一種制備治療ii型糖尿病藥物阿格列汀的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括：1)將醋酸銅、三乙胺存在下，將6?氯?3?甲基尿嘧啶與2?氰基芐溴在乙腈中進行接觸反應，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6?氯?1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮；2)將6?氯?1?(2?異氰芐基)?3?甲基嘧啶?2,4?(1H,3H)?二酮、(R)?3?叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進行混合反應，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮得(R)?叔丁基?1?(3?(2?異氰芐基)?1?甲基?2,6?二氧代?1,2,3,6?四氫嘧啶?4?基)哌啶?3?基氨基甲酸酯；3)將步驟2)得到的甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65?70℃進行反應，然后冷卻至?5～5℃析晶，過濾干燥得阿格列汀。本發明特別步驟簡單并且收率高、反應更快。
【專利說明】
一種制備治療M型糖尿病藥物阿格列訂的方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀 的方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種因體內胰島素絕對或者相對不足所導致的一系列臨床綜合癥。目前 的治療方法主要為通過飲食控制并配合降糖藥物(對II型糖尿病)或者胰島素補充相結合。 研究發現，二肽基肽酶IV(DPP-IV)是體內、外主要促使胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)降解、失 活的關鍵酶之一，因此DPP-IV抑制劑是一種新型的糖尿病治療藥物，臨床結果已經顯示該 類藥物具有良好的降糖效果，同時未發現其他糖尿病藥物所產生的常見體重增加和降血糖 等不良反應。
[0003] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化學名稱為苯甲酸(R)_2_( (6-(_3_氨 基哌啶-1-基)-3_甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(211)-基）甲基）芐腈，具體結構如下 式，該化合物是日本武田制藥研發的一種高度選擇的DPP-4活性抑制劑，該抑制劑正是通過 提高機體內GLP-1的血漿濃度來促進胰島素肽的水平，增加胰島素的分泌從而發揮降糖療 效。
[0005] 目前，阿格列汀的合成路線盡管很多，但大體類似，多數以6-氯尿嘧啶或6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料然后經烷基化、甲基化、偶聯、苯甲酸化等步驟。CN1926128A公開了 一種阿格列汀的制備方法，該方法以6-氯尿嘧啶為起始原料，在氫化鈉和溴化鋰的作用下 與2-溴甲基芐腈發生烷基化，然后在氫化鈉的作用下與碘甲烷反應得2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈兩步收率均在50-70%左右。然后在堿性條 件下與(R)-3_氨基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應得到阿格列汀游離堿，阿格列汀游離堿與苯 甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。盡管該方法能夠成功制備阿格列汀，但是該方法中烷基化、 甲基化多步用到了氫化鈉，體系條件要求極其嚴格，并且氫化鈉的使用會破壞原料的穩定 性，部分原料嘧啶環破壞，降低了收率，總收率只有20%左右。不適合大規模的工業生產。
[0006] CN104592196A公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，該方法以6-氯-3-甲基尿 嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應得到2-(6_氯-3-甲基-2， 4_二氧代_3,4_二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后以異丙醇為溶劑在堿性條件下與(R)- 3-氨基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應，然后在進行苯甲酸化、純化得到高純度苯甲酸阿格列 汀。盡管6-氯-3-甲基尿嘧啶在DIPEA存在下與2-氰基芐溴反應中，由于DIPEA會大量殘留在 2-(6_氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈中，阻礙其與胺的親核 反應，同時也使得副產物例如二聚體增多。
[0007] 因此，鑒于阿格列汀在治療II型糖尿病良好的效果，本領域亟需開發一種簡單、收 率高的制備阿格列汀的方法。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于克服現有的制備阿格列汀的方法中步驟繁瑣、反應時間長并且 產品收率低的缺陷，提供一種適合工業化規模生產并且收率高、反應更快的制備阿格列汀 的方法。
[0009 ]本發明的發明人在研究中意外發現，在醋酸銅的催化下，6-氯-3-甲基尿嘧啶能夠 與2-氰基芐溴可以迅速發生反應生成6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二 酮，這是由于，醋酸銅能夠與N形成配位，活化N-H鍵，更利于芐溴的進攻;發明人還發現，如 果在上述反應過程中加入少量碘化鉀，能夠進一步促進反應得進行，碘化鉀的加入增大了 離子濃度，更利于向生成6-氯-1_(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮的方向進 行反應。
[0010]為了實現上述目的，本發明提供一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法， 該方法包括以下步驟：
[0011] 1)將醋酸銅、三乙胺存在下，將6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴在乙腈中進行接 觸反應，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-( 2-異氰芐基)-3-甲基 嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_;
[0012] 2)將6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮、（R)-3-叔丁基氧基 羰基氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進行混合反應，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮 得(R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3_基氨基甲酸酯；
[0013] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70°C進行反應，然后 冷卻至-5~5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀。
[0014] 優選情況下，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩 爾比為1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。進一步優選情況下，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧 啶與2-氰基芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.15:0.5:2.5。
[0015] 在本發明中，醋酸銅是指無水醋酸銅或者帶有結晶水的醋酸銅，例如一水合醋酸 銅。
[0016] 為了進一步提高接觸反應得收率以及速度，在步驟1)中還包括在接觸反應前加入 碘化鉀，所述碘化鉀的加入量與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為0.2~0.5:1。
[0017] 在本發明中，適宜的溫度對反應是十分有利的，發明人發現，溫度太低，反應也會 很慢，而太高(例如超過60 °C以上），反應會生成更多副產物，例如兩分子脫鹵素偶聯的產物 等，因此，優選情況下，在步驟1)中，所述接觸反應的溫度為40~55°C。
[0018] 采用本發明的方法，大大降低了反應步驟1)的反應時間，一般1.5~2.5h即可完成 反應。
[0019] 在本發明的步驟2)，各反應的物料的比例并沒有特別的限定，例如，6-氯-1-(2_異 氰芐基)-3_甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)_二酮與(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩 爾比為1:1~1.2:2.2~3。步驟2)的反應溫度在60~70°C時更利于反應得進行。
[0020] 在步驟3)中，苯甲酸與(R)_叔丁基-i-CB-U-異氰芐基)-丨-甲基- 2,6-二氧代-i， 2，3，6-四氫嘧啶-4-基）哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并沒有特別的限定，苯甲酸的量使得 (R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸與（R)_叔丁基-l_(3-(2-異氰芐基）-1_甲 基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩爾比為1.2:1。
[0021] 在本發明中，優選情況下，所述步驟1)在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以 為氮氣、氦氣或氬氣。本發明所指的室溫是指25°C±5°C。
[0022]在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0023]具體地，本發明的合成路線如下：
[0025] 采用本發明提供的制備阿格列汀的方法，操作步驟更加簡單，反應時間大大縮短， 特別是比較耗時的6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴的步驟，并且避免了例如二聚體的副 產物，從而保證了阿格列汀的收率大大提高。
[0026] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 是對本發明的保護范圍的進一步限定。
[0028] 實施例1
[0029] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0030] 1)氮氣保護下，將醋酸銅9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化鉀6.6 8 (40mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節溴22 ? 5g( 115mmol)在200ml 乙腈 中45°C進行接觸反應1.5小時，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 5g，收率為96 ? 2%，純度98 ? 79%。
[0031] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶12.0g(60mmol)、碳酸鉀15.28(110_31)在0107中65<€進行混合 反應3小時，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率為98 ? 1 %，純度98 ? 96 %。
[0032] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進行反應，然后冷 卻至-5 °C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為96.5 %，純度99.46 % (HPLC面積歸一法）。
[0033] 實施例2
[0034] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0035] 1)氮氣保護下，將醋酸銅9.18(50!11111〇1)、三乙胺25.38(250111111〇1)、碘化鉀5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節溴23 ? 5g( 120mmol)在200ml 乙腈 中40°C進行接觸反應2小時，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.28，收率為95.1%，純度98.64%。
[0036] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹〇1)、碳酸鉀20.78(150111111〇1)在01^中70°(：進行混合 反應3小時，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基- 1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 21 ? 5g，收率為97 ? 6 %，純度98 ? 71 %。
[0037] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進行反應，然后冷 卻至0°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為95.4%，純度99.76 % (HPLC面積歸一法）。
[0038] 實施例3
[0039] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0040] 1)氮氣保護下，將醋酸銅10.98(60!11111〇1)、三乙胺20.28(200111111〇1)、碘化鉀8.3 8 (50mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節溴21 ? 6g( 1 lOmmol)在200ml 乙腈 中50°C進行接觸反應2小時，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 2g，收率為95 ? 1 %，純度97 ? 73%。
[0041] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.08(55謹〇1)、碳酸鉀17.3 8(125謹〇1)在01^中65°(：進行混合 反應2.5小時，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯21.5g，收率為98.0 %，純度98.70 %。
[0042] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在70 °C進行反應，然后冷 卻至5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為96.4%，純度99.27 % (HPLC面積歸一法）。
[0043] 實施例4
[0044] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0045] 1)氮氣保護下，將醋酸銅9.18(5〇!11111〇1)、三乙胺15.28(15〇111111〇1)、碘化鉀3.3 8 (20mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中45°C進行接觸反應2.5小時，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)_3_甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.18，收率為94.7%，純度98.12%。
[0046] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)- 3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶11.0g(55mmol)、碳酸鉀17.3g(125mmol)在DMF中60°C進行混合 反應3小時，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁基-1-(3-(2_異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 20 .lg，收率為 91.4%，純度97.33%。
[0047] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進行反應，然后冷 卻至-5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為95.2%，純度99.74% (HPLC面積歸一法）。
[0048] 實施例5
[0049] -種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，該方法包括以下步驟：
[0050] 1)氮氣保護下，將醋酸銅14.58(80!11111〇1)、三乙胺30.48(300111111〇1)、碘化鉀5.0 8 (30mmol)、6_氯-3-甲基尿啼啶 16 ? lg( lOOmmol)與2-氰基節溴20 ? 6g( 105mmol)在200ml 乙腈 中55 °C進行接觸反應2.5小時，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2_異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2，4-( 1H，3H)-二酮26 ? 0g，收率為94 ? 3%，純度97 ? 45%。
[0051] 2)將 6-氯-1-(2-異氰芐基)-3_ 甲基嘧啶-2,4-(lH，3H)-:_13.8g(50mmol)、（R)-3_叔丁基氧基羰基氨基哌啶10.0g(50mmol)、碳酸鉀20.7 8(150謹〇1)在01^中65°(：進行混合 反應3.5小時，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮，正己烷洗滌，干燥得(R)-叔丁 基-1-(3-(2-異氰芐基)-1_甲基_2,6_二氧代_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯20.2g，收率為91.8 %，純度98.67 %。
[0052] 3)將步驟2)得到的(R)-叔丁基_1-(3-(2_異氛芐基)_1_甲基-2，6_二氧代_1，2，3， 6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65 °C進行反應，然后冷 卻至5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀，收率為94.7 %，純度99.80 % (HPLC面積歸一法）。
[0053] 實施例6
[0054]如實施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用碘化鉀，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.28，收率為87.8%，純度96.98% (HPLC面積歸一法）。
[0055] 實施例7
[0056] 如實施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，使用碘化鉀的量為 1.78(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮25.(^，收率為 90.7 %，純度98.02 % (HPLC面積歸一法）。
[0057] 實施例8
[0058] 如實施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，醋酸銅的用量為 1.88(1〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基）-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮24.(^，收率為 87 ? 2%，純度98 ? 15% (HPLC面積歸一法）。
[0059] 實施例9
[0060] 如實施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，醋酸銅的用量為 18.28(10〇111111〇1)，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，31〇-二酮26.68，收率為 96.4%，純度96.91%(冊^：面積歸一法）。
[0061 ] 對比例1
[0062] 如實施例1中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用醋酸銅，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮21.88，收率為79.2%，純度90.37% (HPLC面積歸一法）。對比例1步驟1)反應時間為5.5小時。
[0063] 對比例2
[0064] 如實施例6中的阿格列汀的制備方法，所不同的是，步驟1)中，不使用醋酸銅，得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧啶-2,4-(111，311)-二酮19.88，收率為71.8%，純度87.35% (HPLC面積歸一法）。對比例1步驟1)反應時間為6小時。
[0065] 以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中 的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
[0066] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種制備治療II型糖尿病藥物阿格列汀的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將醋酸銅、三乙胺存在下，將6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴在乙腈中進行接觸反 應，反應結束后，將反應液傾入水中，過濾，水洗，干燥得6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲基嘧 啶-2,4-(1Η，3Η)-:_; 2) 將6-氯_1_( 2-異氛芐基)_3_甲基啼啶-2，4-( 1H, 3H)_二酮、（R)_3_叔丁基氧基幾基 氨基哌啶、碳酸鉀在DMF中進行混合反應，反應結束后，加水，然后二氯甲烷萃取，濃縮得 (R)_叔丁基-1-(3-(2-異氰芐基)-1-甲基-2，6_二氧代_1，2,3，6_四氫嘧啶-4-基)哌啶-3- 基氨基甲酸酯； 3) 將步驟2)得到的（R)-叔丁基-1-( 3-(2-異氰芐基)_1_甲基-2,6-二氧代-1，2，3,6-四 氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中與苯甲酸在65-70 °C進行反應，然后冷卻 至-5~5°C析晶，過濾干燥得阿格列汀。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基 芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.05~1.2:0.5~0.8:1.5~3。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基 芐溴、醋酸銅、三乙胺的摩爾比為1:1.15:0.5:2.5。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中還包括在接觸反應前加入碘化 鉀，所述碘化鉀的加入量與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為0.2~0.5:1。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，所述接觸反應的溫度為40~ 55。。。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，6-氯-1-(2-異氰芐基)-3-甲 基嘧啶-2,4-(1Η，3Η)_二酮與(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸鉀的摩爾比為1:1~ 1.2:2.2~3〇7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述接觸反應在保護氣體存在下進行，所 述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。
【文檔編號】C07D401/04GK105968091SQ201610293432
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月5日
【發明人】陳令浩
【申請人】青島辰達生物科技有限公司