一種3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑水熱合成方法
【專利摘要】本發明提供一種3,5?二氨基?1,2,4?三氮唑水熱合成方法，包括：以氰基取代衍生物、銨鹽、氫氧化銅以及水為原料，在高壓條件下，水熱合成3,5?二氨基?1,2,4?三氮唑。本發明以單氰胺、銨鹽，氫氧化銅為原料，采用高壓反應裝置，利用銨鹽在氫氧化銅作用下分解出的氨與兩分子單氰胺縮合，生成雙胍合銅配合物。雙胍合銅配合物在硫化物存在的條件下脫去硫化亞銅，縮環得到3，5?二氨基三氮唑。利用高壓反應釜提高了氨在水體系中的濃度，有利于縮合反應的發生，同時有效降低了單氰胺縮合所需要的時間和溫度。利用過量的銨鹽存在，可以穩定整體反應體系pH值，避免單氰胺聚合副反應的發生。本發明工藝簡單，原料成本低，最終產品純度高。
【專利說明】
一種3,5-二氨基-1 ,2,4-三氮唑水熱合成方法
技術領域
[0001]本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種3，5_二氨基-1，2，4_三氮唑水熱合成方法。
【背景技術】
[0002]3，5-二氨基I，2，4-三氮唑，英文簡寫(DAT)，是一種重要的精細化學品中間體。它是許多基于I，2，4_三氮唑醫藥化學品合成中間體，在醫藥、染料、農藥、消毒以及日化產品中有著廣泛的應用。基于I，5_二氨基三氮唑的金屬配合物由于其結構的多樣性，展示出豐富的光學、電學和磁學性能，是一類應用前景廣闊的功能材料。同時DAT也是一種重要的炸藥中間體原料。
[0003]美國專利2648671在1953年公開了一種3，5_二氨基三氮唑的合成工藝(見圖1):以水為溶劑，將雙氰胺和鹽酸肼在40攝氏度條件下直接混合后，利用反應自身產生的熱量，可以快速反應得到3，5_二氨基三氮唑粗產品，粗產品經過甲醇萃取提純脫鹽后，整體收率可以達到97%。但在后續的應用和研究過程中發現，由于3，5_ 二氨基三氮唑本身易溶于水，其產品由于含有大量易溶性的鹽而純度不高。在詳細地實驗研究后續報道中(王伯洲，賈思媛等，化學試劑，2007)，這種方法的實際收率沒有高于90%。在2002年PCT專利W02002060881中，采用硫酸肼取代鹽酸肼，粗產品收率在75%左右，且由于其中含鹽量高，提純難度高。
[0004]1963年，Frankel等人報道了以雙氰胺鋇為原料的合成方法(Rrankel M.B.etal.Journal of Inorganic Chemistry，1963.)(見圖2)。雙氰胺鋇與高濃度水合肼在常溫水溶液中反應，加入硫酸過濾出硫酸鋇沉淀后蒸發濃縮得到3，5_二氨基三氮唑，粗產品收率可達81.3%。但雙氰胺鋇沒有商品化，這種工藝難以工業化生產。
[0005]此外，通過氨基狐硫脈(Godfrey，L.E.A.et al.J.chem.Soc.(London) 1960.；Kurzer,F.et a 1.Angew.Chem.1ntrrnat.Edit.1963.見圖 3)、N-氛基-0-甲基異脈(Zmitek，Janko,Vestnik Slovenskega Kemijskega rustva, 1992，見圖4)等的縮合成環反應也可以得到相應的3，5_ 二氨基衍生物。但這些合成方法所用原料昂貴，沒有實際應用意義。
[0006]2013年，Wei Qing等人報道了一種3，5_二取代I，2，4_三氮唑衍生物的合成方法(Wei Qing,et al.Synthetic Communicat1ns，2013，見圖5)。這種方法利用氰基取代衍生物、液氨、硫酸銅以及少量的水在微波或高壓條件下在140攝氏度反應，可以獲得3，5_ 二取代I，2，4-三氮唑衍生物合銅配合物，然后將此配合物在硫化銨溶液中回流脫除硫化亞銅，可以獲得相應的3，5_ 二取代三氮唑衍生物。這一方法在微波條件下可以獲得接近80%的收率。但在Wei Qing等人的報道中，高壓條件下的收率通常較低，不到30%。
【發明內容】
[0007]為了克服上述不足，本發明提供了一種投料簡便，副反應少，生產成本低，能夠實現工業化生產的3，5-二氨基-1，2，4-三氮唑的合成工藝。
[0008]為了克服WeiQing等人報道的3，5_二取代I，2，4_三氮唑衍生物的合成方法(WeiQing，et al.Synthetic Communicat1ns ,2013)在高壓條件下收率較低的問題，本發明對其合成機理和限制因素進行了系統分析和大量實驗，提出:采用氫氧化銅替代硫酸銅，在提供銅離子的同時促進銨鹽的分解，進而提高雙胍合銅配合物的生成速率和反應活性。結果表明:尚壓條件下廣物的收率明顯提尚(達到80 %以上)；最終廣品中雙氛胺副廣品雜質含量明顯下降。
[0009]另一方面，實驗中偶然發現:采用氫氧化銅替代硫酸銅后，水熱反應的反應溫度由140°C降低到110°C左右，這可能是因為氫氧化銅提高了氨在水體系中的平衡濃度，有利于縮合反應的發生，同時有效降低了單氰胺縮合所需要的時間和溫度。
[0010]為實現上述目的，本發明采用如下方案:
[0011 ] 一種3，5-二氨基-1，2，4-三氮唑水熱合成方法，包括:
[0012]以氰基取代衍生物、銨鹽、氫氧化銅以及水為原料，在高壓條件下，水熱合成3，5_
二氨基-1，2，4_三氮唑。
[0013]優選的，所述水熱合成的溫度為110_120°C，反應時間為3-5小時。
[0014]優選的，所述氰基取代衍生物為單氰胺。
[0015]優選的，所述氰基取代衍生物、銨鹽、氫氧化銅的投料物質量之比為2:2.2-2.5:1。三種原料中單氰胺如果過量最終產品中雙氰胺副產品雜質含量明顯升高;氫氧化銅在提供銅離子的同時也為氯化銨的分解起促進作用，在整個反應體系中可以稍許過量，過量太多對最終收率和質量也沒有影響。銨鹽的量對整個收率影響較大，不足會使整體體系收率明顯下降，嚴重過量也會影響最終的收率。優選的投料比試2:1.2:1。
[0016]優選的，所述銨鹽為碳酸氫銨、草酸氨、硫酸氨、氯化銨、醋酸氨或磷酸二氫銨。從成本和實際效果優選的是氯化銨。
[0017]優選的，所述單氰胺水溶液的濃度為30%_50%。優選的是50%。
[0018]優選的，所述的方法具體包括如下步驟:
[0019]在高壓、密封條件下，依次加入氫氧化銅、銨鹽和單氰胺水溶液，加熱至預定溫度進行反應，反應完成后，降溫至室溫，得深紅色固體；
[0020]向上述深紅色固體中加入硫化鈉水溶液，加熱回流至產生紅色沉淀，過濾，采用二氯甲烷萃取濾液中的有機相，減壓蒸餾，即得白色的3，5_二氨基-1，2，4_三氮唑固體。
[0021 ]優選的，所述硫化鈉與氫氧化銅的投料比為I: I。
[0022]采用上述任一方法制備的3，5-二氨基-1，2，4-三氮唑。
[0023]本發明制備的3，5_二氨基-1，2，4_三氮唑的光學、電學和磁學性能優良，在制造醫藥化學品中間體、染料、農藥、消毒以及日化產品或炸藥中間體等領域具有廣泛應用。
[0024]所述單氰胺、銨鹽、氫氧化銅、硫化鈉、二氯甲烷均為化學純。
[0025]本發明以單氰胺、銨鹽，氫氧化銅為原料，采用高壓反應裝置，利用銨鹽在氫氧化銅作用下分解出的氨與兩分子單氰胺縮合，生成雙胍合銅配合物。雙胍合銅配合物在硫化物存在的條件下脫去硫化亞銅，縮環得到3，5-二氨基三氮唑。
[0026]整體反應從熱力學角度講屬于自發的放熱過程，但氨與單氰胺的縮合反應需要較高的溫度。本技術有效降低了單氰胺縮合所需要的時間和溫度。利用過量的銨鹽存在，可以穩定整體反應體系PH值，避免單氰胺聚合副反應的發生。
[0027]本發明工藝簡單，原料成本低，最終產品純度高。
[0028]本發明的有益效果:
[0029]1、本發明以利用高壓反應釜，采用高壓反應裝置，利用銨鹽在氫氧化銅作用下分解出的氨與兩分子單氰胺縮合，生成雙胍合銅配合物。雙胍合銅配合物在硫化物存在的條件下脫去硫化銅，縮環得到3，5_ 二氨基三氮唑。簡化了合成工藝的步驟，減少了副反應的發生，保證了產品至質量，提高了產率，反應收率以單氰胺計高于80%。
[0030]2、本發明所用原料單氰胺、銨鹽以及氫氧化銅相比傳統工藝中的雙氰胺和鹽酸肼，成本低。生產工藝中用水量小，且分離硫化亞銅后可以循環套用。
[0031]3、本發明利用雙胍合銅配合物與硫化物反應后萃取獲得3，5_二氨基三氮唑，產品純度高。
[0032]4、步驟簡單、操作方便、實用性強。
【附圖說明】
[0033]圖1是現有技術中雙氰胺鹽酸肼法生成3，5_二氨基三氮唑的合成路徑圖；
[0034]圖2是現有技術中氰胺化鋇水合肼法生成3，5_二氨基三氮唑的合成路徑圖；
[0035]圖3是文獻報道的氨基胍硫脲縮合工藝生成3，5_二氨基三氮唑的合成路徑圖；
[0036]圖4是文獻報道的N-氰基-O-甲基異脲縮合工藝生成3，5-二氨基三氮唑的合成路徑圖；
[0037]圖5是文獻報道的單氰胺微波工藝合成路徑圖
[0038]圖6是本發明的合成路徑圖；
[0039]圖7是本發明可能的合成機理圖
[0040]圖8是本發明實施例1合成產物的1HNMR譜圖；
[0041 ]圖9是本發明實施例1合成產物的FTIR譜圖；
[0042]圖10是本發明實施例1合成產物的高效液相色譜圖(色譜條件:檢測波長317nm;流動相純甲醇;測試樣品純度高于98 % );
[0043]圖11是本發明對比例2合成產物的高效液相色譜圖(色譜條件:檢測波長317nm;流動相純甲醇;測試樣品純度高于95% )。
【具體實施方式】
[0044]以下通過實施例對本發明特征及其它相關特征作進一步詳細說明，以便于同行業技術人員的理解:
[0045]下面結合附圖和實施例對本發明進一步說明。
[0046](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅、銨鹽和單氰胺溶液，其投料物質量比為1: (1.2-1.5): 2，在密封攪拌狀態下，將反應釜加熱至110攝氏度，反應3小時，反應結束后，緩慢降低反應溫度至室溫，得到深紅色固體。
[0047](2)將所述紅色固體過濾后轉移至反應釜中，加入質量濃度為5%硫化鈉溶液，硫化鈉與氫氧化銅的投料物質量只比為1:1。加熱回流反應20分鐘后，將混合液經濾筒過濾至萃取釜，向濾液中加入與液體體積比為(05-0.7)的二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色晶體，經熱風烘箱干燥即可得到3，5-二氨基三氮唑。
[0048]下面通過具體實例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述實施例僅是為了解釋本發明，并非對其內容進行限定。
[0049]實施例1:
[0050](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98 % ) 2.5Kg、氯化銨(99 % ) 3.0Kg和單氰胺(50% )4.2Kgο其投料物質量只比為1:2.2:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0051 ] (2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4-三氮唑2.2kg(以單氰胺計收率為88 % )。
[0052]實施例2:
[0053](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98% )2.5Kg、醋酸銨(99% )4.3Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為I:2.2:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0054](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4-三氮唑2.2kg(以單氰胺計收率為88 % )。
[0055]實施例3:
[0056](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98% )2.5Kg、磷酸二氫銨(99% )6.4Kg和單氰胺(31 % ) 6.8Kg。其投料物質量只比為1:2.2:2，在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0057](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4_三氮唑1.75kg(以單氰胺計收率為70% )。
[0058]實施例4:
[0059](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98 % ) 2.5Kg、氯化銨(99 % ) 3.4Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為I:2.5:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0060](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4-三氮唑2.05kg(以單氰胺計收率為82 % )。
[0061 ] 實施例5:
[0062](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98 % ) 2.5Kg、氯化銨(99 % ) 3.0Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為I:2.2:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應5小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0063](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5-二氨基I，2，4_三氮唑2.1kg(以單氰胺計收率為85%)。
[0064]實施例6:
[0065](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98% )2.5Kg、氯化銨(99% )3.0Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為I:2.2:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至120攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0066](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4_三氮唑2.15kg(以單氰胺計收率為86%)。
[0067]實施例7:
[0068](I)向1L高壓反應釜中依次加入氫氧化銅(98 % ) 2.5Kg、氯化銨(99 % ) 3.0Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為I:2.2:2,在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至110攝氏度，反應3小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0069](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.4kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4_三氮唑2.1kg(以單氰胺計收率為85%)。
[0070]對比實驗1:
[0071](I)向1L高壓反應釜中依次加入硫酸銅(CuSO4.5H20)6.3Kg、液氨(99 % ) I.3Kg和單氰胺(31 % )6.8Kg。其投料物質量只比為1:3:2，在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至120攝氏度，反應48小時后，緩慢降低反應溫度至室溫，過濾后得到深紅色固體。
[0072](2)將所述紅色固體轉移至50L玻璃反應釜中，加入25L溶有1.8kg硫化鈉的水溶液中。加熱回流30分鐘產生紅色沉淀，將混合液經濾筒熱過濾至萃取釜，在萃取釜中加入15L二氯甲烷，萃取有機相，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5_二氨基I，2，4-三氮唑0.5kg(以單氰胺計收率為20 % )。
[0073]對比實驗2:
[0074](I)在2000ml三口燒瓶加入500mL水，然后200.0g雙氰胺劇烈攪拌20分鐘形成濁液，再將155g硫酸肼加入，并將混合物加熱至50°C。將80%濃度的水合肼72ml加入，并將反應物加熱至120°C至125°C，期間所有的固體緩慢溶解。在此溫度下攪拌反應16小時。在此時間之后，有少量的固體從溶液中析出。
[0075](2)反應結束后，停止加熱，將反應混合物冷卻至室溫。加入10mL 10%濃度的碳酸鈉溶液調節pH值到9。將反應物轉移至2L分液漏斗中，加入500mL二氯甲烷萃取有機相，有機相經水洗后用無水硫酸鈉干燥，蒸干二氯甲烷后得到白色固體，經熱風烘箱干燥即可得到白色3，5-二氨基I，2，4-三氮唑169g(以雙氰胺計收率72% )。
[0076]結果表明:采用本發明的技術方案合成3，5-二氨基I，2，4-三氮唑在綜合收率和成本明顯優于現有的文獻報道的生產工藝。實施例與對比例相比，說明本發明技術方案的核心采用高壓反應裝置，利用銨鹽在氫氧化銅作用下分解出的氨與兩分子單氰胺縮合，生成雙胍合銅配合物。雙胍合銅配合物在硫化物存在的條件下脫去硫化銅，縮環得到3，5-二氨基三氮唑。氫氧化銅在促進銨鹽分解的同時，為下一步反映提供銅離子，使得銨鹽的分解和雙胍合銅配合物的合成在水熱條件下可以協同進行。簡化了合成工藝的步驟。同時銨鹽的存在與氨的緩沖作用穩定了反應體系的酸度環境，減少了單氰胺聚合副反應的發生，保證了產品至質量，提高了產率，整體反應收率以單氰胺計高于80%。
[0077]最后應該說明的是，以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可以對前述實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分進行等同替換。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。上述雖然結合附圖對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1.一種3，5-二氨基-1，2，4-三氮唑水熱合成方法，其特征在于，包括: 以氰基取代衍生物、銨鹽、氫氧化銅以及水為原料，在高壓條件下，水熱合成3，5_二氨基-1,2,4-三氮唑。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述水熱合成的溫度為110-120°C，反應時間為3-5小時。3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰基取代衍生物為單氰胺。4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰基取代衍生物、銨鹽、氫氧化銅的投料比為2:2.2-2.5:1。5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述銨鹽為碳酸氫銨、草酸氨、硫酸氨、氯化銨、醋酸氨或磷酸二氫銨。6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述單氰胺水溶液的濃度為30%-50 %。7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法具體包括如下步驟: 在高壓、密封條件下，依次加入氫氧化銅、銨鹽和單氰胺水溶液，加熱至預定溫度進行反應，反應完成后，降溫至室溫，得深紅色固體； 向上述深紅色固體中加入硫化鈉水溶液，加熱回流至產生紅色沉淀，過濾，采用二氯甲烷萃取濾液中的有機相，減壓蒸餾，即得白色的3，5_二氨基-1，2，4_三氮唑固體。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述硫化鈉與氫氧化銅的投料比為I: I。9.權利要求1-8任一項所述的方法制備的3，5-二氨基-1，2，4_三氮唑。10.權利要求9所述的3，5-二氨基-1，2，4-三氮唑在制造醫藥化學品中間體、染料、農藥、消毒以及日化產品或炸藥中間體中的應用，其特征在于，所述3，5_二氨基-1，2，4_三氮唑的1H NMR譜圖如圖8所示。
【文檔編號】C07D249/14GK105968058SQ201610298448
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月6日
【發明人】陳紅余, 田永富, 孫風程, 王科, 李平
【申請人】寧夏思科達生物科技有限公司