至訂，3〇111111，然后 8〇。2〇，￡切!1，1^，1611 ;(〇4-氟苯乙炔；？(1(：12[??113]2，(：111，￡七311\^^八『，60。(：，1.511 ;(6) 恥0!1，1'冊，!12〇，1^0!1，1^，1611;(11)!1(：1*二氧六環，1'冊，1^，2111 ;(1)甲酸，多聚甲醛和甲醛， EtOH，回流，14h;(j)LiOH，H2〇，THF，MeOH，RT，16h;(k)TBTU，Et 3N，DCM，RT，5-16h
[0154] 合成化合物44a-f的通用工序。在-5°C下將亞硝酸鈉（1.58g，23. OOmmol，1.02當 量)的水溶液(23mL)緩慢加入攪拌過的相應的胺(43a-f) (22.62mmo 1，1.00當量)與濃縮HC1 水溶液(23mL)和水(23mL)的混合溶液中。加入所有亞硝酸鈉溶液之后，反應混合物變澄清。 加入溶液之后，在_5°C至_2°C條件下攪拌反應混合物10分鐘。然后在_2°C下將碘化鉀 (7.51 g，43 . OOmmo 1，1.90當量）的水溶液(23mL)加入該混合物中。接下來，在室溫下攪拌反 應混合物30分鐘，用DCM稀釋，以飽和碳酸鉀溶液處理，使之達到pH>8，并用DCM進行提取。用 Na2S2〇5水溶液和水洗滌有機層，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙 酯/己烷)純化所得殘余物，以獲得目標化合物(44a-f)。化合物44a:獲得6. llg，產率78%， 為紅色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：346.04([M+H] +，100 % )。化合物44b:獲得4.70g，產率 70 %，為黃色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：360 · 02([M+H] +，100 % )。化合物44c :獲得 2.168，產率70%，為微紅色油狀物。六?(：1-13(111/2(強度））：374.04([1+!1] +，100%)。化合物 44(1:獲得4.978，產率59%，為紅色固體。4?(：1-]\^(111/2(強度）） ：400.00([]\?1] +，100%)。化 合物44e:獲得0.50g，產率71%，為橙色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：413·59([Μ+Η] +， 100%)。化合物446獲得2.6(^，產率56%，為紅色油狀物。六?(：1-13(111/2(強度））：390.04([1 +Η] + ,100%)〇
[0155] 合成化合物44g的工序。在-8°C下將亞硝酸鈉（1.518,21.93111111〇1，1.05當量）的水 溶液(23mL)緩慢加入攪拌過的化合物43g(7.21 g，21.50mmo 1，1.00當量)與濃縮HC1水溶液 (23mL)和水(23mL)的混合溶液中。加入所有亞硝酸鈉溶液之后，反應混合物變澄清。加入溶 液之后，在-8 °C至-2 °C條件下攪拌反應混合物10分鐘。然后在-2 °C下將碘化鉀（7.14g， 43. OOmmo 1，2.00當量)的水溶液(23mL)加入該混合物中。接下來，在室溫下攪拌反應混合物 30分鐘，用DCM稀釋，以飽和碳酸鉀溶液處理，使之達到pH>8，并用DCM進行提取。用Na 2S2〇5水 溶液和水洗滌有機層，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純 化所得殘余物，以獲得化合物44g與最終副產物的混合物，所述副產物為化合物44g的衍生 物，具有被斷裂的Boc保護基團（1:1，2.03g)。將所得混合物溶解于Et0H(30mL)。加入Boc 20 (0.5當量），將混合物于室溫下攪拌16小時，傾注進水中，并用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機 相。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得殘余物，獲得化合物44g(2.85g，30%)的無 色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：446.59( [M+H] +，100%)。
[0156] 合成化合物45a-g的通用工序。將相應的碘化物(44a-g)(3.24mmOl，1.0當量）、4-氟苯乙炔（0·584g，4·86mmol，l·5當量）、PdCl2[PPh3]2(0·070g，0·10mmol，3mol%)、碘化銅 (0.019g,0. lOmmol，3mol % )、三乙胺（0 ·910mL，6·48mmo1，2·0當量）和無水乙臆（20mL)的混 合物在氬氣氛中于60°C下攪拌1.5小時，冷卻至室溫，傾注進水中并用乙酸乙酯進行提取。 以鹽水洗滌有機相，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得殘余物，以獲 得目標化合物(45a-g)。化合物45a:獲得1.08g，產率99%，為淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：338.16([1+!1] +，100%)。化合物4513:獲得0.588，產率92%，為淡黃色油狀物。 APCI-MS(m/z(強度））：352.16([1+扣 +，100%)。化合物45(：:獲得0.518，產率93%，為淡黃色 油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：365.68([1?1] +，100%)。化合物45(1:獲得0.558，產率93%， 為淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：392.22([M+H] +，100 % )。化合物45e:獲得0.43g，產 率94%，為淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：406.14([1?1] +，100%)。化合物456獲得 0.528，產率91%，為淡黃色油狀物。六?(：1-13(111/2(強度））：439.19([1+!1] +，100%)。化合物 45g:獲得 1.36g，產率 49%，為淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：439.19([M+H] +， 100%)〇
[0157] 合成化合物46a-f的通用工序。向溶于THF (4mL)和MeOH( 4mL)的相應的酯（45a-f) (1 · 66mmo 1，1 · 0當量）的溶液中加入氫氧化鈉（50 %，250yL，5 · OOmmo 1，3 · 0當量)水溶液，將 該反應混合物于室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，用水稀釋，然后用HC1水溶液（1M)處理，以達 到pH 5,并用乙酸乙酯進行提取。以水洗滌合并的有機相，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠， 乙醇/DCM)純化所得殘余物，以獲得目標化合物(46a-f)。化合物46a:獲得1.08g，產率99%， 為米色固體。APCI-MS(m/z(強度））：324.18([M+H] +，100% )。化合物46b:獲得0.44g，產率 79%，為棕色固體。六?(：1-13(111/2(強度））：338.19([1+!1] +，100%)。化合物46(3:獲得0.358， 產率70%，為微棕色固體。APCI-MS(m/z(強度））：352.18([1?1] +，100%)。化合物46(1:獲得 0.428，產率80%，為微棕色固體<^?(：1-13(111/2(強度）） ：378.24([1+!1] +，100%)。化合物 466:獲得0.378，產率89%，為微棕色固體。4?(：1-13(111/2(強度）） ：392.13([1+!1] +，100%)。 化合物 46f:獲得 0.39g，產率 78%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：368.12([M+H] +， 100%)〇
[0158] 合成化合物46g的工序。向溶于THF(15mL)和Me0H(18mL)的化合物45g(1.088g， 2.48111111〇1，1.0當量）的溶液中加入1^0!1*!120(42011^，10.00_〇1，4.0當量）水溶液（161^)，將 該反應混合物于室溫下攪拌16小時，用水稀釋，以HC1水溶液處理，使其達到pH 5,并用乙酸 乙酯進行提取。以水洗滌合并的有機相，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙醇/DCM)純化所 得殘余物，以獲得米色固體狀的化合物468(6761^，64%)<^(：1-15(111/蟻強度）） ：425.16([1 +Η] + ,100%)〇
[0159] 化合物48的合成過程。用HC1的二氧六環溶液（16%，4.7mL)處理化合物45g (272mg，0.62mmol，1.0當量）的THF溶液(5mL)。將反應混合物于室溫下攪拌21小時，傾注進 NaHC03水溶液，并用乙酸乙酯進行提取。有機相減壓濃縮。干燥所得殘余物，獲得米色固體 狀的中間產物47 (238mg )，該中間產物不經額外純化和鑒定即用于下個階段。將中間產物47 (238mg)、HC〇2H(380yL，10.00mmol)、多聚甲醛（93mg，3.10mmol)和 Et0H(3mL)攪拌回流 5 小 時，然后加入甲醛水溶液(40%，430yL)。將所得混合物攪拌回流9小時，冷卻至室溫，傾注進 NaHC02水溶液，并用乙酸乙酯進行提取。有機相減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙醇/DCM)純 化所得殘余物，以獲得化合物48(通過兩步獲得81mg，產率37 % )的深棕色油狀物。APCI-MS (m/z(強度））：353.16( [M+H] +，100%)。
[0160] 合成化合物46h的工序。向溶于MeOH(4mL)的化合物48(8111^，2.48111111〇1，1.0當量） 的溶液中加入Li0H*H 20(28mg，0.69mmol，3.0當量)水溶液(4mL)，將該反應混合物于室溫下 攪拌16小時，用水稀釋，以HC1水溶液處理，使其達到pH 6,并用乙酸乙酯進行提取。以水洗 滌合并的有機相，并減壓濃縮。干燥所得殘余物，得到化合物46h(58mg，75%)的白色固體。 APCI-MS(m/z(強度））：339· 18( [M+H] +，100% )。
方案 13.(8)胺，￡七31￡切!!，回流，1-1011;(13)?11〇!1，1(2〇)3，(：111，01^4廣100°(：，211 ;((；)尺3-!1，01?￡厶，1\^〇1回流，6-2211;((1)1^8(0!1)2，[??11 3]4?(1，恥2(：03，￡切!1，甲苯，!12〇，回流，2-411; (e)H2，Ni，Et0H，RT，8-70h; (f)NaN〇2，Kl，HC1，H2〇,0°C至RT，30min; (g)苯乙炔；PdCh [?卩113]2，卜811疋，￡七辦，01^4廣80。(：，1-4.511;(11)4-氟苯乙炔 ；？(1(：12[??113]2，(：111，￡七辦，1^^ Ar，回流，2 · 5-4h; (i )NaOH，EtOH或MeOH，H2O，55-60 °C，30min-5 · 5h; (j)胺4或6，TB TU，Et3N， DCM，RT，3-15h
[0161] 合成化合物49a-h的通用工序。將相應的酸（46&-1〇(0.40111111〇1，1.0當量）、了81'1] (1801^，0.56_〇1，1.4當量）、三乙胺（0.126以1^，0.90_〇1，2.2當量）和01^(311^)的混合物在 室溫下攪拌30分鐘。然后加入3-(1Η-吡唑-4-基）-丙胺鹽酸鹽(6)(78mg，0.48mmol，1.2i 量）。將反應混合物于室溫下攪拌5-16小時，傾注進NaOH水溶液（IN)，并用乙酸乙酯進行提 取。以水洗滌有機相并濃縮。通過柱層析(硅膠，乙醇/)純化所得殘余物，以得到目標化合物 (49a-h)。化合物49a:獲得4 lmg，產率38 %，為黃色固體。化合物49b:獲得139mg，產率78 %， 為黃色固體。化合物49c:獲得18lmg，產率98 %，為白色固體。化合物49d:獲得110mg，產率 56 %，為黃色固體。化合物49e:獲得179mg，產率90 %，為黃色固體。化合物49f:獲得146mg， 產率61 %，為白色固體。化合物49g:獲得67mg，產率39%，為白色固體化合物49h:獲得36mg， 產率48%，為白色固體。
[0162] 成化合物50的工序。用HC1的二氧六環溶液（16%，0.5mL)處理化合物49g(52mg， 0.098mmol)的THF(5mL)溶液，并在室溫下攪拌16小時，傾注進NaHC0 3水溶液，用EtOH稀釋并 用乙酸乙酯提取。有機相減壓濃縮。干燥所得殘余物，得到化合物50(48mg，99%)的米色固 體。

[0163] 合成化合物53a_c的通用工序。將4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯（41)或4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯（52 &)(31.57臟〇1，1.0當量）、相應的胺(35.00臟〇1，1.1當量)和三乙胺(5.61^， 40.0 Ommo 1，1.3當量）的乙醇懸浮液(200mL)攪拌回流下攪拌1 -10小時，冷卻至室溫之后減 壓濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷/乙酸乙酯）純化所得殘余物，得到目標化合物（53a-c)。化 合物53a:獲得6.89g，產率93%，為黃色固體。APCI-MS(m/z (強度））：225·14([Μ+Η] +， 100 % )。化合物53b:獲得7 · 02g，產率66 %，為黃色固體。4 ΝΜΙ?δΗ( 400MHz，D6-DMS0): 1 · 28 (t,3H),1.90-1.94(m,4H),3.17-3.24(m,4H),4.27(q,2H),7.08(d,lH),7.90(dd,lH),8.21 ((1,1!〇 (^?(：1-]\^(111/2(強度））：265.16([]\?1] +，100%)。化合物53(3:獲得8.8(^，產率99%， 為黃色固體。4 NMRSH(400MHz，D6-DMS0):1.39(t，3H)，3.16(t，4H)，3.85(t，4H)，4.38(q, 2H)，7.09(d，1H) ,8.10(dd, 1H) ,8.44(d, 1H) JPCI-MSU/z(強度））：281 · 14([M+H] +， 100%)〇
[0164] 合成化合物53d的工序。將4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(41) (9.92g，46. OOmmol，1.0當 量）、苯酚（5.2(^，55.20111111〇1，1.2當量）、1(2邙3(7.638,55.20111111〇1，1.2當量）、〇11(0.26 8， 1.37mmol，3mol% )和DMF(20mL)的混合物于氬氣氛條件下在110°C攪拌1.8小時。用水 (100mL)稀釋冷卻的反應混合物。通過過濾收集生成的固體、干燥固體并采用柱層析(硅膠； 己烷/乙酸乙酯）純化固體，得到化合物53d(8.85g，70 % )的黃色固體。1!1匪1^(4001抱，06-DMS0)：3.87(s,3H),6.98(d,lH),7.09-7.13(m,2H),7.24-7.29(m,lH),7.40-7.46(m,2H), 8.11 (dd,lH) ,8.59((1, lHhAPCI-MSU/z(強度））：273.10( [M+H] +，100%)。
[0165] 合成化合物53e、f的通用工序。將4-氟-3-硝基-苯甲酸乙酯（52b )(6.39g， 30·0mmol，l·0當量）、相應的胺（30·0mmol，l·0當量）、DIPEA(7·8mL，81·6mmol，2·7當量）和 MeCN(60mL)攪拌回流6-22小時，冷卻至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷/乙酸乙 酯)純化所得殘余物，得到目標化合物(53e、f)。化合物53e:獲得7.43g，產率90 %，為黃色固 體。1H NMRSH(400MHz，D6-DMS0):1.35(t，3H)，2.11(s，3H)，4.41(q，2H)，6.93(d，lH)，7.21 (d，lH)，7.83((1,1H)，8.35(dd，lH)，8.58((1, lHhAPCI-MSU/z(強度））：275.69( [M+H].， 100 % )。化合物53f:獲得6 · 40g，產率86 %，為橙色固體。4 ΝΜΙ?δΗ( 400MHz，D6-DMS0): 1 · 36 (t，3H)，4.40(q，2H)，8.05(d，lH)，8.28(s，lH)，8.37(dd，lH)，8.53(d，lH)，9·17(s，lH)。 APCI-MS(m/z(強度））：263.10([M+H] +，100% )，304.17([M+MeCN+H] +，20% )。
[0166] 合成化合物53g_i的通用工序。向4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯（41 )(6.26g， 29.07111111〇1，1.0當量）和相應的硼酸（1?3-8(0!1)2)(43.60111111〇1，1.5當量）的甲苯（8011^)與 Et0H(80mL)溶液的混合物中快速加入？(1[??113]4(72511^，0.63111111〇1，0.2當量）和似 2〇)3水溶 液（2M，35mL，70.00mmol，2.4當量）在甲苯（60mL)和Et0H(60mL)中的混合物。然后加入水 (35mL)。將反應混合物在氬氣氛下回流攪拌1小時，然后加入額外部分的Pd[PPh 3]4(725mg， 0.63_〇1，0.2當量）。將所得混合物攪拌回流1-3小時，冷卻至室溫，并減壓濃縮。將所得殘 余物用水和DCM稀釋，并通過硅藻土過濾。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅 膠；己烷/乙酸乙酯）純化所得殘余物，得到目標化合物（53g-i)。化合物53g:獲得3.37g，產 率43%，為黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：273.14( [M+H] +，100%)，314.22( [M+MeCN+H]+， 21%)。化合物5311:獲得2.448，產率34%，為黃色固體。4?(：1-13(111/2(強度）） ：273.13([1+!1 ]+，100% )。化合物53i :獲得 1.89g，產率70%，為黃色固體。APCI-MS(m/z(強度））：275.75 ([M+H] + a〇0%),317.20([M+MeCN+H] + ,16%)〇
[0167] 合成化合物53e、f的通用工序。相應的硝基衍生物(53&-丨）（29.21臟〇1，1.0當量）、 Raney鎳催化劑（3·00g，51·12mmol，l·75當量）和Et0H(450mL)的混合物在氫氣氛下（l-20atm.)室溫攪拌8-70小時。過濾除去催化劑。將濾液減壓濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷/乙 酸乙酯)純化所得殘余物，得到目標化合物(54a-i)。化合物54a:獲得3.37g，產率59%，為白 色固體。六?(：1-]\^(111/2(強度）） ：194.80([]\?1] +，100%)。化合物5413:獲得2.868，產率51%， 為微棕色固體。 1H Mfl^H(400MHz，CDCl3):1.30(t，3H)，1.82-1.95(m，4H)，3.13-3.20(m， 4H)，3.72(brs，2H)，4.30(q，2H)，6.87(d，lH)，7.24(s，lH) JdKcUlHhAPCI-MSU/z(強 度））：235.23([]?+!1] +，100%)。化合物54(3:獲得3.598，產率46%，為白色固體。厶?(：1-]\^(111/2 (強度））：257.17( [M+H] +，100%) </H Μ?δΗ(400ΜΗζ，D6-DMS0) :1.35(t，3H) ,2.95(t，4H)， 3.87(t,4H),3.96(brs,2H),4.32(q,2H),6.96(d,1H),7.25(s,1H),7.41(s,1H),7.47(d, 1H)。化合物54d:獲得7 · 03g，產率93 %，為白色固體。400MHz , CDC13): 3 · 83 (s, 3H), 3.94(brs,2H),6.80(d,lH),7.00-7.05(m,2H),7.10-7.16(m,lH),7.327.40(m,3H),7.51 (d JHhAPCI-MSU/z(強度））：243.71( [M+H] +，100%)，285.17( [M+MeCN+H] +，53%)。化合物 54e:獲得6 · 18g，產率93 %，為淡黃固體。々ΝΜΚδΗΜΟΟΜΗζ，CDC13): 1 · 37(t，3H)，2 · 22(s，3H)， 3.71(brs,2H),4.38(q,2H),6.92(s,1H),7.12(d,1H),7.24(s,1H),7.48(dd,1H),7.52(d, 1!〇<^?(：1-13(111/2(強度）） ：246.14([1+!1] +，100%)。化合物54匕獲得3.918，產率72%，為淡 黃固體。APCI-MS(m/z(強度）） ：233.14([M+H] +，100%)，274.19([M+MeCN+H] +，19%)。化合物 54g:獲得1.80g，產率 60%，為黃色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：243·77([Μ+Η] +，100%)。 化合物54h:獲得 1.99g，產率92%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z (強度））：242·81([Μ+Η] +， 100 % )，284 · 19( [M+MeCN+H] +，42 % )。化合物54i :獲得 1 · 50g，產率90 %，為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：246.19( [M+H] +，100%)，286.56( [M+MeCN+H] +，22%)。
[0168] 合成化合物55a-i的通用工序。在0°C下將亞硝酸鈉(0.8958，12.97!11111〇1，1.0當量） 的水溶液（13mL)緩慢加入對應胺衍生物(54a-i)(12.78mmol，1.0當量）的攪拌過的懸浮液 與HC1的濃縮水溶液（13mL)和水（13mL)的混合溶液中。加入所有亞硝酸鈉溶液之后，反應混 合物變澄清。在所述添加之后，可以觀察到沉淀形成。加入溶液之后，在3°C下攪拌反應混合 物10分鐘。然后在3 °C下將碘化鉀(4.22g，25.42mmo 1，2.0當量)的水溶液（13mL)加入到混合 物中。由此形成極具粘性的紅棕色混合物并且隨后會轉變為深棕色。在室溫下攪拌反應混 合物30分鐘，用飽和碳酸鉀水溶液處理反應混合物使其達到pH>8并用DCM提取。有機層用 NaHS03水溶液洗滌，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙 酯，10:1)純化所得殘余物，得到目標化合物(55a-i)。化合物55a:獲得1.30g，產率25 %，為 黃色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：306 · 01 (M+H] +，100% )。化合物55b:獲得2 · 78g，產率 70%，為淡黃固體。4 NMRSh(400MHz，D6-DMSO):l .27(t，3H), 1.85-1.91(m，4H) ,3.41-3.47 (m，4H)，4.23(q，2H)，6.84((1, lH)，7.76(dd，lH)，8.30(s，lH) jPCI-MSU/z(強度））：346.14 ([1?1] +，100%)。化合物55(3:獲得3.0(^，產率65%，為黃色固體(^?(：1-13(111/2(強度）） ： 348.04([M+H] +，100% )。化合物55d:獲得4.39g，產率50%，為黃色固體。APCI-MS(m/z (強 度））：354.15(82% )，396.09([M+MeCN+H] +，100% )。化合物55e:獲得 1.40g，產率22%，為淡 黃固體。1H NMRSH(400MHz，CDCl3):1.43(t，3H)，2.20(s，3H)，4.44(q，2H)，6.87(d，lH)，7.08 (d，lH)，7.36((1,1H)，8.13(dd，lH)，8.62((1, lHhAPCI-MSU/z(強度））：357.07( [M+H].， 100%)〇 化合物55f:獲得4.40g，產率77%，為黃色固體。4 Mfl^H(400MHz，CDCl3):1.43(t， 3H),4.43(q,2H),7.48(d,lH),8.13-8.16(m,2H),8.48(s,lH),8.65(d,1H)〇APCI-MS(m/z (強度））：343.99( [M+H] +，100% ),384.97( [M+MeCN+H] +，85%)。化合物55g:獲得 1.48g，產率 56%，為黃色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：354 · 08([M+H] +，100% )，395 · 10([M+MeCN+H]+， 23% )。化合物55h:獲得 1 · 71g，產率59%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：354 · 00([M+H ]+，100%)，394.96([1?^^+!1] +，39%)。化合物55丨：獲得1.768，產率81%，為黃色油狀物。 APCI-MS(m/z(強度））：357.05( [M+H] +，100% ),398.12( [M+MeCN+H]+,48%)。
[0169]合成化合物56a_e、g、i、j的通用工序。將三乙胺（5mL)、t_Bu3P(200mg, 1 .OOmmol， 10111〇1%)和？(1(：12[??113]2(20211^，0.29111111〇1，3111〇1%)加入到相應的碘衍生物（55&-11) (8.17mmo 1，1.0當量)的無水DMF溶液(1 OmL)中。在室溫下、氬氣環境中攪拌得到的混合物10 分鐘。然后加入苯乙炔（1.258，12.25111111〇1，1.5當量）。將反應混合物在80°(：下攪拌1-4.5小 時，冷卻至室溫，用水(30mL)稀釋，并用DCM提取。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱 層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化所得殘余物，得到目標化合物(56 &-〇4、丨、」）。化合物56&: 獲得0.98g，產率83%，為淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z (強度））：280.19([M+H] +，100% )。化 合物56b:獲得 1 · 84g，產率72%，為淡黃固體。咕匪1^一4001抱，0)(：13):1.38(13!〇，1.97-2.03(m,4H),3.73-3.78(m,4H),4.34(q,2H),6.60(d,lH),7.29-7.37(m,3H),7.45-7.48(m, 2H),7.82(dd，lH) ,8. ^(cUlHhAPCI-MSU/z(強度））：320.15([M+H]% 100%)。化合物56c: 獲得2 · 44g，產率89 %，為淡黃固體。4 NMRSh(400MHz，CDC13:1 · 40(t，3H)，3 · 38 (t，4H)，3 · 92 (t，4H)，4.37(q，2H)，6.92(d，lH)，7.33-7.39(m，3H),7.48-7.53(m，2H)，7.94(dd，lH),8.18 ((1，1!〇 (^?(：1-]\^(111/2(強度））：366.30([]\?1] +，100%)。化合物56(1:獲得3.188，產率78%， 為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度）） ：329.25([M+H] +，100%)，370.29([M+MeCN+H] +，80%)。化 合物56e:獲得0.33g，產率67%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z (強度））：331·29([Μ+Η] +， 100%)。化合物568:獲得1.558，產率85%，為淡黃固體。六?(：1-13(111/2(強度）） ：318.24([1+ H] +，100% )，359.26( [M+MeCN+H]+，13% )。化合物56i :獲得 1 · 18g，產率92%，為淡黃固體。 APCI-MS(m/z(強度））：328 · 21 ([M+H] +，100 % )，369 · 23([M+MeCN+H] +，20% )。 化合物56 j :獲得 1.00g，產率95%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z (強度））：328.26( [M+H] +， 100%)〇
[0170] 合成化合物 56f、h、k、l。將三乙胺（5mL)、CuI(16mg，0.084mmol，4mol%WPPdCl2 [PPh3]2(50mg，0.071mmol，3mol%)加入到相應的碘衍生物（55e、f、h、i)(2.00mmol，1.0i 量)的MeCN溶液(20mL)中。在室溫下、氬氣環境中攪拌得到的混合物5分鐘。然后加入4-氟代 苯基-乙炔(360mg，3. OOmmol，1.5當量）。將反應混合物攪拌回流2.5-4小時，冷卻至室溫，并 減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化所得殘余物，得到目標化合物(56f、h、k、 I) 。化合物56f:獲得0 · 25g，產率72%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：349 · 20([M+H] +， 100 % )。化合物56h:獲得0 · 64g，產率95 %，為淡黃固體。APCI-MS(16f) (m/z (強度））：336 · 20 ([M+H] +，100 % )，377 · 22([M+MeCN+H] +，52 % )。化合物56k:獲得0 · 49g，產率80 %，為淡黃固 體。APCI-MS(m/z(強度））：346.21([1+!1] +，100%)。化合物561:獲得0.368，產率70%，為淡 黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：349· 24( [M+H] +，100% )，390 · 29( [M+MeCN+H] +，15% )。
[0171] 合成化合物57a-l的通用工序。將Na0H(1.48g，37.00mm〇l，5.3當量）的水溶液 (15mL)加入相應的酯（56a-l) (7 · 24mmol，1 ·0當量）的EtOH懸浮液（150mL)中。將反應混合物 在55-60 °C下攪拌30分鐘-5.5小時，冷卻至室溫，低壓濃縮，用水（100mL)稀釋，并用HC1水溶 液(1M)酸化至pH 5。通過過濾收集生成的沉淀，并干燥該沉淀，得到目標化合物(57a-l)。化 合物57a:獲得442mg，產率48%，為黃色固體。化合物57b:獲得314mg，產率60%，為白色固 體。APCI-MS(m/z(強度））：291.80([1+!1] +，100%)。化合物57(3:獲得2.0(^，產率90%，為白 色固體。六?(：1-]\^(111/2(強度）） ：307.90([]\?1] +，100%)。化合物57(1:獲得45711^，產率15%， 為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：315.20( [M+H] +，13%)，355.89( [M+MeCN+H] +，100%)。化 合物57e:獲得265mg，產率83%，為淡棕色固體。APCI-MS(m/z (強度））：303·23([Μ+Η] +， 100%)。化合物 57f:獲得 218mg，產率 95%，為淡黃固體。APCI-MS(m/z(強度））：321·22([Μ+ 幻 +，100%)。化合物578:獲得1.3(^，產率94%，為淡黃固體。1!1匪1^11(40010^，06-0150) : 3.22(brs,lH),7.41-7.48(m,5H),7,79(d,lH),8.10(dd,lH),8.24(d,lH),8.30(s,lH), 9.24(s,lH) jPCI-MSU/z(強度））：290.18( [M+H] +，100% ),331.23( [M+MeCN+H]+，7%)。化 合物57h:獲得524mg，產率89%，為淡黃固體。4 NMR(18fWH(400MHz，D6-DMS0):3.2(brs， 1H)，7.41-7.48(m，5H)，7.79-7.55(d，lH)，8.10(dd，lH)，8.24(d，lH)，8.30(s，lH)，9.24(s， 1扣。化合物571 :獲得1.018，產率94%，為白色固體<^(：1-13(111/2(強度））：300.15([1+!1] +， 100% )，341 · 18( [M+MeCN+H] +，17% )。化合物57j :獲得880mg，產率96%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：300.18([M+H] +，100%)，341.03([M+MeCN+H] +，10%)。化合物57k:獲得 420mg，產率 90%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：318.17([M+H] +，100%)。化合物 571: 獲得320mg，產率95%，為白色固體。APCI-MS(m/z(強度））：321 · 19([Μ+Η] +，100% )，362·27 ([M+MeCN+H] + ,8%)〇
[0172] 合成化合物58a-g、59a-k的通用工序。將TBTU(411mg，1.28mmol，1.5當量）、三乙胺 (0.2611^，1.85111111〇1，2.2當量）和3-咪唑-1-基-丙胺（4)或3-(1!1-吡唑-4-基）-丙胺（6) (0 · 94mmo 1，1 · 1 當量）加入到對應的酸（57a-l) (258mg，0 · 85mmo 1，1 · 0當量）的DCM溶液 (lOmL)中。將反應混合物在室溫下攪拌3-15小時，然后用飽和NaHC03溶液(等體積)稀釋，再 在室溫下攪拌1小時，并用DCM進行提取。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅 膠；乙酸乙酯/MeOH/NH4〇H)純化所得殘余物，得到目標化合物（58a-g、59a-k)。化合物58a: 獲得210mg，產率69 %，為淡黃固體。化合物58b:獲得320mg，產率80 %，為淡黃固體。化合物 58c:獲得230mg，產率79%，為淡黃固體。化合物58d:獲得250mg，產率80%，為淡黃固體。化 合物58e:獲得315mg，產率90%，為淡黃固體。化合物58f:獲得147mg，產率43%，為淡黃固 體。化合物58g:獲得170mg，產率60 %，為淡黃固體。化合物59a:獲得125mg，產率41 %，為淡 黃固體。化合物59b:獲得65mg，產率18%，為淡黃固體。化合物59c:獲得150mg，產率52 %，為 淡黃固體。化合物59d:獲得130mg，產率42%，為淡黃固體。化合物59e:獲得60mg，產率35%， 為淡黃固體。化合物59f:獲得125mg，產率37%，為淡黃固體。化合物59g:獲得85mg，產率 52 %，為淡黃固體。化合物59h:獲得173mg，產率53 %，為淡黃固體。化合物59i :獲得80mg，產 率28 %，為淡黃固體。化合物59 j :獲得115mg，產率48 %，為淡黃固體。化合物59k:獲得 llOmg，產率43%，為淡黃固體。
方案 14.(&)胺4或6、了81'11、￡七310〇1、1^、2011;(13)聚苯乙炔 ;？(1(：12[??113]2八-8113?、￡七31 DMF、Ar、70-80 °C，2h
[0173]合成化合物 62 的工序。將 了81'1](92〇11^，2.86111111〇1，1.5當量）、三乙胺（0.4211^， 3·OOmmol，1 ·6當量)和3-咪唑-1-基-丙胺(4) (263mg,2 · lOmmol，1 · 1當量)加入到3-碘-4-甲 基苯甲酸(61) (500mg，1 · 9lmmo 1，1 · 0當量）的DCM( 20mL)和DMF(3mL)溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌20小時，然后用飽和NaHC03水溶液（15mL)稀釋，再在室溫下攪拌1.5小時，并 用DCM進行提取。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析（硅膠；乙酸乙酯/MeOH/ 冊4〇11，40 :2:1)純化所得殘余物，獲得淡黃的油狀化合物62(63511^，90%)。1!1麗1^1 1 (400MHz，CDCl3):2.12(m，2H)，2.45(s，3H)，3.47(q，2H)，4.05(t，2H)，6.25(brs，lH)，6.96 (s，1H)，7.09(s，1H)，7.27((1, lH)，7.52(s，lH)，7.60(dd，lH)，8.17((1, lHhAPCl-MSU/z(強 度））：370.19([M+H] +，100%)。
[0174] 化合物63的合成過程。根據合成化合物62的工序，使用3-(1Η-吡唑-4-基)_丙胺二 鹽酸鹽(6)(34011^，1.72臟〇1，0.90當量)和三乙胺（1.51^，10.67111111〇1，5.6當量)合成化合物 63。獲得 300mg，產率 47%，為淡黃油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：370·15([Μ+Η] +，100%)， 411.17([M+MeCN+H] + ,20%)〇
[0175] 化合物64的合成過程。將三乙胺（2mL)、t-Bu3P(43mg，0 · 21mmol，lOmol % )和PdCl2 [PPh3]2(43mg，0.06mmol，3mol%)加入化合物62(630mg, 1.71 mmol , 1 ·0當量）的DMF(4mL)溶 液中。在室溫下、氬氣氛中攪拌得到的混合物10分鐘。然后加入苯乙炔（26 lmg, 2.56mmol, 1.5當量）。將反應混合物在75-80 °C下攪拌12小時，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，并用DCM 提取。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化所得殘余物，得 到淡黃色固體狀的化合物64(380mg，65% )。
方案 15. (a)Na0H，Me0H，H20,55-60°C，2h; (b)胺6，了81'11，￡七310〇11^，1211;((；)4-氟苯乙 炔;卩(1(：12[??113]2,〇11，￡七311^^厶『，回流，311
[0176] 化合物65的合成過程。使用63(290mg，0.78mmol 1.0當量）、苯乙炔（120mg， 1.17mmol，1 · 5當量）、t_BU3P(20mg，0 · lmmol，lOmol % )、PdCl2[PPh3]2( 20mg，0 · 03mmol, 3mol%)、三乙胺（lmL)和DMF(3mL)，根據合成化合物64的工序制備化合物65獲得130mg，產 率48%，為黃色固體。
[0177] 化合物66的合成過程。化合物66按照與其乙酯類似物55c相同的方法制備。
[0178] 化合物67的合成過程。將Na0H( 272mg，0.62mmo 1，1.0當量）的水(5mL)溶液加入化 合物66(1.88g，5.41mmol，1.0當量)在Me0H(l 10mL)中的懸浮液中。將反應混合物在50°C至 55 °C攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，用水(70mL)稀釋并用HC1水溶液(頂)酸化至pH為5。 過濾收集形成的沉淀物，并干燥，得到化合物67(1.66g，93% )的微黃色固體。APCI-MS(m/z (強度））：334·11([Μ+Η] +，100%)。
[0179] 化合物 68 的合成過程。將 了81'1](1.938,6.0〇111111〇1，1.5當量）、三乙基胺（2.111^， 15.00mmol，3.7當量）、3-(1Η-吡唑-4-基)-丙胺二鹽酸鹽(6)(1.03 8,5.2〇111111〇1，1.3當量)加 入化合物67(1.33g，4.00mmol，1.0當量）的DCM(40mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 12小時，然后用飽和NaHC0 3溶液(40mL)稀釋，再在室溫下攪拌1.5小時，并用DCM進行提取。 有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/MeOH/NH4〇H，40: 2:1)純化 所得殘余物，獲得化合物68(1.00g，57% )的淡黃色油狀物。APCI-MS(m/z(強度））：441.31 ([Μ+Η] + ,100%)〇
[0180] 化合物69的合成過程。將三乙基胺（0.2mL，l .42mmol，3.5當量）、CuI(7mg， 0.037mmol，4mol % )和PdCl2[PPh3]2( 12mg，0 · 017mmol，2mol % )加入化合物68(686mg， 2. OOmmo 1，1.0當量)的MeCN( 20mL)溶液中。在室溫下、氬氣環境中攪拌得到的混合物5分鐘。 然后加入4-氟代苯基-乙炔(75mg，0.6mmol，1.5當量）。將反應混合物攪拌回流3小時，冷卻 至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/Me0H，10:l)純化所得殘余物，獲得白色 固體狀的化合物69 (108mg，62 % )。
方案 16. (a)4-氟苯乙炔;卩(1(：12[??113]2、〇11、￡七311\^^厶廣回流，811 ;(13)似0!1、1\^0!1、 出0,50°(：，111;((；)胺6、丁81'1]、￡七辦、01^，室溫，811
[0181] 化合物73的合成過程。將3-溴-4-咪唑-1-基-苯甲酸甲酯（71)(280mg，1.00mmol， 1 ·〇當量）、4-氟苯乙炔（160mg, 1.33mmol，1.3當量）、PdCl2[PPh3]2(35mg，0.05mmol， 5mol % )、CuI(10mg，0.05mmol，5mol % )和三乙基胺(0 · 5mL)在MeCN(7mL)中的混合物在氬氣 氛中回流4小時。然后加入額外劑量的PdCl2[PPh3]2(35mg，0 · 05mmol，5mol % )、CuI (10mg, 0.05mmo 1，5mo 1 % )和4-氟苯乙炔(60mg，0.50mmo 1，0.5當量）。將所得混合物回流4小時，冷 卻至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/乙酸乙酯）純化所得殘余物，以獲得中間產 物72(165mg)的白色固體，該中間產物不經表征即用于下個階段。向中間產物72(165mg， 0 · 52mmo 1)的MeOH( 20mL)溶液中加入 NaOH( 200mg，5 · OOmmol)的水（10mL)溶液。將反應混合 物在50°C下攪拌1小時，冷卻至室溫，并用濃HC1溶液酸化至pH 4-5。過濾收集形成的沉淀 物，用冷水和二乙醚洗滌，并干燥，得到化合物73(通過兩步獲得90mg，產率30%)的米色固 體。APCI-MS(m/z(強度））：307.12( [M+H] +，100%)。
[0182] 化合物 74 的合成過程。將化合物 73(9011^，0.29111111〇1，1.0當量）、了81'1](11311^， 0.35111111〇1，1.2當量）、三乙基胺(0.211^，1.45111111〇1，5.0當量）的混合物在室溫下于無水01^ (5mL)中攪拌5分鐘。然后加入3-( 1H-吡唑-4-基）-丙胺鹽酸鹽（6) (57mg，0 · 35mmol，1 · 2當 量）。將所得混合物在室溫下攪拌8小時，用水（100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3X50mL)進行提 取。合并有機層，用K 2C03水溶液(30mL)和水(3 X 30mL)洗滌有機層，通過硫酸鈉干燥，并減壓 濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/MeOH)純化所得殘余物，得到化合物74 (72mg，60 % )的白色固 體。
方案 17.(8)胺6、了81'11、￡乜101^，室溫，1211
方案 18.(a)4-乙炔基吡啶；卩(1(：12[??113]2、(：111、￡七311\^^、厶廣回流，611;(13)似0!1、1^0!1、 出0,50°(：，111;((；)胺6、丁81'1]、￡乜101^，室溫，8小時
[0183] 化合物77的合成過程。將3-苯乙炔基-4-(3，4,5_三甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸(76) (100mg，0.30mmol，1.0當量）、了81'1](1261^，0.39臟〇1，1.3當量）、三乙胺（0.2311^，1.65111111〇1， 5.5當量)在無水DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入3-(1Η-吡唑-4-基)-丙 胺鹽酸鹽(6) (63mg，0.39mmo 1，1.3當量）。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，用水（1 OOmL) 稀釋，并用乙酸乙酯(3 X 50mL)進行提取。合并有機層，用K2C03水溶液(30mL)和水(3 X 30mL) 洗滌有機層，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/MeOH)純化所得殘余物， 得到化合物77(85mg，65 % )的米色固體。
[0184] 化合物79的合成過程。將3-碘-4-咪唑-1-基-苯甲酸甲酯（71)(492mg，1.50mmol， 1 · 0當量）、4_乙炔基P比啶（206mg，2 · OOmmol，1 · 3當量）、PdCl2[PPh3]2(53mg，0 · 075mmol, 5mol % ) nCuI(14mg,0.075mmol, 5mol % )、三乙基胺（0 · 5mL)和MeCN( lOmL)的混合物在氣氣 氛中回流6小時，冷卻至室溫，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/Et0H，40:l)純化所得殘 余物，得到化合物79(430mg，94%)的棕灰色固體。APCI-MS(m/z (強度））：304.07([M+H] +， 100%)〇
[0185] 化合物80的合成過程。向化合物79(43〇11^，1.42111111〇1)的16〇!1(3〇11^)溶液中加入 Na0H( 200mg，5. OOmmo 1)的水（1 OmL)溶液。將反應混合物在50 °C下攪拌1小時，冷卻至室溫， 并用濃HC1溶液酸化至pH 4-5。過濾收集形成的沉淀物，用冷水和二乙醚洗滌，并干燥，得到 化合物80(349mg, 86%)的灰色固體。APCI-MS(m/z(強度））：290.09( [M+H] +，100%) jPCI-MS(m/z(強度））：288 · 04( [M-H] -，100% )。
[0186]化合物81的合成過程。根據合成化合物74的工序，并利用化合物80( 150mg， 0 · 52mmol，1 · 0當量）、TBTU(200mg，0 · 62mmol，1 · 2當量）、三乙基胺（0 · 36mL，2 · 60mmol，5 · 0當 量)和3-(IH-吡唑-4-基)-丙胺鹽酸鹽(6)(10011^，0.62111111〇1，1.2當量）制備化合物81。獲得 91mg，產率44%，為白色固體。
方案 19.(8)乙炔;卩(1(：12[??113]2、(：111、￡七311^^厶廣回流，3-411 表13。
[0187]合成化合物83a_c的工序。根據合成化合物69的工序利用相應的乙炔制備化合物 83a-c。化合物83a:獲得85mg，產率57 %，為微棕色固體。化合物83b:獲得65mg，產率36 %，為 微棕色固體。化合物83c:獲得60mg，產率35%，為微棕色固體。
方案20. (8)了81'11、￡乜1001，室溫，2011
[0188] 化合物88的合成過程。將化合物86(12811^，0.44111111〇1，1.00當量）、4-咪唑-1-基甲 基_苯胺（87)(9211^，0.53111111〇1，1.2當量）、了81'1](24111^，0.75111111〇1，1.7當量）、三乙基胺 (0.2mL，1.44mmo 1，3.3當量）、DCM(3mL)和THF(5mL)的混合物在室溫下攪拌4小時，用等體積 的飽和NaHC03水溶液稀釋，并在室溫下攪拌2小時。將所得混合物以DCM進行提取。有機相用 硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯/Me0H，20:l)純化所得殘余物，獲得化 合物88 (80mg，41 % )的淡黃色固體。
[0189] 向化合物7 c (17 3mg，0 · 42mmo 1，1 · 0當量）的無水DMF (2mL)溶液中加入K2⑶3 (87mg， 0 · 63mmol，1 · 5當量)和Md(239mg，1 · 68mmol，4 · 0當量）。將所得混合物在40°C下攪拌24小時， 用水（1 OOmL)稀釋，并用乙酸乙酯（3 X 50mL)進行提取。合并有機層，用水（3 X 30mL)洗滌有 機層，通過硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(硅膠，DCM/乙酸乙酯)純化所得殘余物，得 到化合物89 (55mg，31 % )的淡黃色固體。
方案21. (a)MeI、K2C〇3、DMF，40°C，24h
[0190] 實驗部分:通用實驗方法。LCMSIC/MS分析在配備APCI電離的Surveyor MSQ(賽默 飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific))中完成。1.HPLC色譜柱類型：Phenomenex OnyX Mono 1 i thic C18; 25 X 4 · 6mm;部件號：CH0-7645。2 ·用于樣品溶解的溶劑：50 % DMS0， 50 %乙腈。3.流速：1.5mL/min;柱溫:25 °C。4.流動相:A =甲酸在水中的0.1 %溶液，B =甲酸 在乙腈中的0.1%溶液。5。梯度：
6。檢測：二極管陣列（PDA)檢測器，200-800nm;光電二極管陣列檢測器。在200nm至 800nm的整個紫外-可見光波長范圍內執行檢測。APCI (+離子或/和-離子）-大氣壓化學電離 ELSD(PL-ELS 2100)。7。方法的總運行時間：4.5min。8。進樣體積:2yL。
[0191] NMR:采用MERCURY plus 400MHz核磁共振波譜儀（瓦里安(Varian))記錄1H NMR光 譜。以ppm為單位，獲得相對于四甲基硅燒(TMS)的化學位移值，以殘余溶劑質子共振作為內 標。
[0192] HPLC:HPLC分析采用安捷倫(Agilent) 1100儀器完成。1 · HPLC色譜柱類型：Onyx 1〇11〇1;[1:11；[(3018，100\4.61]11]1。2。流速：1111]^/111；[11;柱溫-環境溫度。3。流動相：4 =水中的 0.1%了卩厶，8 =乙腈中的0.1%丁卩八。
[0193] 縮寫列表:Ac-乙酰基，MeC0，APCI-大氣壓化學電離，aq._水性，Ar-芳基或氬，atm-大氣，1^8-寬單峰，811-丁基，(：〇116.-濃縮，(1-二重峰，048〇)-1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷， DCM-二氯甲烷，dd-雙二重峰，DIPEA-二異丙基乙胺，DMF-二甲基甲酰胺，DMS0-二甲基亞砜， dppf-Ι,Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵，ELSD-蒸發光散射檢測器，Et-乙基，eq._當量，h-小時 (s)，HPLC-高效液相色譜法，i--異-，i-Pr-i-丙基，m-多重峰，Me-甲基，MeCN-乙腈，MHz-兆 赫茲，η--正-，n-Bu-n-丁基，min-分鐘（s)，MS-質譜，MWI-微波福射，NBS-N-溴代丁二酰亞 胺，NMR-核磁共振，PDA-光電二極管陣列，Ph-苯基，Pr-丙基，q-四重的，Ra-Ni-雷尼-鎳，RT-室溫，s-單重，t-三重的，t__叔-，TBTU-N，N，N '，N 四甲基-〇-(苯三唑-1-基)脲四氟硼 酸鹽，t-Bu-叔-丁基，THF-四氫呋喃，TMS (tms)-三甲基甲硅烷基，UV-紫外線。 實例3
[0194] 該實例示出了本發明化合物的一覽表及其對兩種不同細胞系（即，MV4-11和U-397)的活性。將IC50分成5類:Α〈1μΜ，Β l_5yM，C 5_10μΜ，? 10_20μΜ，Ε>20μΜ。



實例4
[0195] 該實例提供了本發明的化合物在人類白血病細胞異種移植模型中的功效的相關 數據。
[0196] 化合物的功效在兩種類型的白血病異種移植模型中進行測試： 皮下類型(SC)(SC接種細胞后形成腫瘤)和系統性和播散性類型(靜脈接種細胞后在不 同器官上形成腫瘤）。使用急性粒單核細胞白血病(AML)的MV4-11細胞(ATCC CRL-9591)。
[0197] 用化合物TT03197和TT-03203處理用MV4-11細胞SC接種的SCID小鼠，結果導致腫 瘤生長的劑量依賴性降低（圖1和圖2)。就腫瘤生長的最大抑制(使用如下公式計算:STG% =(對照組體積-處理組體積)/對照組體積* 100)而言，用lOmg/kg TT-03197處理的小鼠為 28 %，用40mg/kg Tt-03203處理的小鼠為55 % (圖 1)。就ΤΤ-03203而言，用 10mg/kg ΤΤ-03203處理的小鼠的STG最大值為27%，用25mg/kg TT-03203處理的小鼠的STG最大值為 46%(圖 2)。
[0198] 系統性(播散性）白血病模型被證明能更準確地表示人類疾病。在該模型中，將來 源于患者或細胞系的白血病細胞通過靜脈注射方式施用到小鼠體內，并將白血病細胞注入 血液和造血器官(骨髓、胸腺、脾臟）中。
[0199] 在AML的系統模型中，用3Gy輻照SCID小鼠，并在輻照后24小時用MV4-11細胞以靜 脈注射方式接種SCID小鼠。在4至58天期間用載體對照、TT-01901和TT-03586處理小鼠（圖 3)。細胞植入30天后，用載體處理的小鼠逐漸呈現病態、精神萎靡、體重減輕。對患病小鼠進 行尸體剖檢，結果表明一些小鼠的內部器官上有多個腫瘤，脾臟和肝臟發生腫大。用化合物 處理的小鼠存活時間顯著延長。處理組小鼠與對照組小鼠的存活百分比（T/C)用以下公式 計算：T/C%=處理組小鼠的平均存活時間/對照組小鼠的平均存活時間*100。存活增長 (IS)用以下公式計算：IS=(處理組小鼠的平均存活時間-對照組小鼠的平均存活時間）/對 照組小鼠的平均存活時間*100。用TT-01901處理的小鼠的存活率為用載體處理的小鼠的存 活率的135 %，用TT-03586處理的小鼠的存活率為用載體處理的小鼠的存活率的148 %。對 應的存活增長為35%和48%。
【主權項】
1. 一種具有下列結構的化合物：其中X為碳原子或氮原子，Y為單鍵或Ξ鍵，Ri選自氨原子、取代或未取代的五元至八元雜環、六元芳環、五元或六元雜芳環、C3至C8環烷基、Cl至C6烷基 < R2選自氨原 ? 子、取代或未取代的五元或六元雜芳環、五元或六元芳環、 C3至C6環烷基、八元至十元雜環體系和R3選自取代或未取代的C2至C8烷基雜芳 基、C2至C8締基雜芳基、C6至ClQ芳基、C2至C5雜芳基、C7至Cl3烷基芳基、C7至Cl3締基芳基、C2至 C8烷基雜環基、C2至C8締基雜環基、C4至C8烷基環烷基、C4至C8締基環烷基，或者與R4W及它們 所連接的氮原子合在一起形成五元至屯元取代或未取代的雜環;R4選自氨原子和取代或未 取代的Cl至C6烷基;R3為取代或未取代的Cl至C6烷基或C5至C6芳基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：3. 根據前述任一項權利要求所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：4. 根據前述任一項權利要求所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：其中R5為C2至Cs雜芳基。5. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：6. 根據權利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：7. 根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：8. 根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：9. 根據權利要求1至3或6中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下列結構：10. 根據權利要求1至5、7或8中任一項所述的化合物，其中Ri為其中Z為N(R6)2或OR6,其中每個R6獨立地為氨原子或者取代或未取代的Cl至C6烷基。11.根據權利要求1至4、6、7、9或10中任一項所述的化合物，其中R2為其中每個R6獨立地為氨原子或者取代或未取代的Cl至C6烷基，并且η為1、2、3或4。12.根據權利要求1、2、6、10或11中任一項所述的化合物，其中由R3-N-R4形成的環選自 下列結構：13.根據權利要求1至3、5、6、10或11中任一項所述的化合物，其中護選自下列結構：14. 根據權利要求1、2、6、10或11至13中任一項所述的化合物，其中護為氨原子或甲基。15. 根據權利要求1至5、7、8或10至14中任一項所述的化合物，其中Ri為取代或未取代的 五元至八元雜環。16. 根據權利要求15所述的化合物，其中所述未取代的五元至八元雜環包含至少一個 氮原子。17. 根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自下列化合物： 18. -種在確診或疑似患有癌癥的個體中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述個體 施用治療有效量的權利要求1至17中任一項所述的化合物。19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述癌癥為造血系統癌癥。20. 根據權利要求19所述的方法，其中所述造血系統癌癥為白血病。
【文檔編號】A61K31/166GK105980349SQ201480070769
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2014年12月23日
【發明人】亞歷山大·波林斯基, 里歐博烏·克羅特切基納, 斯拉沃爾朱巴·優朱塞斯, 奧爾加·切爾諾夫
【申請人】昂康塔睿迪斯股份有限公司