乙酰氨基阿維菌素的合成方法
【專利摘要】本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種乙酰氨基阿維菌素的合成方法；本發明包括5位羥基保護、4"羥基氧化、胺化還原、脫保護、乙酰化、提取精制等六個步驟，其中步驟一和步驟二、步驟三和步驟四采取連續操作，步驟二、步驟四采取簡單旋除溶劑操作，簡化試驗操作的同時，也大大縮短了整體反應時間，再者，本發明對乙酰氨基阿維菌素的提取精制工藝進行優化，大大降低了產品中溶劑殘留量和雜質含量，提高產品純度。
【專利說明】
乙酰氨基阿維菌素的合成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種乙酰氨基阿維菌素的合成方法。
【背景技術】
[0002] 乙酰氨基阿維菌素是高效、光譜、低殘留的最新一代獸用祛蟲藥物，主要用于防治 畜類(特別是產乳期）的寄生蟲、虱、螨、蠅等各種內外寄生蟲，應用于奶牛和肉牛時無需休 藥期，是美國FDA批準的唯一一種可以用于奶牛泌乳期的內外寄生蟲藥物。由于其對家畜體 內外各種寄生蟲具有級高活性，而且在乳品中極低的分配系數，使其成為第一個可用于各 種家畜任何生長期的殺蟲劑，是一種防治家畜體內外各種寄生蟲的首選藥物。
[0003] 乙酰氨基阿維菌素： 化學名稱:4 表-乙酰氨基-4" -脫氧阿維菌素 Blb:C49H73N〇i4相對分子質量:899 性狀：白色或淺黃色結晶粉末，熔點161-166Γ，溶于甲醇、乙酸乙酯等溶劑，幾乎不溶 于水； 目前國內乙酰氨基阿維菌素的合成方法主要采用三步合成工藝，具體步驟為： (1)以阿維菌素 B1為起始原料，經氯甲酸烯丙酯保護5位羥基，然后將4〃位羥基氧化 為羰基，得到中間體5- 0-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素 Bl;(2)以5- 0-甲酸烯丙 酯基-4〃-羰基-阿維菌素 B1為初始原料，醋酸異丙酯為溶劑，六甲基氯硅氮烷為氨化劑， 在催化劑A的作用下，將4〃位羰基氨化成亞甲氨基，然后用硼氫化鈉還原成5- 0-甲酸烯 丙酯基-4"-甲氨基-阿維菌素 B1，然后在催化劑B的作用下用硼氫化鈉脫除5-位保護 基團，生成；（3)4〃-甲氨基-阿維菌素 B1和醋酸酐進行酰化反應，制的乙酰氨基阿維菌素。
[0004] 該生產工藝的明顯缺點是在乙酰氨基阿維菌素的合成過程中，各分步反應的反應 時間各不同，在實際生產中，出現了反應釜等料或已處理好的中間體不能及時投入下一步 反應的現象;另外，產品中出現雜質不好控制，殘留溶劑也不好控制。因此，如何加快合成進 度，提高反應釜的利用率，改變提取精制工藝成了生產實際中亟待解決的問題。
【發明內容】
[0005] 本發明要解決的技術問題是，提供一種乙酰氨基阿維菌素的合成方法，其后處理 只需要旋除溶劑，即可投入下步反應，大大簡化了合成操作，再者反應時間短、收率穩定、提 取精制溶劑殘留少，更適合工業化大規模的生產。
[0006] 為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是： 一種乙酰氨基阿維菌素的合成方法，其合成步驟為： 5位羥基保護-4〃羥基氧化-胺化還原-脫保護-乙酰化-提取精制； 具體操作如下： 步驟一 5位羥基保護 ai將阿維菌素 B1溶于二氯甲烷中，得到料液，將料液降溫至-20°C，保持料液溫度-20 ~-15°C條件下，滴加保護劑氯甲酸烯丙酯以及脫酸劑四甲基乙二胺進行反應； 步驟二4"位羥基氧化 a2當步驟一反應達到終點后，向反應液中加入二甲基亞砜、四甲基乙二胺，降溫至-20 °C后，滴加二氯化磷酸苯酯，保持-15 °C下繼續反應，生成氧化產物4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰 基阿維菌素 B1; b2終止反應，用二氯甲烷萃取，用弱堿性物質調節二氯甲烷萃取相pH值到7-8,真空脫 溶，得到4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1; 步驟三胺化還原 a3將步驟二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1溶于乙酸異丙酯中，加入三 氟乙酸鋅催化劑、胺化劑，升溫至50~105 °C，反應3-5.5小時； b3反應畢，將步驟a3中物料降溫至-10~_15°C，加入甲醇和還原劑NaBH4進行反應； 步驟四脫保護 步驟三胺化還原達到反應終點后，向步驟三所得反應液中加入無水甲醇，降溫到-5 °C， 加入催化劑四（三苯基磷)鈀和還原劑NaBH4進行反應，至5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-氨基-阿維菌素 BK2wt%; a4當5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4"-氨基-阿維菌素 B1的5位保護基脫除完成后，在0~-5 °C用弱酸調節反應液pH值到5~6，然后用10wt%氫氧化鈉溶液調節反應液pH為7.5，陳化5小 時； b4過濾a4所得反應液，用乙酸異丙酯萃取中所得濾液兩次，合并乙酸異丙酯萃取相， 脫溶，回收乙酸異丙酯，得到固體氨基阿維菌素 B1; 步驟五乙酰化 將步驟四所得氨基阿維菌素 B1溶解于乙酸異丙酯，冷卻至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酐乙酸異丙酯溶液，保持低溫0~5°C反應，反應得到乙酰氨基阿維菌素 B1; 步驟八提取精制 a6喊化提取 將步驟五中所得反應液冷卻至-5°C，保持液溫0~_5°C，徐徐加入預配制的飽和碳酸氫 鈉水溶液，加至水相pH=8; b6脫溶干燥 -0.075-0.08MPa，蒸發溫度50°C條件下，異丙酯與水共沸脫除大部分溶劑，至固體產品 全部析出，加入乙腈將所得固體熱溶解，得到產品的乙腈溶液； C6重結晶 向b6所得產品的乙腈溶液中加入2%活性炭，攪拌、過濾，將濾液加入結晶容器，結晶條 件:結晶轉速30rpm，逐漸降溫至35°C，6-8小時后，35°C下陳華約2-3小時；用冷鹽水冷卻液 溫至2°C，真空抽濾得到產品濾餅，分別用預冷的乙腈(0~-5 °C)、正己烷、石油醚等洗滌濾 餅，抽干、30 °C真空烘干，得到產品。
[0007] 作為本技術方案的進一步改進， 所述&1中，阿維菌素 B1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩爾比為1:1~3:1~2.5,所述 阿維菌素 B1:二氯甲烷的重量比1:10~15。
[0008] 作為本技術方案的進一步改進， 所述a2中，5位保護的阿維菌素 B1:二甲基亞砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩爾 比為1:1~3:2~3:0.5~1; 所述132中，所述弱堿性物質為飽和碳酸鈉溶液。
[0009] 作為本技術方案的進一步改進， 所述步驟三中，所述4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:三氟乙酸鋅催化劑：胺化 劑:硼氫化鈉的摩爾比為1:1.5~2:2~3:1~2; 所述a3中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:乙酸異丙酯的重量比為1:2~3; 所述b3中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:甲醇的重量比為1:1~3;所述胺化劑 為六甲基氯硅氮烷； 所述三氟乙酸鋅催化劑的含水量<〇. 6wt%。
[0010] 作為本技術方案的進一步改進， 所述步驟三中，所述4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:三氟乙酸鋅催化劑：胺化 劑:硼氫化鈉的摩爾比為1:1.8:2:1.4; 所述b4中，4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:甲醇的重量比為1:1.8。
[0011] 作為本技術方案的進一步改進， 所述a3中，升溫至60~105°C，反應3.5~5.5小時;最佳升溫至85°C，反應5.5小時。
[0012] 作為本技術方案的進一步改進， 所述步驟四中，5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:四（三苯基膦)鈀:硼 氫化鈉的摩爾比為1:0 · 0002~0 · 0008:0 · 5~0 · 8; 5.7- 0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:(0.5~1); 所述a4中，所述弱酸為質量分數為10wt%的醋酸水溶液； 所述b4中，所述堿溶液為質量分數1 Owt%的氫氧化鈉水溶液。
[0013] 作為本技術方案的進一步改進， 所述步驟四中，5,7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:四（三苯基膦)鈀:硼 氫化鈉的摩爾比為1:0.0005:0.7; 5.7- 0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:0.8。
[0014] 作為本技術方案的進一步改進， 所述步驟六，所述活性炭的加入量為乙酰氨基阿維菌素的2%; 乙酰氨基阿維菌素:重結晶用乙腈的重量比為1:10; 乙酰氨基阿維菌素:洗滌用乙腈:石油醚的重量比為1:1。
[0015] 本發明采用上述技術方案，帶來的有益效果是： 步驟一和步驟二、步驟三和步驟四采取連續操作，步驟二、步驟四采用簡單旋除溶劑的 后處理方式，簡化試驗操作的同時，也大大縮短了反應時間；本發明采用本發明的合成方 法，整體反應時間可控制在8-12小時以內，比現有技術的方法縮短了6-10小時以上，且收率 高，收率達到了 60.4%以上，并且含量波動很小;本發明提取精制工藝更加合理簡便，更適合 工業化大規模的生產。
【具體實施方式】
[0016] 實施例一 所述乙酰氨基阿維菌素的合成方法，其合成步驟為： 步驟一 5位羥基保護 按阿維菌素 B1:二氯甲烷的重量比1:10,將阿維菌素溶解于二氯甲烷中，得到料液;將 料液降溫至-20Γ，按阿維菌素 B1:氯甲酸異丙酯：四甲基乙二胺的摩爾比為1:1:1的比例， 分別滴加氯甲酸異丙酯和四甲基乙二胺，滴加過程中保持反應溫度-20~_15°C，波層色譜 監測反應終點。
[0017] 步驟二4〃位羥基氧化 向步驟一所得反應液中加入二甲基亞砜、四甲基乙二胺，將反應液降溫至_20°C，滴加 二氯化磷酸苯酯，保溫_15°C下繼續反應，反應結束，用二氯甲烷萃取，用飽和碳酸鈉溶液調 節二氯甲烷萃取相PH值為7-8，干燥二氯甲烷相并進行真空脫溶，得到4"-氧-5-0-烯丙氧甲 酰基阿維菌素 B1; 按步驟一中5位保護的阿維菌素 B1的理論值，依據5位保護的阿維菌素 B1:二甲基亞砜： 四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩爾比為1:1:2:0.5進行上述投料操作； 步驟三胺化還原 按4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:乙酸異丙酯的重量比為1:2,將步驟二中所得 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1溶于乙酸異丙酯中，向溶液中加入三氟乙酸鋅、六甲 基氯硅氮烷，升溫至105°C，反應3小時； 反應結束后，將上述反應液降溫至-10~-15°C，加入無水甲醇和硼氫化鈉進行還原反 應，得到5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿維菌素 B1; 按4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:1、4〃_氧-5-0-烯丙氧 甲酰基阿維菌素 B1:三氟乙酸鋅催化劑:六甲基氯硅氮烷:硼氫化鈉的摩爾比為1:1.5:2:1， 進行上述投料操作； 所述三氟乙酸鋅含水量<〇. 6wt%; 步驟四脫保護 步驟三達到反應終點后，向反應液中加入無水甲醇，降溫到-5°C，加入催化劑四（三苯 基膦)鈀和硼氫化鈉進行反應，當5,7-0_二烯丙氧甲酰基-4"-氨基-阿維菌素 B1的5位保護 基脫除完成后，在〇_5°C下，用10wt%的醋酸水溶液調節反應液PH值到5~6，然后用10wt%的 氫氧化鈉溶液調節反應液PH值到7.5，陳化5小時，至5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿維 菌素 BK2wt%; 過濾上述反應液，用乙酸異丙酯萃取兩次，合并乙酸異丙酯萃取相，干燥并脫溶，得到 固體氨基阿維菌素 B1并同時回收乙酸異丙酯； 按步驟三5，7-0-二烯丙氧甲酰基-4〃-氨基-阿維菌素 B1理論量，依據5，7-0-二甲酸烯 丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:0.5、5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:四（三苯基膦)鈀:硼氫化鈉的摩爾比為1:0.0005:0.7進行上述投料操 作； 步驟五乙酰化 將步驟四所得氨基阿維菌素 B1溶解于乙酸異丙酯，冷卻至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酐乙酸異丙酯溶液，保持低溫0~5°C反應，反應得到乙酰氨基阿維菌素 B1; 步驟八提取精制 將步驟五中所得反應液冷卻至-5°C，保持液溫0~-5°C，徐徐加入預配制的飽和碳酸氫 鈉水溶液，加至水相pH=8;分液，干燥有機相，-0.075-0.08MPa，蒸發溫度50°C，異丙酯與水 共沸脫出大部分溶劑，至固體產品全部析出，加入乙腈將所得固體升溫到80°C熱溶解，得到 產品的乙腈溶液； 向上述乙腈溶液中加入2%的活性炭，攪拌、過濾，將濾液加入結晶容器； 結晶條件:結晶轉速30rpm，逐漸降溫至35°C，6-8小時后，35°C下陳華約2-3小時；用冷 鹽水冷卻液溫至2°C，真空抽濾得到產品濾餅； 用預冷的乙腈(0~-5°C)、正己烷、石油醚等溶劑洗滌濾餅，30°C真空烘干，得到最終產 品。
[0018] 活性炭：乙酰氨基阿維菌素的重量比為1:0.02; 乙酰氨基阿維菌素:重結晶用乙腈的重量比為1:10; 乙酰氨基阿維菌素:洗滌用乙腈:石油醚的重量比為1:1。
[0019] 實施例一最終產品收率62%，產品純度98%。
[0020] 實施例二 與實施例一的不同點在于： 步驟一 阿維菌素 B1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩爾比為1: 3: 2.5,所述阿維菌素 B1:二 氯甲烷的重量比1:15; 步驟二 5位保護的阿維菌素 B1:二甲基亞砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩爾比為1:3: 3：1； 步驟三 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:甲醇的重量比為1:3; 所述4〃_氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:三氟乙酸鋅催化劑:胺化劑:硼氫化鈉的摩 爾比為1:2:3:2; 將步驟二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1溶于乙酸異丙酯中，向溶液中加 入三氟乙酸鋅、六甲基氯硅氮烷，升溫至60 °C，反應5.5小時； 步驟四 5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1: 1; 5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:四（三苯基膦)鈀:硼氫化鈉的摩爾比 為1:0·0008:0·8〇
[0021] 實施例二最終產品收率61.6%，產品純度97.5%。
[0022] 實施例三 與實施例一的不同點在于： 步驟一 阿維菌素 Β1:氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩爾比為1: 1.5: 1.8,所述阿維菌素 Β1: 二氯甲烷的重量比1:13; 步驟二 5位保護的阿維菌素 Β1:二甲基亞砜：四甲基乙二胺:二氯化磷酸苯酯的摩爾比為1:2: 2:0.7； 步驟三 4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:甲醇的重量比為1:2.5; 所述4〃_氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 B1:三氟乙酸鋅催化劑:胺化劑:硼氫化鈉的摩 爾比為 1:1·7:2·5:0·7; 將步驟二中所得4〃-氧-5-0-烯丙氧甲酰基阿維菌素 Β1溶于乙酸異丙酯中，向溶液中加 入三氟乙酸鋅、六甲基氯硅氮烷，升溫至80 °C，反應5.5小時； 步驟四 5,7-0_二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1: 0.8; 5，7-0-二甲酸烯丙酯基-4〃-甲氨基-阿維菌素 B1:四（三苯基膦)鈀:硼氫化鈉的摩爾比 為1:0·0005:0·7〇
[0023] 實施例三最終產品收率60%，產品純度96.8%。
【主權項】
1. 一種乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于，其合成步驟為： 5位徑基保護^4"徑基氧化^胺化還原^脫保護^乙酷化^提取精制； 具體操作如下：步驟一 5位徑基保護 ai將阿維菌素 B1溶于二氯甲燒中，得到料液，將料液降溫至-20°C，保持料液溫度-20 ~-15°C條件下，滴加保護劑氯甲酸締丙醋W及脫酸劑四甲基乙二胺進行反應； 步驟二4"位徑基氧化 曰2當步驟一反應達到終點后，向反應液中加入二甲基亞諷、四甲基乙二胺，降溫至-20 °C后，滴加二氯化憐酸苯醋，保持-15 °C下繼續反應，生成氧化產物4"-氧-5-0-締丙氧甲酯 基阿維菌素 B1; b2終止反應，用二氯甲燒萃取，用弱堿性物質調節二氯甲燒萃取相pH值到7-8,真空脫 溶，得到4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 B1; 步驟Ξ胺化還原 33將步驟二中所得4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 B1溶于乙酸異丙醋中，加入Ξ氣 乙酸鋒催化劑、胺化劑，升溫至50~105 °C，反應3-5.5小時； b3反應畢，將步驟曰3中物料降溫至-10~-15°C，加入甲醇和還原劑NaB也進行反應； 步驟四脫保護 步驟Ξ胺化還原達到反應終點后，向步驟Ξ所得反應液中加入無水甲醇，降溫到-5°C， 加入催化劑四（Ξ苯基憐)鈕和還原劑化BH4進行反應，至5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-氨基- 阿維菌素 Bl《2wt〇/〇; 曰4當5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-氨基-阿維菌素 B1的5位保護基脫除完成后，在0~-5 °C用弱酸調節反應液pH值到5~6，然后用lOwt%氨氧化鋼溶液調節反應液pH為7.5，陳化5小 時； b4過濾曰4所得反應液，用乙酸異丙醋萃取中所得濾液兩次，合并乙酸異丙醋萃取相，脫 溶，回收乙酸異丙醋，得到固體氨基阿維菌素 B1 ; 步驟五乙酷化 將步驟四所得氨基阿維菌素 B1溶解于乙酸異丙醋，冷卻至0~-2°C后，滴加20wt%醋酸 酢乙酸異丙醋溶液，保持低溫0~5°C反應，反應得到乙酷氨基阿維菌素 B1; 步驟六提取精制 曰6堿化提取 將步驟五中所得反應液冷卻至-5°C，保持液溫0~-5°C，徐徐加入預配制的飽和碳酸氨 鋼水溶液，加至水相抑=8; b6脫溶干燥 -0.075-0.08MPa，蒸發溫度50°C條件下，異丙醋與水共沸脫除大部分溶劑，至固體產品 全部析出，加入乙臘將所得固體熱溶解，得到產品的乙臘溶液； C6重結晶 向b6所得產品的乙臘溶液中加入2%活性炭，攬拌、過濾，將濾液加入結晶容器，結晶條 件:結晶轉速30巧m，逐漸降溫至35°C，6-8小時后，35°C下陳華約2-3小時；用冷鹽水冷卻液 溫至2°C，真空抽濾得到產品濾餅，分別用預冷的乙臘(0~-5 °C)、正己燒、石油酸等洗涂濾 餅，抽干、3(TC真空烘干，得到產品。2. 根據權利要求1所述的乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述ai中，阿維菌素 B1:氯甲酸締丙醋：四甲基乙二胺的摩爾比為1:1~3:1~2.5,所述 阿維菌素 B1:二氯甲燒的重量比1:10~15。3. 根據權利要求1所述的乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述曰2中，5位保護的阿維菌素 Bi:二甲基亞諷：四甲基乙二胺:二氯化憐酸苯醋的摩爾 比為1:1~3:2~3:0.5~1; 所述b2中，所述弱堿性物質為飽和碳酸鋼溶液。4. 根據權利要求1所述的乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述步驟Ξ中，所述4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 Β1:Ξ氣乙酸鋒催化劑:胺化 劑:棚氨化鋼的摩爾比為1:1.5~2:2~3:1~2; 所述曰3中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 Β1:乙酸異丙醋的重量比為1:2~3; 所述b3中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 Β1:甲醇的重量比為1:1~3;所述胺化劑 為六甲基氯娃氮燒； 所述Ξ氣乙酸鋒催化劑的含水量《0.6wt%。5. 根據權利要求4所述乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述步驟Ξ中，所述4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 Β1:Ξ氣乙酸鋒催化劑:胺化 劑:棚氨化鋼的摩爾比為1:1.8:2:1.4; 所述b4中，4"-氧-5-0-締丙氧甲酯基阿維菌素 Β1:甲醇的重量比為1:1.8。6. 根據權利要求1所述的乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述33中，升溫至60~105°C，反應3.5~5.5小時;最佳升溫至85°C，反應5.5小時。7. 根據權利要求1所述的乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述步驟四中，5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿維菌素 B1:四（Ξ苯基麟)鈕:棚 氨化鋼的摩爾比為1: ο. 0002~ο. 0008: ο. 5~ο. 8; 5.7- 0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:(0.5~1); 所述34中，所述弱酸為質量分數為lOwt%的醋酸水溶液； 所述b4中，所述堿溶液為質量分數lOwt%的氨氧化鋼水溶液。8. 根據權利要求1所述乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述步驟四中，5,7-0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿維菌素 B1:四（Ξ苯基麟)鈕:棚 氨化鋼的摩爾比為1:0.0005:0.7; 5.7- 0-二甲酸締丙醋基-4"-甲氨基-阿維菌素 B1:無水甲醇的重量比為1:0.8。9. 根據權利要求1所述乙酷氨基阿維菌素的合成方法，其特征在于， 所述步驟六，所述活性炭的加入量為乙酷氨基阿維菌素的2%; 乙酷氨基阿維菌素:重結晶用乙臘的重量比為1:10; 乙酷氨基阿維菌素:洗涂用乙臘:石油酸的重量比為1:1。
【文檔編號】C07H17/08GK105968154SQ201610381160
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月1日
【發明人】施曉光
【申請人】河北沃德豐藥業有限公司