6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種6?次甲基?17a?羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對甲苯磺酸的方法，控制反應速度和副產物生成，提高產品收得率和純度；精制過程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產品中個別雜質及溶液色澤偏深問題，不但提高了產品的質量和收率同時還節約了生產成本，縮短了工藝時間。
【專利說明】
6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝
技術領域
[0001]本發明涉及17a-羥基黃體酮醋酸酯衍生物的合成，具體涉及一種6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝。
【背景技術】
[0002]6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯，又名醋酸甲地孕酮，化學式C24H32O4,分子量為384.51，為白色或微黃色結晶性粉末，無嗅無味，熔點214-216Γ，溶于丙酮，微溶于乙醇、乙醚，不溶于水。為合成安宮黃體酮的中間體常用作生化試劑，生化實驗研究，醋酸甲地孕酮為半合成孕激素衍生物，對激素依賴性腫瘤有一定抑制作用。其作用機理與甲孕酮相同，可能是通過對垂體促性腺激素分泌的影響，控制卵巢濾泡的發育及生長，從而減少雌激素的產生。作用于雌激素受體，阻止其合成和重新利用，干擾其與雌激素的結合，抑制瘤細胞生長。此外，還可拮抗糖皮質激素受體，干擾類固醇激素受體與細胞生長分化相關的調節蛋白間的相互作用。
[0003]目前，針對6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，收得率較低，產品純度也不夠尚O
【發明內容】
[0004]為達到以上目的，本發明采取的技術方案是:一種高收得率、高純度的6-次甲基-17a_羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0005]SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無水乙醇，在惰性保護氣氛下混合均勻；
[0006]S2，升溫到30?40°C，加入對甲苯磺酸，繼續升溫至35?45°C，待反應液澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時；
[0007]S3，再次加入對甲苯磺酸，繼續反應，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0008]S4，降溫至30?40°C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時；
[0009]35，降溫至10?20°(:，加入鹽酸，在20?30°(:下保溫反應1.5?2小時；
[0010]S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品O
[0011]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟S6中離心過程包括，先將物料離心、甩干，用45?55 0C的水沖洗，再甩干，用45?55 °C的水將物料打漿，再離心，用45?55 °C的水沖洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。
[0012]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟SI中每一摩爾份數的17a-輕基黃體酮醋酸酯，對應加入0.83摩爾份數的原甲酸三乙酯和0.6摩爾份數的無水乙醇。
[0013]在上述技術方案的基礎上，每一摩爾份數的17a-羥基黃體酮醋酸酯，所述步驟S2中對應加入0.2摩爾份數的對甲苯磺酸，所述步驟S3中對應加入0.1摩爾份數的對甲苯磺酸。[OOM]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟S4中每一摩爾份數的17a-輕基黃體酮醋酸酯，對應加入0.35摩爾份數的N-甲基苯胺和0.33摩爾份數的甲醛。
[0015]在上述技術方案的基礎上，優選的，還包括步驟S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水攪拌后靜置分層，取下層溶液濃縮至干。進一步優選的，還包括步驟S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64°C下回流30?40分鐘，降溫至5?10°C，離心、用干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，甩干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0016]與現有技術相比，本發明的優點在于:
[0017](I)本發明的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，采用分次加入對甲苯磺酸的方法，控制反應速度和副產物生成，提高產品收得率和純度；
[0018](2)精制過程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相對于采用活性碳、鋅粉和冰醋酸脫色精制方法除去產品中個別雜質及溶液色澤偏深問題，不但提高了產品的質量和收率同時還節約了生產成本，縮短了工藝時間。
【附圖說明】
[0019]圖1為本發明的6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯的制備工藝的流程圖。
【具體實施方式】
[0020]參見圖1所示，本發明的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0021]首先，分次加入加入對甲苯磺酸，進行反應。
[0022]SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無水乙醇，在惰性保護氣氛下混合均勻；
[0023]S2，升溫到30?40°C，加入對甲苯磺酸，繼續升溫至35?45°C，待反應液澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時；
[0024]S3，再次加入對甲苯磺酸，繼續反應，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0025]其次，投入N-甲基苯胺、甲醛和鹽酸，進行反應。
[0026]S4，降溫至30?40°C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時；
[0027]35，降溫至10?20°(:，加入鹽酸，在20?30°(:下保溫反應1.5?2小時；
[0028]然后，水析、離心得到粗品。
[0029]S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品O
[0030]最后，通過加水分層洗滌及濃縮后用甲醇分次除去二氯甲烷，得到精制6-次甲基-17a_羥基黃體酮醋酸酯。
[0031]S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水攪拌后靜置分層，取下層溶液濃縮至干。
[0032]S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64 °C下回流30?40分鐘，降溫至5?I (TC，離心、甩干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，用干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0033]以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明。
[0034]實施例1
[0035]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無水乙醇分別抽入反應罐中，通入氮氣保護；
[0036]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到35°C時，第一次加入0.2摩爾的對甲苯磺酸，繼續升溫至40°C，液體澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時；
[0037]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對甲苯磺酸，反應I小時后，開始取樣TLC檢測，直至反應完全；
[0038]S4，降溫至35°C，將0.35摩爾的N-甲基苯胺和0.33摩爾甲醛分別投入反應罐中，升溫至40 C，保溫2小時；
[0039]S5，降溫至15 °C時，關氮氣閥門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內滴加完，在20?30 °C條件下保溫反應1.8小時；
[0040]S6，將反應完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至3°C，攪拌I小時，靜置I小時以上，將水析反應罐物料緩慢放入離心機里離心、甩干，用50°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用50 0C的水將物料打漿，再離心，用50°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0041]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至8°C，將物料緩慢放入離心機里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用
0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動離心機，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0042]對所得產品進行色譜分析檢測，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0043]計算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產品收得率為92%。
[0044]實施例2
[0045]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無水乙醇分別抽入反應罐中，通入氮氣保護；
[0046]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到30°C時，第一次加入0.2摩爾的對甲苯磺酸，繼續升溫至35°C，液體澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時；
[0047]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對甲苯磺酸，反應I小時后，開始取樣TLC檢測，直至反應完全；
[0048]S4，降溫至30 °C，將0.35摩爾的N-甲基苯胺和0.33摩爾的甲醛分別投入反應罐中，升溫至35 °C，保溫2小時；
[0049]S5，降溫至10°C時，關氮氣閥門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內滴加完，在20°C條件下保溫反應1.5小時；
[0050]S6，將反應完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至(TC，攪拌I小時，靜置I小時以上，將水析反應罐物料緩慢放入離心機里離心、甩干，用45°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用45 0C的水將物料打漿，再離心，用45°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0051]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至5°C，將物料緩慢放入離心機里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用
0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動離心機，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0052]對所得產品進行色譜分析檢測，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0053]計算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產品收得率為90%。
[0054]實施例3
[0055]SI，將7.2摩爾的四氫呋喃抽入反應罐中，投入I摩爾的17a-羥基黃體酮醋酸酯，啟動攪拌10分鐘，將0.83摩爾的原甲酸三乙酯和0.6摩爾的無水乙醇分別抽入反應罐中，通入氮氣保護；
[0056]S2，攪拌，水浴升溫，溫度到40°C時，第一次加入0.2摩爾的對甲苯磺酸，繼續升溫至45°C，液體澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時；
[0057]S3，打開投料口第二次加入0.1摩爾的對甲苯磺酸，反應I小時后，開始取樣TLC檢測，直至反應完全；
[0058]S4，降溫至40°C，將稱量好的N-甲基苯胺和甲醛分別投入反應罐中，升溫至45°C，保溫2小時；
[0059]S5，降溫至20°C時，關氮氣閥門，開始緩慢滴加鹽酸，30分鐘內滴加完，在30°C條件下保溫反應2小時；
[0060]S6，將反應完的物料抽入到水析罐中，打開冷凍鹽水閥門，降溫至5°C，攪拌I小時，靜置I小時以上，將水析反應罐物料緩慢放入離心機里離心、甩干，用55°C的水沖洗30分鐘后，離心甩干，用55 °C的水將物料打漿，再離心，用55°C的水沖洗45分鐘，離心甩干45分鐘，得粗品;
[0061]S7，在脫色罐中用10倍于粗品體積的二氯甲烷溶清物料，加水攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將脫色罐剩下的水加0.5倍體積的二氯甲烷再次溶清物料，攪拌10分鐘，然后靜置10分鐘，下層溶液通過過濾器抽入精制罐，將精制罐物料常壓濃縮至干，分別加入二次甲醇減壓濃縮至干，再加入I倍體積的甲醇，回流30分鐘，降溫至10°C，將物料緩慢放入離心機里離心、甩干。用0.5倍體積的甲醇沖洗甩干后，停離心。用0.5倍體積的甲醇將物料打漿，再啟動離心機，再用0.2倍體積的甲醇沖洗，甩干45分鐘得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
[0062]對所得產品進行色譜分析檢測，所得精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯純度為彡99%。
[0063]計算所得精制6-次甲基-17a-輕基黃體酮醋酸酯，產品收得率為91%。
[0064]本發明不局限于上述實施方式，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發明的保護范圍之內。本說明書中未作詳細描述的內容屬于本領域專業技術人員公知的現有技術。
【主權項】
1.一種6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: SI，將四氫呋喃與17a-羥基黃體酮醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和無水乙醇，在惰性保護氣氛下混合均勻； S2，升溫到30?40°C，加入對甲苯磺酸，繼續升溫至35?45°C，待反應液澄清后，開始計算反應時間，保溫反應I小時； S3，再次加入對甲苯磺酸，繼續反應，取樣做TLC檢測，直至反應完全； S4，降溫至30?400C，分別加入N-甲基苯胺和甲醛，升溫至35?45°C，保溫2小時； S5，降溫至10?200C，加入鹽酸，在20?30°C下保溫反應1.5?2小時； S6，加水降溫至O?5°C析出晶體，離心，得到6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。2.如權利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟S6中離心過程包括，先將物料離心、甩干，用45?55 0C的水沖洗再甩干，用45?55°C的水將物料打漿，再離心，用45?55°C的水沖洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。3.如權利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟SI中每一摩爾份數的17a-羥基黃體酮醋酸酯，對應加入0.83摩爾份數的原甲酸三乙酯和0.6摩爾份數的無水乙醇。4.如權利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:每一摩爾份數的17a-羥基黃體酮醋酸酯，所述步驟S2中對應加入0.2摩爾份數的對甲苯磺酸，所述步驟S3中對應加入0.1摩爾份數的對甲苯磺酸。5.如權利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟S4中每一摩爾份數的17a-羥基黃體酮醋酸酯，對應加入0.35摩爾份數的N-甲基苯胺和0.33摩爾份數的甲醛。6.如權利要求1所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:還包括步驟S7，將步驟S6所得6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水攪拌后靜置分層，取下層溶液濃縮至干。7.如權利要求6所述的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:還包括步驟S8，將步驟S7得到的物料加入甲醇減壓濃縮至干，再加入甲醇減壓濃縮至干，然后再加入甲醇，在62?64 °C下回流30?40分鐘，降溫至5?I (TC，離心、甩干，甲醇沖洗甩干，再用甲醇將物料打漿，再離心，再用甲醇沖洗，用干得到精制6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯。
【文檔編號】C07J7/00GK105949259SQ201610284563
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年4月29日
【發明人】崔立新
【申請人】崔立新