一種離子液體催化制備吲哚類化合物的方法
【專利摘要】本發明涉及一類吲哚衍生物的綠色合成方法。本法采用磺酸型離子液體為催化劑，以脂肪酮、芳香酮和芳香肼鹽酸鹽為原料，于水中于進行反應。所得反應混合物經過濾、干燥后即得所述的吲哚類化合物。本發所述的操作方法簡單，原料毒性小、價格低廉、反應條件溫和，產物容易分離，合成過程對環境友好，所得吲哚類化合物純度高，催化劑可不需處理可直接重復使用，該方法具有綠色環保特點，適于工業生產。
【專利說明】
一種離子液體催化制備吲哚類化合物的方法 (一)
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種離子液體催化制備吲哚類化合物的方法 (二)
【背景技術】
[0002] 吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，大多具有生物活性，在農藥、醫藥、染料、飼 料、食品及添加劑等領域廣泛應用。隨著吲哚及其衍生物應用領域的不斷拓展，對它們合成 方法的研究也越來越多。其中有Fischer合成方法、L-B合成法、鄰硝基乙苯合成法和氧化環 化合成法等。在這些方法中Fischer合成方法被認為是一種應用最便捷和經濟的方法之一， 在吲哚合成中有著廣泛的應用。在傳統Fischer吲哚合成方法中多使用濃鹽酸、硫酸、多聚 磷酸和Lewis酸等作為催化劑。這些傳統催化劑存在用量大，腐蝕性強，收率低，環境污染 大，收率不高等因素。其次，傳統方法中大都使用有刺激性和揮發性的有機溶劑，如乙酸、 苯、甲苯、乙醇等，這些溶劑不僅使用過程中對環境有危害，并且還有一定的毒性。因此，發 明簡單而又高效環保的吲哚合成方法顯得尤為重要。在近年來的研究中，出現了一些具有 特色的Fischert!引噪合成方法，如2004年Lim以對甲苯磺酸催化，在乙醇溶劑中回流一鍋反 應獲得吲哚產物，收率為89%(Tetrahedron Lett. ,2004,45:1857-1859)，其缺點是催化劑 不能重復利用，并使用有機溶劑作為反應介質。2009年，Varma利用更為廉價和安全的鹽酸 苯肼為底物，以硝酸鈰銨為催化劑，在甲醇中回流條件下合成了吲哚，其收率為95 % (Synthetic Commun. ,2009,39:158-165)，此方法使用的底物雖然與苯肼比較有著安全、廉 價的巨大優勢，但是反應時間較長，且催化劑為一種稀土元素，不能回收，并不適用于工業 化生產。2009年，許丹倩利用一種新型的咪唑離子液體催化劑，在水介質中成功合成了吲哚 (Green Chem.，2009，11，1239-1246)，反應使用苯肼底物，不僅價格昂貴且毒性較大，反應 過程中產生的氨會減弱離子液體的酸性進而影響其催化效果，在后處理過程中需要樹脂交 換使酸性離子液體再生才能具備循環使用的功能，整個反應和催化劑再生時間較長，操作 上依然比較繁瑣。 (三)
【發明內容】
[0003] 為解決現有制備吲哚類化合物技術中催化劑用量大，設備腐蝕性強，催化劑不容 易回收，使用的溶劑和原料有毒性且價格昂貴，對環境不友好等一系列問題，同時倡導一種 更加綠色、高效的合成理念，本發明的目的是揭示一種以磺酸型酸性離子液體為催化劑，在 水中的吲哚類化合物的合成方法。該方法用更為廉價和安全的鹽酸芳香肼代替芳香肼底 物，反應條件溫和，操作簡便，合成過程對環境友好，產物容易分離，產率和純度高，反應時 間短，且離子液體與水形成的反應體系可直接循環使用，無需處理等特點。
[0004] 為達到發明的目的，本發明采用的技術方案如下：
[0005] -種吲哚類化合物的合成方法，所述吲哚類化合物的結構式如式(3a~3d)所示， 其特征在于所述的合成方法是以如結構la所示的鹽酸芳香肼、如結構(2a~2d)所示的酮為 底物，在結構如式（lb)所示的磺酸型離子液體為催化劑，在水溶劑中，于50~100°C下反應 10~20分鐘，反應液冷卻后過濾得濾餅，濾餅干燥即得所述的吲哚類化合物。
[0006] 反應式如下：
[0008] 上述結構式中辦為11、氯、硝基；
[0009] R2為甲基、芳基；
[0010] R3 為 H、甲基；
[0011] R4為H、甲基；
[0012] 抱為11、甲基；
[0013] n = 1~3〇
[0014]其中磺酸型離子液體結構為：
[0016]本發明所述的鹽酸芳香肼與酮的物質的量比為1:0.5~2,最優比為1:1;所述磺酸 型離子液體與鹽酸芳香肼的物質的量之比為〇. 5:50~200，最優比為0.5:100。
[0017]本發明所述的反應時間為5~20分鐘。
[0018]本發明所述的反應溫度為50~100°C。
[0019] 本發明所述的反應結束后，反應液經過過濾后，得到固體產物，濾液可直接循環使 用。
[0020] 本發明所述的磺酸型離子液體為催化劑，在水中合成吲哚化合物的主要有益效果 體現在如下方面：
[0021] 1)反應原料中用鹽酸芳香肼代替芳香肼，不僅其價格低廉，而且毒性小，容易運輸 和儲存。
[0022] 2)磺酸型離子液體代替傳統無機酸、固體酸和Lewis酸為催化劑，可以有效的減少 對環境的污染和設備的腐蝕；
[0023] 3)在水溶劑中反應，降低成本，減少對環境污染；
[0024] 4)反應時間短，操作簡便，收率和產品純度高；
[0025] 5)該方法使用的磺酸型離子液體水溶液可以直接重復使用，不需要特殊處理，產 品收率不受影響。
[0026] 綜上，本發明所述一種吲哚類化合物的合成方法是一種綠色合成方法，適于工業 化生產。 (四）具體實施方法
[0027]下面結合具體實施例對本發明進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此。
[0028] 實施例1:
產物結構式
[0030] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯肼(25mmol)，戊酮(30mmol)水15mL依次加 入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，85°C下反應10分鐘，冷卻至室溫，混合液 過濾，干燥得2 ? 95克，收率90 %。核磁數據:4 NMR(400MHz，CDC13，S ppm): 1 ? 26-1 ? 29 (t，3H J = 7.5Hz)，2.24(s，3H)，2.74-2.78(t，2H，J = 7.5Hz)，7.06-7.12(m，2H) ,7.26-7.28(d，lH， J = 9Hz),7.47-7.49(t,lH ,J = 7Hz),7.71(s,lH)〇 [0031] 實施例2:
產物結構式.
[0033] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯肼(25mmol)，丁酮（25mmol)水15mL依次加 入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，l〇〇°C下反應15分鐘，冷卻至室溫，混合 液過濾，干燥得4 ? 44克，收率85 %。核磁數據:4 NMR(400MHz，CDC13，S ppm): 2 ? 22(s，3H)， 2.36(s,3H) ,7.05-7.12(m,2H) ,7.24-7.26(d,lH,J = 9Hz) ,7.46-7.47(d,lH,J = 7.5Hz), 7.67(s,lH)〇 [0034] 實施例3:
產物結構式
[0036] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯肼（25mmol)，對甲基環己酮（25mmol)水 15mL依次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°C下反應15分鐘，冷卻至 室溫，混合液過濾，干燥得4.34克，收率85 %。核磁數據：4匪R(400MHz，CDC13，S卯m): 1.13-1.14(d,3H,J = 6.5Hz) ,1.53-1.62(m,lH), 1.95-1.99(m,2H),2.26-2.30(dd,lH,J = 9.5Hz,15Hz),2.73-2.78(m,2H),2.82-2.86(dd,lH,J=5Hz,15Hz),7.05-7.12(m,2H), 7.26-7.28(d,lH ,J = 7.5Hz),7.44-7.45(d,lH ,J = 7.5Hz),7.67(s,lH)〇 [0037] 實施例4:
產物結構式
[0039] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯肼(25mmol)，環戊酮(25mmol)水15mL依次 加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°c下反應10分鐘，冷卻至室溫，混 合液過濾，干燥得3 ? 73克，收率95%，核磁數據：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 2 ? 51-2 ? 57 (m,2H),2.82-2.88(m,4H),7.06-7.10(m,2H),7.29-7.30(dd,lH,J=2.5Hz),7.42-7.44 (dd,lH ,J = 2.5Hz),7.82(s,lH)〇
[0040] 實施例5:
產物結構式
[0042] 橫酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯餅(25mmol)，環己酬(25mmol)水15mL依次 加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°c下反應10分鐘，冷卻至室溫，混 合液過濾，干燥得4 ? 11克，收率96%，核磁數據：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 1 ? 86-1 ? 93 (m，4H)，2.70-2.74(m，4H)，7.05-7.12(m，2H)，7.27-7.29(d，lH，J=7.5Hz)，7.45-7.47(d, 1H,J = 7.5Hz),7.67(s,1H)〇 [0043] 實施例6:
產物結構式
[0045] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯肼(25mmol)，環庚酮(25mmol)水15mL依次 加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°c下反應10分鐘，冷卻至室溫，混 合液過濾，干燥得4 ? 30克，收率93 %，核磁數據：4匪R(400MHz，CDC13，s ppm): 1 ? 75-1 ? 80 (m,4H),1.87-1,92(m,2H),2.80-2.84(m,4H),7.05-7.10(m,2H),7.24-7.26(d,lH,J= 8.5Hz),7.46-7.48(dd,lH ,J = 2.5Hz,3.5Hz),7.66(s,lH)〇 [0046] 實施例7:
產物結構式
[0048] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，鄰氯鹽酸苯肼(25mmol)，環己酮(25mmol)水15mL 依次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，l〇〇°C下反應15分鐘，冷卻至室 溫，混合液過濾，干燥得4.86克，收率90%，核磁數據: 111匪1?(4001^，0)(：13,8卯111):1.85-1.88(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.67-2.70(m,2H),2.72-2.75(m,2H),6.97-7.00(t,lH,J= 8Hz),7.09-7.10(d,lH ,J = 7.5Hz),7.33-7.35(d,lH ,J = 8Hz),7.88(s,lH)〇
[0049] 實施例8:
產物結構式
[0051 ] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，對氯鹽酸苯肼(25mmol)，環己酮(25mmol)水15mL 依次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，l〇〇°C下反應15分鐘，冷卻至室 溫，混合液過濾，干燥得5 ? 01克，收率87%，核磁數據:111匪1?(4001^，0)(：13,8卯111) :1.85-1.89(m，2H)，l.89-1.92(m，2H)，2.64-2.67(m，2H),2.71-2.73(m，2H),7.04-7.06(dd，lH，J = 2Hz，8.5Hz)，7.17-7.18(d，lH，J = 8.5Hz)，7.41(d，lH，J = 2Hz)，7.70(s，lH)。
[0052] 實施例9:
產物結構式
[0054] 磺酸型離子液體lb(0.125mmol)，對硝基鹽酸苯肼（25mmol)，環己酮（25mmol)水 15mL依次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°C下反應15分鐘，冷卻至 室溫，混合液過濾，干燥得3.85克，收率90 %，核磁數據：4匪R(400MHz，CDC13，S卯m): 1 ? 89-1 ? 96(m，4H) ,2.72-2.77(m，4H) ,7.27-7.29(d，lH，J = 9Hz) ,8.02-8.04(dd，lH，J = 2.5Hz)，8.08(s，lH)，8.41-8.42(d，lH，J = 2Hz)。
[0055] 實施例10:
產物結構式
[0057] 磺酸型離子液體lb(0 ? 125mmol)，鹽酸苯肼(25mmol)，5，5_二甲基-1，3-環己二酮 (25mmol)水15mL依次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，100°C下反應15 分鐘，冷卻至室溫，混合液過濾，干燥得4.26克，收率92 %，核磁數據:4 NMR(400MHz，DMS0， 8 ppm):1.09(s,6H),2.33(s,2H),2.85(s,2H),7.12-7.18(m,2H),7.39-7.40(dd,lH,J= 2Hz，7Hz)，7.92-7.94(d，lH，J = 6.5Hz)，11.83(s，lH)。
[0058] 實施例11:
產物結構式
[0060] 橫酸型離子液體lb(0.125mmol)，鹽酸苯餅(25mmol)，環己二酬(25mmol)水15mL依 次加入到該反應容器中，置于反應器內，在機械攪拌下，l〇〇°C下反應15分鐘，冷卻至室溫， 混合液過濾，干燥得4? 43克，收率89%，核磁數據:4 NMR(400MHz，DMS0，S ppm): 2 ? 10-2 ? 15 (m，2H)，2.42-2.44(t，2H，J = 6.5Hz)，2.95-2.98(t，2H，J = 6Hz)，7.12-7.18(m，2H)，7.39-7.40(d，lH，J = 2Hz)，7.94-7.96(d，lH，J = 7Hz)，11.86(s，lH)。
[0061 ]實施例12:離子液體循環使用實驗
[0062]將實施例5中，混合物反應完全后，冷卻至室溫過濾，含有水和離子液體的濾液無 需特別處理，可以直接作為催化反應體系繼續使用，按照原料配比補加原料和少量水后可 直接用于下一次反應，按照實施例5步驟進行反應，反應體系循環6次時，收率仍在95 %以 上，所得結果下表： 循環次數 產物收率（％) 1 96 % 96
[0063] 3 95 4 95 5 96 6 95
【主權項】
1. 一種離子液體催化制備嗎I噪類化合物的方法，所述嗎I噪類化合物的結構式如式(3a ~3d)所示，其特征在于所述的合成方法是W如結構la所示的鹽酸芳香阱、如結構(2a~2d) 所示的酬為底物，在結構如式（lb)所示的橫酸型離子液體為催化劑，在水溶劑中，于50~ 100°C反應10~20分鐘，反應液冷卻后過濾得濾餅，濾餅干燥即得所述的嗎I噪類化合物； 反應式如下： 上述結構式中化為H、氯、硝基；化為甲基、乙基、芳基； 化為H、甲基； R4為甲基； 化為H、甲基； n=l-3； 其中橫酸型離子液體結構為：2. 如權利要求1所述的嗎I噪類化合物的合成方法，其特征在于所述的橫酸型離子液體 在水溶劑中的濃度為0.005~0.05mol/L。3. 如權利要求1所述的嗎I噪類化合物的合成方法，其特征在于所述的鹽酸芳香阱與酬 的物質的量比為1:0.5~2，所述橫酸型離子液體與鹽酸芳香阱物質的量比為0.5:50~200。4. 如權利要求1所述的嗎I噪類化合物的合成方法，其特征在于所述的反應時間為10~ 20分鐘。5. 如權利要求1所述的嗎I噪類化合物的合成方法，其特征在于所述的反應溫度為50~ 10(TC。6. 如權利要求1所述的嗎I噪類化合物的合成方法，其特征在于所述的反應結束后，反應 液冷卻至室溫，過濾得到嗎I噪類產物，濾液可直接繼續使用。
【文檔編號】C07D209/08GK105968039SQ201610312408
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年5月11日
【發明人】黃恩玲, 婁宇輝, 婁慧芳, 李佰林
【申請人】臺州學院