Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種Josiphos 類手性二茂鐵膦配體的合成方法，屬于有機合成領域。該方法通過如下步驟實現：以二茂鐵為起始原料，三氯化鋁的催化劑，與膦氯化合物R2PCl反應，然后在三氯化鐵和D?脯氨酸的催化作用下與乙烯基二芳基膦反應得到Josiphos 類手性二茂鐵膦配體。本發明與現有技術相比步驟少，操作簡單，降低了生產成本，適合工業化生產。制得的Josiphos 類手性二茂鐵膦配體可作為金屬催化劑的配體，催化不對稱有機反應，應用于醫藥合成等領域。
【專利說明】
Jos i phos類手性二茂鐵麟配體的合成方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成領域，涉及一類有機膦化合物的合成方法，尤其涉及 Jos iphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法。
【背景技術】
[0002] Josiphos類手性二茂鐵膦配體是一類非常實用和重要的配體，其開拓性僅次于 BINAP配體，可以應用在烯烴不對稱氫胺化、Michael加成等不對稱有機合成反應中，在工業 生產中已經得到廣泛應用，在許多藥物和精細化學品的合成中發揮著重要的作用。
[0003] 目前，Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成主要是通過手性1-二茂鐵基乙基二甲 胺(Ugi胺)作為活性中間體反應得到，盡管Ugi胺在合成、光學異構體的分離、高立體選擇性 的鄰位鋰化以及二甲胺基團發生取代反應時的構型保持不變等方面具有優勢，但是在該類 配體合成過程中需要繁瑣的手性拆分重結晶過程，不利于工業化放大(J.Chem.Educ. 1972， 49(4),294-296;J.Am.Chem.Soc.1994,116(9)，4062-4066;Chimia 1999,53(6),275-280); 另外，二甲胺基在反應過程中只是作為定位基團，在目標產品中又被膦氫化合物取代，在原 子經濟性方面是一種浪費;此外，該路線需要用到對空氣敏感膦氫類化合物，給操作帶來困 難。
[0004] 鑒于該類化合物優越的催化活性及廣闊的市場應用前景，探索更加高效、實用的 Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法十分必要。
【發明內容】
[0005] 本發明目的在于提供一種步驟少，操作簡單，生產成本低，適合工業化生產 Jos iphos類手性二茂鐵膦配體的新合成方法。
[0006] 為實現本發明目的，本發明反應路線如下：
[0008] 其中R為叔丁基、環己基或者苯基;R'為苯基或者3，5-二甲基苯基；
[0009] 本發明反應步驟如下：
[0010] 1)在惰氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵、三氯化鋁以及溶劑正己烷，然 后在-20-0°C向體系滴加膦氯化合物R 2PC1，然后在-20-0 °C反應2-3小時，向體系中滴加水 淬滅，后經萃取、干燥、重結晶得到1-(二烷基膦基)二茂鐵或者1-(二苯基膦基)二茂鐵；
[0011] 2)在惰氣保護下，向干燥反應器中依次加入1-(二烷基膦基)二茂鐵或者1-(二苯 基膦基)二茂鐵、乙烯基二芳基膦、三氯化鐵、D-脯氨酸和溶劑二氯甲烷，然后在10-30°C反 應10-12小時，反應結束后向體系中加入水淬滅，后經萃取、干燥、重結晶得到Josiphos類手 性二茂鐵膦配體；
[0012]所述的膦氯化合物R2PC1為二叔丁基氯化膦、二環己基氯化膦或者二苯基氯化膦。 [0013]所述的乙烯基二芳基膦為乙烯基二苯基膦或者乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦。 [0014]所述的二茂鐵、三氯化鋁與膦氯化合物R 2PC1的投料摩爾比為1:1:0.8-1.0。
[0015]所述的1_(二烷基膦基)二茂鐵或者1_(二苯基膦基)二茂鐵、三氯化鐵與乙烯基二 芳基膦的投料摩爾比為1:0. l-o.2:1-1.3。
[0016] 所述的三氯化鐵與D-脯氨酸的投料摩爾比1:1-1.2。
[0017] 本發明有益效果在于：1)以二茂鐵為起始原料，與膦氯化合物在三氯化鋁的催化 作用下發生傅克反應，與傳統工藝利用丁基鋰活化二茂鐵的茂環相比條件更加溫和；2)利 用在空氣中穩定的乙烯基二芳基膦作為膦給予體，避免了對空氣敏感的膦氫類化合物的使 用，操作更加簡單;2)利用價格低廉的三氯化鐵作為催化劑，降低了生產成本，且總收率達 92%以上。該反應路線步驟少，操作簡單，更易于工業化生產。制得的Josiphos類手性二茂 鐵膦配體可作為金屬催化劑的配體催化不對稱有機反應，應用于醫藥合成等領域。
【具體實施方式】
[0018] 為更好地對本發明進行詳細說明，舉實例如下：
[0019] 實施例1
[0020] (1)1-(二叔丁基膦基)二茂鐵的合成
[0021] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向體系滴加二叔丁基氯化膦（lmol，180g)，然后在-20°C 反應3小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除 去溶劑后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1_(二叔丁基膦基)二茂鐵317g，產率 96%</H NMR(400MHz，CDC13)，δ:1.56((1, J=16.4Hz，18H)，4.45(s，5H)，4.69(m，2H)，4.82 (111，2!〇;!1冊5:[]\1+!1]沱31〇(1€(^(：181128卩6? 331.1278，卩〇1111(1 331.1276;元素分析實測值(計 算值)/% :C65.45(65.47)，H 8.23(8.24).
[0022] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[0023] 在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氫呋喃， 然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完畢后在室 溫條件下反應10小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減 壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二苯基膦201g，產率 95%</H NMR(400MHz，CDCl3)，S:5.49(m，lH)，5.77(m，lH)，6.50(m，lH)，7.16(m，6H)，7.28 (m，4H) ;HRMS:[M+H]+Calcd for C14H14P 213.0833，Found 213.0832;元素分析實測值(計算 值)/%:C 79·21(79·23)，Η 6.16(6.17).
[0024] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二叔丁基膦)二茂鐵]乙基二苯基膦
[0025] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1_(二叔丁基膦基）二茂鐵（0.5mol， 165g)、乙烯基二苯基膦（0 · 5mol，106g)、三氯化鐵（0 · 05mol，8 · lg)、D_脯氨酸（0 · 05mol， 5.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25 °C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層 用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到 (R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂鐵]乙基二苯基膦249g，產率92%</Η NMR(400MHz， CDCI3) j:1.06(dd，J = 76.6Hz，J=10.1Hz，18H)，1.85(m，3H)，3.43(m，lH)，3.84(s，5H，Fc- H),4.22-4.37(m，3H，Fc-H),7.14-7.35(m，8H，Ph),7.61-7.65(m，2H，Ph).HRMS:[M+H]+: Calcd forC32H4iFeP2 543.2033，Found 543.2034.元素分析實測值（計算值）/% :C 70.84 (70.85),Η 7.42(7.43).
[0026] 實施例2
[0027] (1)1-(二叔丁基膦基)二茂鐵的合成
[0028]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在0°C向體系滴加二叔丁基氯化膦(0.8mol，144g)，然后在0°C反 應3小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去 溶劑后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1_(二叔丁基膦基）二茂鐵258g，產率 98% 〇
[0029] (2)乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦的合成
[0030]在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二（3,5_二甲基苯基）氯化膦（lmol，220g)和 〇. 5L四氫呋喃，然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完畢后在室溫條件下反應10小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂 干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基）膦252g，產率94%,Η MMR(400MHz，CDC13) J:2.18(s，12H)，5.50(m，lH)， 5.76(m，lH)，6.50(m，lH)，7.04-7.26(m，6H) ;HRMS:[M+H]+Calcd for C18H22P 269.1459， Found 269.1458;元素分析實測值(計算值)/% :C 80.55(80.57)，H 7.88(7.89).
[0031] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂鐵]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦
[0032] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1-(二叔丁基膦基）二茂鐵（0.5mol， 1658)、乙烯基二（3,5-二甲基苯基)膦(0.5111 〇1，1348)、三氯化鐵(0.1111〇1，168)、0-脯氨酸 (0.1 lmo 1，12.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在10°C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后 分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲 醇重結晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦)二茂鐵]乙基二(3,5_二甲基苯基)膦278g， 產率93%</H NMR(400MHz，CDCl3)，S:1.07(dd，J = 76.6Hz，J=10.1Hz，18H)，1.86(m，3H)， 2·20(s，12H)，3.42(m，1H)，3.85(s，5H，Fc-H),4.37-4.24(m，3H，Fc-H),7.31-7.62(m，6H， 卩11).!11?^:[]\1+!1] + :〇&1。(^(^〇361149卩6?2 599.2659，卩〇1111(1 599.2658.元素分析實測值（計算 值)/%:C 72·11(72·12)，Η 7.42(7.40).
[0033] 實施例3
[0034] (1)1-(二環己基膦基)二茂鐵的合成
[0035]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向體系滴加二環己基氯化膦（lmol，232g)，然后在-20°C 反應3小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除 去溶劑后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1_(二環己基膦基）二茂鐵359g，產率 94% ,Η NMR(400MHz，αχη3)，δ:1.10-1.98(m，22H)，4.46(s，5H)，4.70(m，2H)，4.83(m，2H) ; HRMS:[M+H]+Calcd for C22H32FeP 383.1591，Found 383.1592;元素分析實測值（計算 值)/%:〇69.11(69.12)，!18.16(8.17)·
[0036] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[0037]在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氫呋喃， 然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完畢后在室 溫條件下反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減 壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二苯基膦199g，產率 94% 〇
[0038] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二環己基膦)二茂鐵]乙基二苯基膦
[0039]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1_(二環己基膦基）二茂鐵（0.5mol， 165g)、乙烯基二苯基膦(0.5mol，106g)、三氯化鐵(0.06mol，9.7g)、D_脯氨酸(0.06mol，7g) 以及和1L二氯甲烷，然后在25°C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無 水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到(R)_ (-)-1-[(3)-2-(二環己基膦）二茂鐵]乙基二苯基膦276 8，產率93%。1!1匪1?(40(^取， CDC13)，δ:1.08-1.97(m，22H)，1.84(m，3H)，3.45(m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H)，4.22-4.38(m， 3H，Fc-H)，7 · 13-7 · 37(m，8H，Ph)，7 ·61-7 · 66(m，2H，Ph) ·HRMS: [M+H]+: Calcd for C36H45FeP2 595.2346，Found 595.2347.元素分析實測值（計算值）/% :C 72.58(72.60)，H 7.61 (7.62).
[0040] 實施例4
[0041] (1)1-(二環己基膦基)二茂鐵的合成
[0042]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-10°C向體系滴加二環己基氯化膦(0.9mol，209g)，然后在-10 °C反應3小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾 除去溶劑后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1-(二環己基膦基）二茂鐵330g，產 率 96 %。
[0043] (2)乙烯基二(3,5-二甲基苯基)膦的合成
[0044]在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二（3，5-二甲基苯基）氯化膦（lmo 1，220g)和 〇. 5L四氫呋喃，然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完畢后在室溫條件下反應10小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂 干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基)膦252g，產率94%。
[0045] 二環己基膦)二茂鐵]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦
[0046] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1-(二環己基膦基）二茂鐵（0.5mol， 1658)、乙烯基二（3,5-二甲基苯基)膦(0.6111〇1，1618)、三氯化鐵(0.06111〇1，9.78)、0-脯氨酸 (0.07mol，8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25°C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分 液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲醇 重結晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦299g， 產率92% ,Η NMR(400MHz，CDC13)，δ: 1.06-1.98(m，22H)，l .83(m，3H)，2.52(m，12H) ,3.46 (m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H),4.22-4·37(m，3H，Fc-H),7.13-7.69(m，6H，Ph).HRMS:[M+H]+: Calcd forC4〇H53FeP2 651.2972，Found 651.2973.元素分析實測值（計算值)/%:C 73.82 (73.84),Η 8.05(8.06).
[0047] 實施例5
[0048] (1)1-(二苯基膦基)二茂鐵的合成
[0049] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在-20°C向體系滴加二苯基氯化膦（lmol，220g)，然后在-20°C反 應3小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去 溶劑后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1_(二苯基膦基)二茂鐵351g，產率95% 。咕 NMR(400MHz，CDC13)，δ:4.43(s，5H)，4.70(m，2H)，4.83(m，2H)，7.1卜7·69(ι?，10H，Ph); 冊1^:[]?+!1]沱31。(1€(^〇22112疋6? 371.0652^〇1111(1 371.0653;元素分析實測值（計算 值)/%:〇71.36(71.38)，!15.16(5.17)·
[0050] (2)乙烯基二苯基膦的合成
[00511在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二苯基氯化膦（lmol，220g)和0.5L四氫呋喃， 然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴加完畢后在室 溫條件下反應10小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減 壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二苯基膦201g，產率 95%0
[0052] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2_(二苯基膦)二茂鐵]乙基二苯基膦
[0053]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1_(二苯基膦基)二茂鐵(0.5mol，186g)、 乙烯基二苯基膦(0.5111〇1，1068)、三氯化鐵(0.05111〇1，8.18)、0-脯氨酸(0.05111〇1，5.88)以及 和1L二氯甲烷，然后在25 °C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫 酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到(R)-(-)- l-[(S)-2-(二苯基膦）二茂鐵]乙基二苯基膦 271g，產率 93%</Η MMR(400MHz，CDC13)，δ: 1.85(m，3H)，3.43(m，lH)，3.84(s，5H，Fc-H),4.22-4.37(m，3H，Fc-H),7.14-7.65(m，20H， 卩11).!11?^:[]\1+!1] + :〇31。(1€(^〇361133卩6?2 583.1407，卩〇1111(1 583.1406.元素分析實測值（計 算值)/% :C74.10(74.11)，H 5.69(5.70).
[0054] 實施例6
[0055] (1)1-(二苯基膦基)二茂鐵的合成
[0056] 在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵（lmol，186g)、三氯化鋁（lmol， 132g)以及1L正己烷，然后在0°C向體系滴加二苯基氯化膦(0.9mol，198g)，然后在0°C反應2 小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑 后得到黃色固體，氬氣保護下甲醇重結晶得到1_(二苯基膦基)二茂鐵323g，產率97%。 [0057] (2)乙烯基二(3,5_二甲基苯基)膦的合成
[0058]在氬氣保護下，向干燥反應器中加入二（3，5-二甲基苯基）氯化膦（lmo 1，220g)和 〇. 5L四氫呋喃，然后在0°C向體系滴加2M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃溶液（1. lmol，0.55L)，滴 加完畢后在室溫條件下反應10小時，向體系中加入水淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂 干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到白色固體，二氯甲烷和甲醇重結晶得到乙烯基二(3， 5-二甲基苯基)膦252g，產率94%。
[0059] (3)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦
[0060]在氬氣保護下，向干燥反應器中依次加入1_(二苯基膦基)二茂鐵(0.5mol，186g)、 乙烯基二（3,5-二甲基苯基）基膦(0.65111〇1，1748)、三氯化鐵(0.05111〇1，8.18)、0-脯氨酸 (0.05mo 1，5.8g)以及和1L二氯甲烷，然后在25 °C反應12小時，向體系中加入水淬滅，然后分 液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷和甲醇 重結晶得到(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二(3,5_二甲基苯基)基膦303g，產 率95%。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)，3:1.81(111，3!〇,2.43(8，12!〇,3.42(111，1!〇,3.86(8,5!1，卩。-H)，4.22-4.39(m，3H，Fc-H)，7.03-7.72(m，16H，Ph) .HRMS: [M+H]+:Calcd for C4〇H4iFeP2 639.2033，Found 639.2035.元素分析實測值（計算值）/%:C 75·11(75·12)，Η 6.45 (6.46)·。
【主權項】
1. 結構式如（I)所示的Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法，其特征在于，通 過如下步驟實現：其中R為叔丁基、環己基或者苯基;R'為苯基或者3,5_二甲基苯基； 1) 在惰氣保護下，向干燥反應器中依次加入二茂鐵、三氯化鋁以及溶劑正己烷，然后 在-20-0°C向體系滴加膦氯化合物R2PC1，在-20-0 °C反應2-3小時后，向體系中滴加水淬 滅，后經萃取、干燥、重結晶得到1-(二烷基膦基)二茂鐵或者1-(二苯基膦基)二茂鐵； 2) 在惰氣保護下，向干燥反應器中依次加入1_(二烷基膦基)二茂鐵或者1_(二芳基膦 基)二茂鐵、乙烯基二芳基膦、三氯化鐵、D-脯氨酸以及和溶劑二氯甲烷，然后在10-30 °C反 應10-12小時，反應結束后向體系中加入水淬滅，后經萃取、干燥、重結晶得到Josiphos類手 性二茂鐵膦配體； 所述的膦氯化合物R2PC1為二叔丁基氯化膦、二環己基氯化膦或者二苯基氯化膦； 所述的乙烯基^?芳基勝為乙烯基^?苯基勝或者乙烯基^-(3,5-_?甲基苯基)勝。2. 如權利要求1所述的Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法，其特征在于，所述 的二茂鐵、三氯化鋁與膦氯化合物R2PC1的投料摩爾比為1 : 1 : 0.8-1.0。3. 如權利要求1所述的Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法，其特征在于，所述 的1_(二烷基膦基)二茂鐵或者1_(二苯基膦基)二茂鐵、三氯化鐵與乙烯基二芳基膦的投料 摩爾比為 1 : 0.1-0.2 : 1-1.3。4. 如權利要求1所述的Josiphos類手性二茂鐵膦配體的合成方法，其特征在于，三氯 化鐵與D-脯氨酸的投料摩爾比為1 : 1-1.2。
【文檔編號】B01J31/24GK105949248SQ201610356032
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月26日
【發明人】陳輝, 楊瑞娜, 楊振強, 段征, 周鐸, 張銀龍, 趙順偉
【申請人】河南省科學院化學研究所有限公司