鹽酸氯普魯卡因制備方法
【專利摘要】本發明屬于有機藥物合成技術領域，具體涉及鹽酸氯普魯卡因制備方法，包括，步驟一：將鄰氯對硝基苯甲酸和2?二乙胺基乙醇反應原料加入二甲苯反應溶劑中，通過加入對甲苯磺酸或固載化液體酸或弱酸性金屬鹽作為催化劑，加熱至回流，反應一定時間，后處理，得到硝基氯卡因的水溶液；步驟二：將所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化銨、并加入鐵粉，加熱反應，后處理，得到鹽酸氯普魯卡因粗品；精制，得到鹽酸氯普魯卡因。本發明直接酯化反應時間短，生產周期減少了30％以上，成品總收率大于30％，能耗減少了25％以上。鹽酸氯普魯卡因含量不少于99.0％，有關物質不大于1.0％，殘留溶劑(二甲苯)不超過0.1％，本發明的制備方法適用于工業化生產。
【專利說明】
鹽酸氯普魯卡因制備方法
技術領域
[0001 ]本發明屬于有機藥物合成技術領域，具體涉及鹽酸氯普魯卡因制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸氯普魯卡因屬苯甲酸酯類的局部麻醉藥，是在普魯卡因的結構基礎上引入Cl基團，其相對普魯卡因的麻醉效能增加了 4倍，其毒性相當于普魯卡因的0.5，在化學結構上具有麻醉效應強、麻醉后恢復快的優點。根據大量文獻報導，臨床試驗證實氯普魯卡因在多項外科手術中顯示出完善的麻醉效果，不僅起效快、持續時間長、停藥后運動和感覺同步恢復快，同時還可以減少鎮痛藥的使用量，并減少相應的副作用，不良反應大大低于利多卡因、普魯卡因、丁卡因等局麻藥物。可以安全使用于硬膜外麻醉，口腔科、五官科、骨科的局部浸潤麻醉和外周神經阻滯。由于其脂肪蓄積少，停藥恢復快，極少透過胎盤，故對胎兒影響極少，特別適用于產科麻醉，兒童、老人均可安全使用。臨床應用不需皮試、毒性反應少，鎮痛和肌松作用完全，極少發生耐藥現象。
[0003]近年來，國內外關于鹽酸氯普魯卡因藥理方面的有關文獻較多，有關鹽酸氯普魯卡因合成方面的有關文獻不是很多，鹽酸氯普魯卡因的合成主要是氯普魯卡因的合成，在氯普魯卡因的合成基礎上鹽酸化即可得鹽酸氯普魯卡因。所以在路線選擇上主要是選擇氯普魯卡因的合成，其合成的主要路線如下:
[0004]制備方法一，10g 2-氯-4-氨基苯甲酸與25ml氯化亞砜回流，用150ml的乙醚和鹽酸冷卻，得沉淀物2-氯-4-氨基苯甲酸的氯鹽酸鹽;在甲苯和四氯乙烷中，等摩爾量的酰氯化合物與二乙胺苯乙醇回流到鹽酸停止揮發即得氯普魯卡因。
[0005]氯化亞颯是無色或淡黃色發煙液體，有強刺激性氣味。遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氫能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時須穿戴好防護用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗，以該方法合成鹽酸氯普魯卡因對設備的要求較高，且對操作人員傷害較大。
[0006]制備方法二，在40-100111111取條件下，2-氯-4-氨基苯甲酸與二乙胺乙醇以2:5的比例混合，加熱至80-85°C，反應3-4小時，即得氯普魯卡因。該產物用鹽酸酸化即為鹽酸氯普魯卡因。此方法合成鹽酸氯普魯卡因對設備的要求較高，要在有壓力條件下合成。
[0007]制備方法三，在約85°C，2_氯-4-氨基苯甲酸甲酯與二乙胺基乙醇反應，然后加壓除去甲醇，蒸出過量的二乙胺基乙醇得產品，產率67.1%。該產物用鹽酸酸化即為鹽酸氯普魯卡因。此路線合成鹽酸氯普魯卡因原料2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯比較昂貴，不適合大規模生產，可用于實驗室合成。
[0008]制備方法四，采用2-氯-4-硝基苯甲酸為原料，經還原、酯化、成鹽(或酯化、還原、成鹽)制得。
[0009]在上述制備鹽酸氯普魯卡因路線中，在第一步酯化中，需要的溫度很高，而且反應時間8?10個小時，反應速度慢，需要的時間久，酯交換反應不完全，酯化收率也不高。另外，純化需要進行大量的工藝處理，造成生產效率低，能耗增加的問題。
[0010]因此，如何改進鹽酸氯普魯卡因的工藝，提高反應速率，提高生產效率，降低能耗，是需要改進、研制的新工藝。
【發明內容】
[0011]為此，本發明所要解決的技術問題在于現有技術中鹽酸氯普魯卡因制備過程中反應周期長、生產效率低的問題，以及降低反應能耗。
[0012]為解決上述技術問題，本發明提供了一種鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，包括
[0013]步驟一:將鄰氯對硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇反應原料加入二甲苯反應溶劑中，通過加入對甲苯磺酸或固載化液體酸或弱酸性金屬鹽作為催化劑，加熱至回流，反應一定時間，后處理，得到硝基氯卡因的水溶液；
[0014]步驟二:將所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化銨、并加入鐵粉，加熱反應，后處理，得到鹽酸氯普魯卡因粗品;精制，得到鹽酸氯普魯卡因。
[0015]具體地，所述步驟一的固載化液體酸為HF/AI2O3，所述弱酸性金屬鹽為硫酸銅。
[0016]進一步地，所述步驟一的鄰氯對硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇的摩爾比為1:3。
[0017]具體地，所述步驟一的反應一定時間為2?8小時，反應溫度為138?142°C。
[0018]具體地，所述步驟一的后處理為過濾，濾液用無機堿水溶液洗滌，再用無機酸水溶液萃取，調節至pH為3.4?4.0。
[0019]作為優選，所述無機堿為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
[0020]具體地，所述步驟二的加熱反應溫度為25?80°C，反應時間為I?4小時。
[0021]具體地，所述步驟二的后處理為過濾，濾液用硫化鈉調節pH至8?12，再過濾后濃縮結晶。
[0022]作為優選，所述步驟二的精制為連續分步結晶，所述連續分步結晶包括一次結晶，二次結晶和三次結晶。
[0023]具體地，所述一次結晶為將鹽酸氯普魯卡因粗品加入95%乙醇，再加入保險粉和活性炭，加熱至45?70°C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到一次結晶產物;所述二次結晶為一次結晶產物加入水，再加入保險粉和活性炭，加入至45?100 °C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到二次結晶產物;所述三次結晶為二次結晶產物加入無水乙醇，再加入的保險粉和活性炭，加熱至45?75°C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到鹽酸氯普魯卡因。
[0024]本發明的上述技術方案相比現有技術具有以下優點:
[0025](I)本發明的鹽酸氯普路卡因的制備方法，采用一鍋法固相酸催化，具體的催化劑為對甲苯磺酸或固載化液體酸或弱酸性金屬鹽，通過催化劑催化酯化反應，使得反應速率提高、后處理簡單。相比于濃硫酸等液體酸，具有使用方便安全，易于工藝控制，具有更少的反應時間和更高的反應收率，反應收率可達到95%以上，并避免了硫酸帶來的氧化、碳化等影響，本發明使用的催化劑可回收再利用，只需進行過濾，清洗后可用于反應，節約了成本，可適用于工業化生產。
[0026](2)本發明的鹽酸氯普路卡因的制備方法，采用多級分步結晶精制工藝，進一步提高反應產率，得到高純度的鹽酸氯普魯卡因。
[0027](3)本發明的鹽酸氯普路卡因的制備方法，直接酯化反應時間短，生產周期減少了30%以上，成品總收率大于30%，能耗減少了 25%以上。鹽酸氯普魯卡因含量不少于99.0%，有關物質不大于1.0%，殘留溶劑(二甲苯)不超過0.1%。
【附圖說明】
[0028]為了使本發明的內容更容易被清楚的理解，下面根據本發明的具體實施例并結合附圖，對本發明作進一步詳細的說明，其中
[0029]圖1本發明核磁共振氫譜；
[0030]圖2本發明質譜圖譜；
[0031 ]圖3本發明合成路線示意圖。
【具體實施方式】
[0032]下面將結合附圖對本發明的技術方案進行清楚、完整的描述，顯然，所描述的實施例是本發明的一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
[0033]實施例1
[0034]如圖3所示，步驟一:室溫攪拌下，將Imol鄰氯對硝基苯甲酸和3mol 2-二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入對甲苯磺酸。將反應物加熱至138?142°C，回流，反應2小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾。濾液分別用NaOH水溶液洗滌3次。有機相用鹽酸溶液萃取兩次，合并萃取液調節PH至3.4?4.0，為中間體1(硝基氯卡因)的水溶液，備用。
[0035]步驟二:將中間體I的水溶液加入反應瓶，加入氯化銨，分批加入還原性鐵粉。加熱至68?700C，攪拌反應2?3hο反應結束后趁熱過濾，濾液經酸化后，滴加硫化鈉飽和溶液至堿性后過濾。濾液濃縮至渾濁后降溫析出固體，為鹽酸氯普魯卡因粗品，不經干燥進入純化工序。
[0036]所謂純化工序為精制，為連續多級分步結晶，具體包括:
[0037]一次結晶
[0038]攪拌下，將粗品加至三口燒瓶中，以1: 15(m/v)加95%乙醇，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至45°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，固體轉入第二道重結晶工序。
[0039]二次結晶
[0040]攪拌下，將第一次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:10(m/v)加純化水，加熱至45°C，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，攪拌15min，過濾，冷卻析晶，固體轉入第三道重結晶工序。
[0041 ]三次結晶
[0042]攪拌下，將第二次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:15(m/v)加無水乙醇，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至45°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶。所得固體經干燥包裝后得成品鹽酸氯普魯卡因。鹽酸氯普魯卡因的產率大于30%，鹽酸氯普魯卡因含量大于99.0 %。如圖1和圖2所示，所得產物通過了質譜和核磁共振氫譜鑒定，顯示為鹽酸氯普魯卡因。
[0043]實施例2
[0044]步驟一:室溫攪拌下，將Imol鄰氯對硝基苯甲酸和3mol 2_二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入對甲苯磺酸。將反應物加熱至138?142°C，回流，反應4小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾。濾液分別用NaOH水溶液洗滌3次。有機相用鹽酸溶液萃取兩次，合并萃取液調節PH至3.4?4.0，為中間體1(硝基氯卡因)的水溶液，備用。
[0045]步驟二:將中間體I的水溶液加入反應瓶，加入氯化銨，分批加入還原性鐵粉。加熱至80 °C，攪拌反應Ih。反應結束后趁熱過濾，濾液經酸化后，滴加硫化鈉飽和溶液至堿性后過濾。濾液濃縮至渾濁后降溫析出固體，為鹽酸氯普魯卡因粗品，不經干燥進入純化工序。
[0046]所謂純化工序為精制，為連續多級分步結晶，具體包括:
[0047]—次結晶
[0048]攪拌下，將粗品加至三口燒瓶中，以1:30(m/v)加95%乙醇，加熱至回流，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至70°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，固體轉入第二道重結晶工序。
[0049]二次結晶
[0050]攪拌下，將第一次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:10(m/v)加純化水，加熱至100°C，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，攪拌15min，過濾，冷卻析晶，固體轉入第三道重結晶工序。
[0051 ]三次結晶
[0052]攪拌下，將第二次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:15 (m/v)加無水乙醇，加熱至回流，溶解后后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至75°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，所得固體經干燥包裝后得成品鹽酸氯普魯卡因。鹽酸氯普魯卡因的產率大于30%，鹽酸氯普魯卡因含量大于99.0%。
[0053]實施例3
[0054]步驟一:室溫攪拌下，將Imol鄰氯對硝基苯甲酸和3mol 2_二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入固載化液體酸HF/A120 ο將反應物加熱至138?142 °C，回流，反應6小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾。濾液分別用NaOH水溶液洗滌3次。有機相用鹽酸溶液萃取兩次，合并萃取液調節PH至3.4?4.0，為中間體1(硝基氯卡因)的水溶液，備用。
[0055]步驟二:將中間體I的水溶液加入反應瓶，加入氯化銨，分批加入還原性鐵粉。250C，攪拌反應4hο反應結束后，過濾，濾液經酸化后，滴加硫化鈉飽和溶液至堿性后過濾。濾液濃縮至渾濁后降溫析出固體，為鹽酸氯普魯卡因粗品，不經干燥進入純化工序。
[0056]所謂純化工序為精制，為連續多級分步結晶，具體包括:
[0057]一次結晶
[0058]攪拌下，將粗品加至三口燒瓶中，以1: 15(m/v)加95%乙醇，加熱至回流，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至70°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，固體轉入第二道重結晶工序。
[0059]二次結晶
[0060]攪拌下，將第一次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:10(m/v)加純化水，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，攪拌15min，過濾，冷卻析晶，固體轉入第三道重結晶工序。
[0061 ]三次結晶
[0062]攪拌下，將第二次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1: 15 (m/v)加無水乙醇，加熱至回流，溶解后后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至75°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，所得固體經干燥包裝后得成品鹽酸氯普魯卡因。鹽酸氯普魯卡因的產率大于30%，鹽酸氯普魯卡因含量大于99.0%。如圖1和圖2所示，所得產物通過了質樸和核磁共振氫譜鑒定，顯示為鹽酸氯普魯卡因。
[0063]實施例4
[0064]步驟一:室溫攪拌下，將Imol鄰氯對硝基苯甲酸和3mol 2_二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入弱酸性金屬鹽硫酸銅。將反應物加熱至138?142°C，回流，反應8小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾。濾液分別用NaOH水溶液洗滌3次。有機相用鹽酸溶液萃取兩次，合并萃取液調節PH至3.4?4.0，為中間體1(硝基氯卡因)的水溶液，備用。
[0065]步驟二:將中間體I的水溶液加入反應瓶，加入氯化銨，分批加入還原性鐵粉。加熱至68?700C，攪拌反應2?3hο反應結束后趁熱過濾，濾液經酸化后，滴加硫化鈉飽和溶液至堿性后過濾。濾液濃縮至渾濁后降溫析出固體，為鹽酸氯普魯卡因粗品，不經干燥進入純化工序。
[0066]所謂純化工序為精制，為連續多級分步結晶，具體包括:
[0067]—次結晶
[0068]攪拌下，將粗品加至三口燒瓶中，以1: 15(m/v)加95%乙醇，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至45°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，固體轉入第二道重結晶工序。
[0069]二次結晶
[0070]攪拌下，將第一次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:10(m/v)加純化水，溶解后再加入適量保險粉和活性炭，攪拌15min，過濾，冷卻析晶，固體轉入第三道重結晶工序。
[0071]三次結晶
[0072]攪拌下，將第二次重結晶產品加至三口燒瓶中，以1:15(m/v)加無水乙醇，加熱至回流，溶解后后再加入適量保險粉和活性炭，加熱至75°C，攪拌15min，趁熱過濾，冷卻析晶，所得固體經干燥包裝后得成品鹽酸氯普魯卡因。鹽酸氯普魯卡因的產率大于30%，鹽酸氯普魯卡因含量大于99.0%。
[0073]顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明創造的保護范圍之中。
【主權項】
1.鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，包括 步驟一:將鄰氯對硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇反應原料加入二甲苯反應溶劑中，通過加入對甲苯磺酸或固載化液體酸或弱酸性金屬鹽作為催化劑，加熱至回流，反應一定時間，后處理，得到硝基氯卡因的水溶液;步驟二:將所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化銨、并加入鐵粉，加熱反應，后處理，得到鹽酸氯普魯卡因粗品;精制，得到鹽酸氯普魯卡因。2.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟一的固載化液體酸為HF/A1203，所述弱酸性金屬鹽為硫酸銅。3.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟一的鄰氯對硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇的摩爾比為1:3。4.根據權利要求1或3所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟一的反應一定時間為2?8小時，反應溫度為138?142°C。5.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟一的后處理為過濾，濾液用無機堿水溶液洗滌，再用無機酸水溶液萃取，調節至pH為3.4?4.0。6.根據權利要求5所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述無機堿為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸。7.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟二的加熱反應溫度為25?80°C，反應時間為I?4小時。8.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟二的后處理為過濾，濾液用硫化鈉調節PH至8?12，再過濾后濃縮結晶。9.根據權利要求1所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述步驟二的精制為連續分步結晶，所述連續分步結晶包括一次結晶，二次結晶和三次結晶。10.根據權利要求9所述的鹽酸氯普魯卡因制備方法，其特征在于，所述一次結晶為將鹽酸氯普魯卡因粗品加入95%乙醇，再加入保險粉和活性炭，加熱至45?70°C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到一次結晶產物;所述二次結晶為一次結晶產物加入水，再加入保險粉和活性炭，加入至45?100°C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到二次結晶產物;所述三次結晶為二次結晶產物加入無水乙醇，再加入保險粉和活性炭，加熱至45?75°C，攪拌，過濾，濾液冷藏結晶，得到鹽酸氯普魯卡因。
【文檔編號】C07C229/60GK105968019SQ201610380251
【公開日】2016年9月28日
【申請日】2016年6月1日
【發明人】劉騫, 陳偉華
【申請人】無錫凱夫制藥有限公司