噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其應用

噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其應用
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，涉及噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物及其應用。噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物包括噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物、該類化合物的立體異構體和藥學上適用的鹽，其結構通式如下所示：噻唑并[3,2?b]?1,2,4?三嗪類衍生物以及該類化合物藥學上適用的酸加成的鹽，可以與現有藥物合并或單獨使用作為葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進劑，用于II型糖尿病的治療。與現有技術相比，該類化合物是葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進劑，可在高葡萄糖濃度下促進胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度下，不影響胰島素的分泌，從而避免了低血糖副作用的發生。
【專利說明】
噻唑并[3,2-|3]-1,2,4-三嗪衍生物及其應用
技術領域：
[0001 ]本發明屬于醫藥技術領域，涉及噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪類衍生物及其在制備 治療糖尿病藥物中的應用。具體涉及噻唑并[3,24]-1，2,4-三嗪類衍生物以及該類化合物 的立體異構體和藥學上適用的鹽。
【背景技術】：
[0002] 糖尿病是一種影響全球的，影響所有年齡段人群的慢性、終身性疾病。近些年來， 很多糖尿病治療藥物已經上市，低血糖是其中最普遍發生的一個副作用。磺脲類藥物是目 前臨床上廣泛使用的一種糖尿病治療藥，該藥低血糖副作用的發生率為5%~20%。
[0003] 因此，理想的糖尿病治療藥，應該是在高血糖條件下，促進胰島素分泌，降低血糖 濃度，而在血糖降低之后，不再影響胰島素的分泌，從而避免低血糖的發生。
[0004] 本發明所述化合物作為全新結構類型的葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進劑，結 構類型新穎，體外藥效評價結果顯示，藥效作用符合理想糖尿病治療藥的特征，即在高葡萄 糖濃度下（lOmmol · L 可促進胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度(2mmol · L 〇下，不影響胰 島素的分泌，從而避免了低血糖副作用的發生。因此，具有良好的應用價值和開發應用前 景。

【發明內容】
：
[0005] 本發明提供了一種新結構類型的葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進劑，該化合物 及其衍生物可以與現有藥物合并或單獨使用，通過在不同血糖濃度下，不同程度地促進胰 島素分泌，從而控制血糖濃度，改善糖尿病癥狀，避免低血糖副作用的發生。
[0006] 本發明涉及式I化合物、其立體異構體或其藥學上適用的酸加成的鹽，其前體藥物 和藥物活性代謝物，以及上述化合物的藥物可接受的鹽：
[0008] 其中
[0009] m和Π 2為0至1的整數；
[0010] Ri可以任意選擇1個、2個或3個H，鹵素，-OH，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，-N〇2，-〇 (CH2) n3NR3R4, -0 (CH2) n4C0NR5R6 ；
[0011] R2可以任意選擇1個、2個或3個-〇(CH2)n5CH3;
[0012] n3為2至4的整數，n4為1至3的整數，115為1至5的整數；
[0013]其中R3R4獨立地選自C1-C4烷基，或R3R 4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基， 甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六 亞甲基亞胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-溴，2-羥 基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 _ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴；
[0014] R5R6獨立的選自C1-C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環；或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2 -甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氣，2 -漠，2-輕 基，2-硝基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4_ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴。
[0015] 優選地，ηι和Π 2為0至1的整數；
[0016] R!可以任意選擇1個、2個或3個H，鹵素，-OH，甲氧基，甲基，-N02，-0(CH2)n 3NR3R4，-0 (CH2)n4C0NR5R6;
[0017] R2可以任意選擇1個、2個或3個-〇(CH2)n5CH3;
[0018] n3為2至4的整數，ru為1至3的整數，115為1至5的整數；
[0019]其中R3、R4獨立地選自甲基或乙基，或R3R 4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷 基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或 六亞甲基亞胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯環基團，所述取代基為:2-甲 基，2_乙基，2_甲氧基，2_乙氧基，2_氣，2_漠，2_羥基，2_硝基，3_硝基，4_甲基，4_乙基，4_甲 氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 - -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二 溴；
[0020] R5、R6獨立的選自甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲 基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞 甲基亞胺基環；或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：2-甲基，2-乙 基，2_甲氧基，2_乙氧基，2_氣，2_漠，2_羥基，2_硝基，3_硝基，4_甲基，4_乙基，4_甲氧基，4_ 乙氧基，4 -氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4- -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二漠。
[0021] 本發明還優選如下化合物，包括但不限于其前體藥物、藥物活性代謝物以及其藥 學上可接受的鹽。
[0022] 3-苯基-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0023] 3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0024] 3-( 4-氯苯基)-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0025] 6-( 4-氯苯基)-3-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0026] 3-( 4-羥基苯基)-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0027] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-氯苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7- 酮；
[0028] 3-苯基-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0029] 3-(4-甲基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0030] 3-( 4-氯苯基)-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0031] 3-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0032] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-溴苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0033] 3-苯基-6-( 4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0034] 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮；
[0035] 3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0036] 3-(4-甲氧基苯基)-6-( 4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮；
[0037] 3-( 4-羥基苯基)-6-( 4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b] _1，2，4_三嗪-7-酮；
[0038] 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮；
[0039] 3-[4-(2_二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0040] 3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基）-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4_三 嗪-7-酮；
[0041 ] 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0042] 3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0043] 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0044] 3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基）-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4_三 嗪-7-酮；
[0045] 3-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0046] 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]- 1，2，4-二嗪 _7_ 酮；
[0047] 6-(4-溴苯基)-3-[ 3-甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0048] 6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮；
[0049] 3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑 并[3,2-b]-1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0050] 6-(4-乙氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并 [3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0051 ] 6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0052] 6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑 并[3,2-b]-1，2，4_ 三嗪-7-酮；
[0053] 6-芐基-3-( 4-甲基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮；
[0054] 6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0055] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0056] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0057] 6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0058] 6-( 4-羥基芐基)-3-( 2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮；
[0059] 6-(4-羥基芐基）-3-(3-甲基-4-羥基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0060] 6-(4-羥基芐基）-3-(2-甲基-4-羥基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0061 ] 6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7- 酮；
[0062] 6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮；
[0063] 6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0064] 6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0065] 6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮；
[0066] 6-芐基-3-( 4-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7- 酮；
[0067] 6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酮；
[0068] 6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮 ；
[0069] 6-芐基-3-( 2-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7- 酮；
[0070] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮；
[0071] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1,2,4-二嗪-7-酮；
[0072] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0073] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0074] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (1 -哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ]-1， 2.4- 三嗪-7-酮；
[0075] 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ]-1， 2.4- 三嗪-7-酮；
[0076] 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0077] 6-芐基-3_[3-甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]_l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0078] 6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮；
[0079] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮；
[0080] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 三嗪-7-酮；
[0081 ] 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1-哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮；
[0082] 6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4_ 嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0083] 6-(4-氯芐基）-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮；
[0084] 6-(4-氯芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮；
[0085] 6-(4-氯芐基）-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0086] 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[(l-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2_ b]-l，2,4-三嗪-7-酮；
[0087] 6-(4-氯芐基）-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮；
[0088] 6-(4-氯芐基)-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7!1-噻唑并[3,2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮。
[0089] "藥物可接受的鹽"指保留了式I化合物的生物效力和性質，并與合適的非毒性有 機或無機酸或有機或無機堿形成的常規酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸 鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦 酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡 庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基 乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠 酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸 鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬 鹽，例如鈣和鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如 精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物;硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯;長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物;芳烷基鹵化 物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。
[0090] "藥學上可接受的"如藥學上可接受地載體、賦性劑、前體藥物等，指藥理學上可接 受的、并對給藥具體化合物的患者基本上無毒性。
[0091] "藥學活性代謝物"指藥學上可接受并有效的式I化合物的代謝產物。
[0092] 本發明還提供了通式(I)所述的化合物在制備治療糖尿病藥物中的應用。
[0093] 本發明也涉及具有糖尿病治療作用的藥用組合物，該組合物含有本發明所述的化 合物或其藥學上適用的酸加成鹽以及藥學上適用的載體。
[0094] 本發明還涉及治療哺乳動物糖尿病的方法，該方法包括給哺乳動物服用糖尿病治 療有效劑量的專利保護化合物或衍生物或其藥學上適用的酸加成鹽以及藥學上適用的載 體。
[0095] 本發明中應用的術語"鹵素"包括氯、溴或氟。
[0096] "取代的"，除非另外說明，指取代基可以在一個或多個位置存在，取代基獨立地選 自具體地選項。
[0097] 本發明化合物可以通過不同的方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無 菌溶液劑或混懸劑給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射。可以將本發明的 游離堿化合物以其藥學上適用的酸加成鹽形式進行配制和服用。
[0098]對于一般的成人而言，本發明化合物每天的劑量通常為約1~300mg/kg體重，并可 以按單劑量或均分劑量給藥。對于給藥，如果服用溶液劑或混懸劑，那么本發明化合物的濃 度至少為1% (質量分數），以4%~70% (質量分數）（以單位的總質量為基礎)較好。非經胃 腸道給藥的劑量單位一般含有約5mg~1 OOmg有效化合物。
[0099] 本發明化合物可以與惰性稀釋劑或可食用的載體一起口服給藥，或者它們可以封 裝在明膠膠囊中，或者壓成片劑。所述制劑應含有至少0.5%活性化合物，但是根據具體的 劑型，濃度可以改變，可以為4%~70% (質量分數）（以單位的總質量為基礎）。口服劑量單 位一般含有1. 〇mg~300mg有效化合物。
[0100] 對于藥理應用，式I化合物優選以其藥用酸加成鹽的形式給藥。當然化合物的有效 劑量將根據所用每個化合物的效力、所要治療疾病的嚴重性和性質、要治療的特定患者而 變化。一般，以約0.0 lmg到約20mg/kg體重/天的劑量，化合物系統給藥可得到有效的結果。 應以較低劑量開始治療。隨后可以固體劑型如膠囊、片劑、或粉劑，或以液態形式如溶液或 懸液口服給藥。這些化合物還可以滅菌溶液或懸液的形式經腸外注射。
[0101] 在本發明的方法的實施例中，優選將活性成分摻入到含有藥用載體的組合物中， 其中含有約5%~90% (質量分數）的本發明化合物或其藥用鹽。"藥用載體"指用于配制給 動物內服的藥物活性化合物的已知藥用賦形劑，它們在使用條件下是基本無毒和非致畸 的。可以用制備片劑、膠囊、酏劑、糖漿、乳劑、分散體和可濕性及起泡沫的粉劑的已知技術 制備此組合物，它可含有已知在制備特定類型組合物中有用的適當賦形劑。優選的給藥途 徑是口服給藥。為口服給藥，可將式I化合物配制成固態或液態制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠 劑、糖錠、熔化物、粉劑、溶液、懸劑、或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，它可以是普通 的硬殼或軟殼明膠型，其中含有例如表面活性劑、潤滑劑、和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸 鈣和玉米淀粉。在另一實施方案中，本發明化合物可與常規的基質如乳糖、蔗糖、和玉米淀 粉一起壓片，添加粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；用于在幫助片劑崩解和溶解的崩 解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳膠；用于提高片劑顆粒的流動性防止片劑材料 粘附在片劑沖模和沖床上的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸鎂、鈣或鋅;和用于提高片 劑的外觀使它們對病人更易接受的包衣材料，著色劑和調味劑。用于口服液態劑型的適當 賦形劑包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加藥用表面活性劑、懸浮劑、或 浮化劑。本發明式I化合物還可腸外給藥，即皮下、靜脈內、肌內、或腹膜內，以生理可接受的 稀釋劑中的化合物的可注射劑型給藥，其中還含有藥用載體，可為無菌液體或液合混合物 如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關的糖溶液，醇如乙醇、異丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇 或聚乙二醇，甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪 酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加藥學上可接受的表面活性劑如皂 或洗滌劑，懸浮劑如果膠、卡波沫、甲基纖維素、異丙基甲基纖維素、或酸甲基纖維素，或乳 化劑和其它藥學上可接受的添加劑。可用于本發明的腸外制劑的油的實例為那些來自石 油、動物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油和礦物油。 適當的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和異硬脂酸。適合的脂肪酸酯例如為油酸乙酯和肉豆蔻酸 異丙酯。適宜的皂包括脂肪酸堿金屬鹽，胺鹽和三乙醇胺鹽，適宜的表面活性劑，包括陽離 子表面活性劑如二甲基二烷基鹵化胺、烷基，烷基吡啶鑰鹵化物；陰離子表面活性劑如烷 基、芳基、磺酸鹽，烷基、醚、和單甘油酯硫酸鹽、和磺基琥珀酸鹽;非離子表面活性劑如脂肪 胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亞乙基聚亞丙基共聚物;和兩性表面活性劑如氨基丙 酸烷基酯、和烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物。本發明的腸外用組合物一般在溶液中含有約 0.5%到約25% (質量分數）的式I化合物。可以使用防腐劑和緩沖劑。為了將注射位點的刺 激至最小或將其消除，這種組合物可含有親水一親脂平衡值(HLB)為約12到約17的非離子 表面活性劑。在這種制劑中此表面活性劑的量為約5 %到約15% (質量分數）。這種表面活性 劑可以是具有以上HLB值的單一成分或兩種或多種成分的具有所需HLB的混合物。用于腸外 用制劑的表面活性劑的實例是聚己烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯和 環氧乙烷與一疏水基的高分子量加合物，通過環氧丙烷與丙二醇縮合而成。本發明復合物 還可以經皮給藥。這可通過簡單地制備所需化合物的溶液來進行，優選用已知促進透皮吸 收的溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)加或不加其他賦形劑來制備溶液。優選的經皮給藥使 用貯器和多孔膜型的藥物或具有固體基質變化的藥物來進行。這些裝置一般含有限定其一 個外表面的背襯、一個可透過活性藥物的限定另一個表面的粘性層和于外表面間的含有活 性藥物的至少一個貯器。或者，活性藥物包含在分布于整個可透性粘性層中的許多微膠丸 中。無論哪種情形，活性藥物從貯器或微膠囊通過一膜連續地運送至可透過活性藥物的粘 性層，后者與患者的皮膚或粘膜接觸。如果活性藥物透過皮膚被吸收，則可控制的和預定流 速的活性藥物施用于患者。當用微膠囊時，包被劑還起到膜的作用。將本發明化合物透皮給 藥的另一裝置中，藥物活性化合物包含在基質中，它從基質中以預期的逐步、恒定和可控制 的速度釋放。基質對化合物通過擴散或微孔流的釋放是通透性的。在這些系統中至少有兩 類釋放是可能的。當基質為非多孔性時發生擴散釋放。藥物活性化合物溶解在基質中并擴 散透過基質本身。當藥物活性化合物在基質的小孔中通過液相運輸時，發生微孔流釋放。
[0102]本發明的化合物是葡萄糖濃度依賴型胰島素分泌促進劑，可在高葡萄糖濃度下 (lOmmol · L-促進胰島素分泌，而在低葡萄糖濃度（2mmol · L-3下，不影響胰島素的分 泌，從而避免了低血糖副作用的發生。
【具體實施方式】：
[0103]流程1概括了制備本發明化合物的合成步驟。
[0105] 流程 1
[0106] 其中，
[0107] m和112為0至1的整數；
[0108] R!可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自Η，鹵素，-OH，Cl-C4烷氧基，Cl-C4 烷基，-Ν〇2，-0 (CH2) n3NR3R4，-0 (CH2) n4C0NR5R6;
[0109] R2可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自-〇(CH2 )n5CH3;
[0110] n3為2至4的整數，n4為1至3的整數，115為1至5的整數；
[0111] 其中R3R4獨立地選自C1-C4烷基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基， 甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六 亞甲基亞胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯環基團，所述取代基為：鹵素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-漠，2-羥基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝 基，2，4_ 二氣，2，4，6_ 二氣，2，4_ 二漠，2，4，6_ 二漠；
[0112] R5R6獨立的選自a_C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯環基團，所述取代基為：鹵素、C1-C4 烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氯，2-溴，2-羥 基，2 -硝基，3-硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4 -乙氧基，4-氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4 _ 二氯，2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴。
[0113] 以下述實例詳細敘述本發明。但是，應當明白，本發明不限于具體敘述的下述實 例。
[0114] 實施例1:3-苯基-6-( 4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0115] 合成通法1:將芳基苯乙烯0.2mol，氫氧化鈉0.4mol，水80mL加入到500mL圓底燒瓶 中，加熱至70°C，將高錳酸鉀0.5mol在0.5h之內分批加入，反應lOmin后再用乙醇50mL將未 反應的高錳酸鉀進行破壞，將反應液進行抽濾，保留濾液，減壓蒸餾除去大部分水，用濃鹽 酸將濃縮的濾液進行酸化，再用二氯甲烷萃取，除去溶劑，冷卻得到淡黃色固體，乙醇重結 晶，得到2-芳基_2_氧代乙酸。
[0116] 按照合成通法1，得到2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸白色粉末，收率60.0%。熔點為88 ~90°C(文獻值89~91°C)。。
[0117] 合成通法2:將上步得到的2-芳基2-氧代乙酸0 · Olmol，硫代氨基脲0 · Olmol，乙醇 40mL，水40mL依次加入到250mL圓底燒瓶中，攪拌，加熱回流反應12h，冷卻到室溫，減壓蒸 餾，蒸除溶劑，得到大量乳白色固體，抽濾，烘干，乙醇重結晶，得到3,4_二氫-6-芳基-3-硫 代-1，2,4-三嗪-5(2H)_酮。
[0118] 按照合成通法2，得到3，4-二氫-6-(4-氯苯基)-3-硫代-1，2，4-三嗪-5 (2H)-酮白 色固體粉末，收率72 · 4% iSI-MSU/z): 237 · 6(M-H) -，239 · 6(M+2-H)-。
[0119] 合成通法3:在0°C條件下，向0.005mo 1醋酸鈉的15mL冰乙酸溶液中加入0.010mo 1 的3，4_二氫-6-芳基-3-硫代-1，2，4_三嗪-5(2H)_酮和0.01 lmol的氯代苯乙酮類化合物或 溴代苯乙酮類化合物。室溫攪拌30min，緩慢升溫至回流后繼續反應2h，TLC監測反應進程， 反應完畢后冷卻至室溫，將反應液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30min，并用 乙酸乙酯萃取。有機層經干燥和濃縮得到粗產品，乙醇重結晶，得到目標化合物3，6_二芳 基-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮。
[0120] 按照合成通法3，得到3-苯基-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酉同，白色固體，收率 39.4%</H-NMR(600MHz，DMS0-d6):S8.09(2H，d，J = 8.4Hz)，7.78(2H，d)， 7.56~7.60(5H，m)，7.55(lH，s);ESI-MS(m/z):339.9(M+H) +，341.9(M+2+H) +，361.9(M+Na )+，363.9(M+2+Na)+。
[0121] 實施例2:3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮 的制備。
[0122] 按照合成通法3,得到3-(4-甲基苯基)- 6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率42 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6): δ8 · 09 (2H，d，J = 8 · 7Hz)，7 · 67 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.57(2H，d，J = 8.7Hz)，7.53(lH，s)，7.37(2H，d，J = 8.1Hz)，2·39(3Η， s)；ESI-MS(m/z) :354.1(M+H)+,356.0(M+2+H) + ,376.1(M+Na) + ,378.0(M+2+Na) + ,392.0(M+ K) +，394.0(M+2+K) +。
[0123] 實施例3:3-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0124] 按照合成通法3,得到3-(4-氯苯基)- 6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，白色固體，收率36 · 1 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ8 · 08 (2H，d，J = 8 · 52Hz)，7 · 80 (2H，d，J = 8.58Hz)，7.64(lH，s)，7.62(2H，d)，7.55(2H，d，J = 8.52Hz);ESI-MS(m/z):373.8 (Μ+Η)+，375·8(Μ+2+Η)+，377·8(Μ+4+Η) +，413·1(Μ+Κ)+。
[0125] 實施例4:6-(4-氯苯基）-3-(4-溴苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0126] 按照合成通法3,得到6-(4_氯苯基)-3-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，黃色固體，收率 29 · 6 %。4-應1?( 300MHz，DMS〇-d6 ):S8.25(2H，d)，7.98(2H，d)，7.55 (lH，s)，7.56(2H，d)，7.36(2H，d);ESI-MS(m/z):418.0(M+H) +，420.0(M+2+H) +，440.0(M+Na )+,442.0(M+2+Na)+,456.0(M+K)+,457.9(M+2+K) +〇
[0127] 實施例5:3-(4-羥基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮 的制備。
[0128] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 12·9%</Η-匪R(600MHz，DMS0-d6):Sl0.02(lH，s)，8·10(2Η, d)，7.64(lH，s)，7.52~7.61(2H，m)，7.40(2H，d)，6.93(2H，d);ESI-MS(m/z):353.7(M-H)-， 355·6(Μ+2-Η)-。
[0129] 實施例6:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備。
[0130] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7Η-噻唑并[3，2- b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率 = 9.0Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.46(lH,s),7.40(lH,s),7.21(lH,d),6.94(lH,d),3.83 (3H，s);ESI-MS(m/z):383.8(M-H) -，385.8(M+2-H)-，419.8(M+C1)-。
[0131] 實施例7:3-苯基-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的制備。
[0132] 按照合成通法3，得到3-苯基-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7- 酮，白色固體，收率50.= ,7.77~7.80 (2H，m)，7.70(2H，d)，7.60(lH，s)，7.54~7.58(3H，m);ESI-MS(m/z):384.0(M+H)+，386.0(M +2+H) +，406.0(M+Na)+，408.9(M+2+Na) +，422.0(M+K) +，424.0(M+2+K) +。
[0133] 實施例8:3-(4-甲基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮 的制備。
[0134] 按照合成通法3,得到3-(4-甲基苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率31 · 0 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 01 (2H，d，J = 8 · 4Hz)，7 · 86 (2H，d，J=9·0Ηζ),7.66~7.72(3H，m),7.53(lH，s)，2.39(3H，s);ESI-MS(m/z):398·0(Μ+Η ) +，400.0(M+2+H)+，420.0(M+Na) +，422.0(M+2+Na) +，436.0(M+K)+，438.0(M+2+K) +。
[0135] 實施例9:3-(4-氯苯基）-6-(4-溴苯基）-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0136] 按照合成通法3,得到3-(4-氯苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，黃色固體，收率 12.4% = ,7.80 (2H，d，J = 8.58Hz)，7.76(lH，s)，7.69(2H，d，J = 8.67Hz)，7.64(2H，d);ESI-MS(m/z):417.7 (M+H) +，419.8(M+2+H)+，439.7(M+Na) +，441.7(M+2+Na) +，457.7(M+K) +。
[0137] 實施例10:3-(4-溴苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的 制備。
[0138] 按照合成通法3,得到3-(4-溴苯基)- 6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三 嗪-7-酮，淡黃色固體，收率 19 · 8 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 02 (2H，d，J = 9 · 0Hz)，7 · 78 (2H，d)，7.73~7.74(2H，m)，7.71(2H，d，J = 9.0Hz)，7.65(lH，s);ESI-MS(m/z):461.9(M+H ) + ,463.9(M+2+H) + ,483.9(M+Na)+,485.9(M+2+Na)+,499.8(M+K) + ,501.9(M+2+K) + ,503.9(M+ 4+K)+。
[0139] 實施例11:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l, 2,4-二嗪-7-酮的制備。
[0140] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率 16·8%</Η-匪 R(600MHz，DMS0-d6):S8.06(2H，d，J = 8.4Hz),7.72(2H,d),7.46(lH,s),7.39(lH,s),7.21(lH,d),6.94(lH,d),3.82(3H,s)；ESI-MS(m/z): 427 · 9(M-H) -，429 · 8(M+2-H)-〇
[0141] 實施例12:3-苯基-6- (4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制 備。
[0142] 按照合成通法3,得到3-苯基-6-(4-乙氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三 嗪-7-酮，淡黃色固體，收率31.2%。 1!1-匪1?(30冊!^，0150-(16)48.09(2!1，(1)，7.75~7.79 (2H，m)，7.55(lH，s)，7.52~7.54(3H，m)，7.00(2H，d)，4.07(2H，q)，1.33(3H，t);ESI-MS(m/ z) :350.1(M+H) +，372.1(M+Na)+，388.1(M+K) +，721.2(2M+Na) +。
[0143] 實施例13:3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基）-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪 _7_酮的制備
[0144] 按照合成通法3,得到3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮，白色固體，收率18.3%。 1!1-匪1?(6001泡，0150-(16):38.11(2!1，(1，了 = 8.4Hz)，7.73(2H，d，J = 9.0Hz)，7.44(lH，s) ,7. ll(2H，d, J = 9.0Hz)，7.02(2H，d, J = 9.0Hz),4.09(2H,q),3.84(3H,s),1.35(3H,t);ESI-MS(m/z):380.1(M+H) + ,402.1 (M+Na) + , 418.0(M+K)+。
[0145] 實施例14:3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0146] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率42 · 8 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 12 (2H，d，J = 9 · 0Hz)， 7.60(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.38(lH，s)，7.02(2H，d，J = 9.0Hz)，6.92(2H，d，J = 9.0Hz) ,4.09 (2H，q)，1.35(3H，t);ESI-MS(m/z):366.1(M+H) +，388.1(M+Na)+，404.1(M+K) +。
[0147] 實施例15:3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7_酮的制備
[0148] 按照合成通法3,得到3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮，淡黃色固體，收率 18 · 9 %。匪R( 600MHz，DMS〇-d6 ):S8.12(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.73(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.45(lH,s) ,7.12(2H,d, J = 8.4Hz) ,7.04(2H,d, J = 9.0Hz),3.83(3H,s),3.82(3H,s)；ESI-MS(m/z):366.3(M+H)+〇
[0149] 實施例16:3-(4-羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0150] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率21 · 1 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 13 (2H，d，J = 9 · 0Hz)， 7·61 (2H，d，J = 9.0Hz) ,7.38(lH，s)，7.04(2H，d，J = 9.0Hz)，6.93(2H，d，J = 9.0Hz) ,3.82 (3H，s);ESI-MS(m/z):352.1(M+H) +，374.1(M+Na)+，390.1(M+K) +，725.2(2M+Na) +。
[0151] 實施例17:3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2，4-二嗪_7_酮的制備
[0152] 按照合成通法3,得到3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率63.9%。 1!1-匪1?(60冊抱，0150-(16)48.16(2!1， d),7.43(lH,s),7.41(lH,d),7.21(lH,s),7.05(2H,d),6.94(lH,d),3.83(3H,s),3.82(3H, s);ESI-MS(m/z):382.3(M+H) +，404.3(M+Na)+，420.2(M+K) +。
[0153] 實施例18:3-[4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0154] 合成通法4:室溫攪拌條件下，向0.002mol的3-(4-羥基苯基)-6-芳基-7H-噻唑并 [3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的丙酮或乙醇溶液中加入相應的0.002111 〇1氯乙酰胺，并加入 0.002mol縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.0003mol碘化鉀催化劑后，回流反應，TLC跟蹤 反應進程，待反應完畢后冷卻至室溫，將反應液濃縮至干，加入飽和食鹽水30mL，乙醚萃取。 有機層經干燥和濃縮得到粗產品，乙醇重結晶，得到所需的目標化合物。
[0155] 按照合成通法4,得到3-[4-(2_二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率48 · 8 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 01 (2H，d，J=8.4Hz)，7.70(4H，d)，7.48(lH，s)，7.06(2H，d)，4.89(2H，s)，3.35(2H，q),3.29 (2H，q)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t) ;ESI-MS(m/z):469.1(M+H) +，471.1(M+2+H) +，491.1(M+Na )+,493.l(M+2+Na)+。
[0156] 實施例19:3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-二嗪_7_酮的制備
[0157] 按照合成通法4,得到3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H_噻唑并 [3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率36 · 8 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 73 (1H， s)，8.09(2H，d，J = 7.8Hz)，7.74(2H，d，J = 8.4Hz)，7.55(2H，d，J = 8.4Hz)，7.50(lH，s)， 7.22~7.31(5H，m)，7.14(2H，d，J = 7.8Hz)，4.66(2H，s)，4.36(2H，d);ESI-MS(m/z):503.1 (M+H)+，505.2(M+2+H) +，525.1(M+Na)+，527.1(M+2+Na)+，541.2(M+K) +，543.1(M+2+K)+。
[0158] 實施例20:6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0159] 按照合成通法4,得到6-(4-氯苯基)-3-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率31.3 %。匪R(600MHz，DMS〇-d6): δ 10.59(lH，s)，8.10(2H，d，J = 8.4Hz)，7.74(2H，d，J = 8.4Hz)，7.70(2H，d，J = 9.0Hz) ,7.65 ~7.68(2H，m)，7.50(lH，s) ,7.34~7.40(2H，m)，7.16(2H，d，J = 8.4Hz)，4.77(2H，s);ESI-MS(m/z):523.2(M+H) +，545.1(M+Na)+，561.1(M+K) +。
[0160] 實施例21:3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0161] 按照合成通法4,得到3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯 基）-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率61.5%。1!1-匪1?(6001抱，0150-de) ：58.12(2H,d,J = 9.0Hz) ,7.58(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.52( lH,s) ,7.46( lH,s), 7.29( 1H, d),7.02(lH,d),4.92(2H,s),3.81(3H,s),3.60(4H,t),3.47(4H,t);ESI-MS(m/z):513.2(M +H)+,535.2(M+Na)+,537.1(M+2+Na)+,551.1(M+K) +〇
[0162] 實施例22:3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0163] 按照合成通法4,得到3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率44 · 8 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ 8.54(lH,s),8.12(2H,d,J = 9.0Hz),7.57(2H,d,J = 8.4Hz),7.54(lH,s),7.48(lH,s) ,7.24 ~7.32(5H，m)，7.22(lH，d)，7.07(2H，d，J=8.4Hz)，4.65(2H，s)，4.35(2H，d)，3.82(3H，s); ESI-MS(m/z): 533 · 1 (M+H) +，535 · 1 (M+2+H).，555 · 1 (M+Na) +，557 · 1 (M+2+Na) +。
[0164] 實施例23:3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-二嗪_7_酮的制備
[0165] 按照合成通法4,得到3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H_噻唑并 [3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率43 · 9 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 72(1H， t)，8.02(2H，d)，7.73(2H，d)，7.69(2H，d) ,7.49(lH，s) ,7.22~7.31 (5H，m)，7· 14(2H，d)， 4.66(2H,s),4.36(2H,s)；ESI-MS(m/z):547.1(M+H) +,569.1(M+Na) +,571.1(M+2+Na)+, 585.1(M+K)+，587.1(M+2+K)+。
[0166] 實施例24:3-[4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0167] 按照合成通法4，3-[4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-6_ (4-溴苯基)-7H_噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率66 · 3 %。匪R(600MHz，DMS〇-d6): δ 11 · 08 (lH，s)，8.02(2H，d，J = 7.8Hz) ,7.68~7.73(6H，m)，7.50(lH，s)，7.38(2H，d，J = 7.8Hz)， 7.16(2H,d ,J = 7.8Hz),4.87(2H,s)；ESI-MS(m/z):567.1(M+H) + ,589.0(M+Na)+,591.0(M+2+ Na)+，605.0(M+K)+，607.0(M+2+K)+。
[0168] 實施例25:3-( 3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-( 4-溴苯基)-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0169] 按照合成通法4,得到3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)_ 7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率66 · 4 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ 8.53(lH,s),8.04(2H,d,J = 7.8Hz),7.70(2H,d,J = 7.8Hz),7.54(lH,s),7.48(lH,s) ,7.32 (lH，d)，7.21~7.30(5H，m)，7.07(2H，d，J = 8.4Hz)，4.65(2H，s)，4.35(2H，d)，3.82(3H，s); ESI-MS(m/z) :577.1(M+H) + ,579. l(M+2+H)+,599.1(M+Na) + ,601.0(M+2+Na) +，615.1(M+K) +。
[0170] 實施例26:6-(4-溴苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-7H- 噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0171] 按照合成通法4,得到6-(4-溴苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基 苯基）-7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率77 · 2 %。匪R(600MHz， DMSO-de) ：51〇.48(1H,s) ,8.05(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.70(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.68(2H,d,J = 9.0Hz),7.52(lH,d),7.49(lH,s),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.31(lH,s),7.09(lH,d),4.82 (2H，s)，3.88(3H，s);ESI-MS(m/z):594.8(M-H) -，596.8(M+2-H) -，630.8(M+C1)-，632.8(M+2 +C1) 〇
[0172] 實施例27:6-(4-乙氧基苯基)-3-[4_(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0173] 按照合成通法4,得到6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淡黃色固體，收率38.6 %。MMR(600MHz，DMS0-de) ：δ8.10 (2H,d) ,7.71 (2H,d) ,7.44( lH,s) ,7.09(2H,d,J = 7.2Hz) ,7.01 (2H,d,J = 7.2Hz),4.95(2H,s),4.09(2H,q),3.60(4H,t),3.48(4H,t),l-34(3H,t)；ESI-MS(m/z): 493.4(M+H)+，515.4(M+Na)+。
[0174] 實施例28: 3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-乙氧基苯 基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0175] 按照合成通法4,得到3_[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-乙 氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率63.9%。 1!1-麗1? (600MHz，DMS0-d6):S8.14(2H，d，J = 8.4Hz)，7.47(2H，d) ,7.29( lH，d)，6.97~7.02(3H，m)， 4.88(2H，s)，4.09(2H，q)，3.90(3H，s)，3.31(4H，q)，1.34(3H，t)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t); ESI-MS(m/z):509.3(M+H)+，531.3(M+Na)+。
[0176] 實施例29:6-(4-乙氧基苯基)-3_[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0177] 按照合成通法4,得到6-(4-乙氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧 基苯基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率49.9 %。匪R( 600MHz， DMSO-de)：58.15(2H,d),7.48(lH,d),7.43(lH,s),7.39(lH,s),7.30(lH,d),7.03(2H,d,J =7.8Hz),4.93(2H,s),4.09(2H,q),3.84(3H,s),3.56(4H,t),3.40(4H,t),l-34(3H,t); ESI-MS(m/z):523·2(M+H) +，545·2(M+Na)+ ,561 · 1(M+K) +。
[0178] 實施例30:6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0179] 按照合成通法4,得到6-(4-甲氧基苯基)-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H_噻 唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，黃色固體，收率25 · 4 %。七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ8 · 73 (lH，s)，8.13(2H，d)，7.75(2H，d)，7.46(lH，s) ,7.22~7.30(5H，m)，7.15(2H，d)，7.03(2H， d)，4.67(2H，s)，4.37(2H，s)，3.81(3H，s);ESI-MS(m/z):496.9(M-H)-，532.9(M+Cl) -,542.9 (M+C00)-〇
[0180] 實施例31:6-(4-甲氧基苯基）-3-[3-甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯 基]-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0181] 按照合成通法4,得到6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲 氧基苯基]-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率60.2%， 1!1-麗1? (600MHz，DMS0-d6):S8.15(2H，d，J = 8.4Hz)，7.47(2H，d),7.29(lH，d),6.98~7.05(3H，m)， 4.88(2H，s)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.32(4H，q)，1.17(3H，t)，1.04(3H，t);ESI-MS(m/ z):495.4(M+H)+，517.4(M+Na)+。
[0182] 實施例32:6-芐基-3-(4-甲基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮的制備 [0183] 合成通法5:將取代的苯甲醛0 · lmol，乙酰甘氨酸0 · 12mol，無水醋酸鈉0 · 12mol和 乙酸酐50g依次加入到100mL的三頸瓶中，控溫90°C，攪拌反應5h，冷至室溫后，有固體析出， 抽濾，濾餅用冷水洗滌，丙酮重結晶，得到2-甲基-4-亞芐基噁唑酮類化合物。
[0184] 將2-甲基-4-亞芐基噁唑酮類化合物O.lmol，水100mL，丙酮50mL依次加入到250mL 圓底燒瓶中，加熱回流攪拌反應3h，TLC監測反應完成后，冷卻到室溫，析出大量固體，抽濾， 濾餅用冷水和少量丙酮沖洗，得到乙酰氨基-β_芳基丙烯酸類化合物。
[0185] 將α-乙酰氨基-β-芳基丙烯酸類化合物0.1m〇l，lm〇l · L-1的HC1溶液220mL，依次加 入至lj500mL圓底燒瓶中，加熱回流反應5h，TLC監測反應完成后，停止反應，冷卻，析出大量黃 色固體，抽濾，丙酮重結晶，得到芳基丙酮酸類化合物。
[0186] 將β-芳基丙酮酸類化合物0 . lmol，硫代氨基脲0 . lmol，乙醇60mL，水60mL加入到 250mL圓底燒瓶中，用lmol · L1的氫氧化鈉溶液將反應體系的pH值調至11，加熱回流反應 5h，冷卻到室溫，再用濃鹽酸將反應體系的pH值調至2,有大量乳白色固體析出，抽濾，烘干， 乙醇重結晶，得到相應的目標化合物。
[0187] 按照合成通法5,得到6-芐基-3-(4-甲基苯基）-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪- 7-酮，白色固體，收率64.5% ,11-^^(30010^,0)(:13):37.42-7.45(211,(1,1 = 8.2^),7.22 ~7.38(7H，m)，6.77(lH，s)，4.12(2H，s)，2.43(3H，s);EI-MS(m/z):51，65,77,91，104，115， 130，147，159，190，202，216，242，262，279，304，329，333(M) +。
[0188] 實施例33:6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0189] 按照合成通法5,得到6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率78 · 1 %。h-NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 80 (1H，s)，7 · 60 (2H， d ,J = 8.4Hz), 7.41 (2H,d,J = 8.4Hz), 7.27( lH,t), 7-17( lH,d), 7.02( lH,d),6.88( lH,t), 4.00(2H,s),3.73(3H,s)；ESI-MS(m/z):384.0(M+H)+,791.9(2M+Na+H) +〇
[0190] 實施例34:6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三 嗪_7_酮的制備
[0191] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率68 · 0 %。匪R( 600MHz，DMS〇-d6 ):S7.57(2H，d，J = 8.4Hz) ,7.40( lH,s) ,7.20(2H,d,J = 9.0Hz) ,6.97( 2H,d,J = 9.0Hz) ,6.87(2H,d,J = 8.4Hz),3.90(2H,s),3.81(3H,s),3.73(3H,s)；ESI-MS(m/z):380.0(M+H) + ,780.9(2M+Na) + 〇
[0192] 實施例35:6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-三嗪-酮的制備
[0193] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率62.7%。1!1-匪1?(60冊泡，0150-(16):510.0(1!1，8)，7.48 (2H,d ,J = 8.4Hz), 7.33( lH,s), 7.21 (2H,d, J = 8.4Hz) ,6.87(2H,d ,J = 8.4Hz) ,6.80(2H, d ,J = 8.4Hz), 3.91 (2H,s), 3.76(3H,s)；ESI-MS(m/z) :366.0(M+H) + , 752.8(2M+Na) + 〇
[0194] 實施例36:6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0195] 按照合成通法5,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率61 · 4 %。600MHz，DMS〇-d6): δ9 · 79 (1H，s)， 7.25(lH，s)，7.17(lH，d)，7.13(2H，d，J = 8.4Hz)，6.80(lH，d，J = 8.4Hz)，6.72(lH，s) ,6.68 (lH,d),3.80(2H,s),3.70(3H,s),2.05(3H,s)；ESI-MS(m/z):380.0(M+H) + ,780.8(2M+Na) + 〇
[0196] 實施例37:6-(4-羥基芐基)-3-( 2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0197] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮，白色固體，收率75 · 4 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ 10 · 06 (1H，s)，9 · 30 (1H， s)，7.45(lH，s)，7.43(2H，t)，7.13(2H，d，J=8.4Hz)，7.07(2H，d)，6.98(2H，t)，6.72(2H，d， J = 8.4Hz),3.83(2H,s)；ESI-MS(m/z):351.9(M+H) + ,724.8(2M+Na) + 〇
[0198] 實施例38:6-(4-羥基芐基)-3-(3-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l, 2,4-二嗪-7-酮的制備
[0199] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(3-甲基- 4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率71 · 4 %。七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 60 (1H，s)， 7.57(2H，d)，7.23(2H，d)，7.08(2H，d，J = 8.4Hz)，6.68(lH，d，J = 8.4Hz)，3.86(2H，s) ,2.16 (3H，s);ESI-MS(m/z):366.3(M+H) +，388.2(M+Na) + ;。
[0200] 實施例39:6-(4-羥基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0201] 按照合成通法5,得到6-(4_羥基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 67 · 6 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6 ):S9.80(lH，s)，9.25 (lH，s)，7.25(2H，s)，7.18(lH，d)，7.00(2H，d，J=8.4Hz)，6.73(lH，s)，6.68(2H，d),6.66 (2H,d ,J = 8.4Hz),3.74(2H,s),2.06(3H,s)；ESI-MS(m/z):365.9(M+H) + ,752.8(2M+Na) + 〇
[0202] 實施例40:6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0203] 按照合成通法5,得到6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 55 · 0 %。600MHz，DMS〇-d6 )J9.95(lH，s), 8.82(lH,s),7.50(2H,d,J = 7.8Hz),7.33(lH,s),6.88(lH,s),6.80(2H,d,J = 7.8Hz) ,6.65 ~6.69(2H，m)，3.86(2H，s)，3.72(3H，s);ESI-MS(m/z):381.9(M+H) +，784.8(2M+Na) +。
[0204] 實施例41:6-(3-甲氧基-4-羥基芐基)-3-(2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l ,2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0205] 按照合成通法5,得到6-(3-甲氧基-4-羥基芐基）-3-(2-羥基苯基）-7H-噻唑并
[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率69 · 5 %。4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ9 · 92(1H， s)，8.78(lH，s)，7.33~7.37(3H，m)，6.98(lH，d)，6.88(lH，t)，6.81(lH，s)，6.62~6.65 (2H,m),3.76(2H,s),3.69(3H,s)；ESI-MS(m/z):381.9(M+H) + ,784.8(2M+Na) + 〇 [0206] 實施例42:6-芐基-3-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-三嗪-7-酮的制備
[0207] 合成通法6:6-芳甲基-3-(羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b]-l，2，4-三嗪-7-酮類化 合物Ο · 002mol與相應的β-氯乙基胺鹽酸鹽Ο · 002mol或氯乙酰胺Ο · 002mol溶于50mL丙酮中， 加入碳酸鉀〇. 〇2mol，攪拌下回流反應12h，TLC監測反應完全后，抽濾，濃縮反應液至干，乙 醇重結晶，得到目標化合物。
[0208] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 51.5%</H-NMR(300MHz，CDCl3)J7.46(2H，d，J = 8.8Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.92(2H，d，J = 8.8Hz)，6.72(lH，s)，4.18(2H，t)，4.12(2H，s)， 2.83(2H，t)，2.56(4H，t)，1.65(4H，m)，1.48(2H，m) ;ESI-MS(m/z):447.0(M+H)+，893.0(2M+ H)+，915.9(2M+Na)+。
[0209] 實施例43:6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-二嗪-7-酮的制備
[0210] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率 39 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6 )J7.57(2H，d，J = 8.8Hz)，7.40(lH，s)，7.24~7.33(5H，m)，6.98(2H，d，J = 8.8Hz)，4.15(2H，t)，3.97(2H， s) ，3.59(4H，t)，2.71(2H，t)，2.48(4H，t);ESI-MS(m/z):449.1(M+H)+。
[0211] 實施例44:6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0212] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2_ 13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率41.4%。1!1-匪1?(30010^，00(：13):57.46(2!1，(1，了 = 8.7Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.92(2H，d，J = 8.7Hz)，6.71(lH，s)，4.12(4H，t)，2.93(2H，t)， 2.69(4H,m),l.ll(6H,m)；ESI-MS(m/z):435.0(M+H) +〇
[0213] 實施例45:6-芐基-3-(4-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l ,2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0214] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-(4-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H_噻唑并[3， 2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率35 · 7 %。4-匪1?( 300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.25~7.36(5H，m)，6.98(2H，d，J = 8.7Hz)，6.72(lH，s)，4.77(2H，s)，4.12(2H，s)， 3.13(3H,s),3.02(3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(M+H)+〇
[0215] 實施例46:6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7!1-噻唑并[3,2-13]-1，2， 4-二嗪-7_酮的制備
[0216] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3， 2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率39 · 0 %。4-匪1?( 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 50 (1H，t)， 7.42(2H，d)，7.22(5H，m)，7.13(lH，d)，7.05(lH，t)，4.00(2H，t)，3.89(2H，s)，3.40(4H，t), 2.36(2H，t),2.18(4H，t);EI-MS(m/z):56,70,91,100,111,134,149,163,192,218,330,448 (M) +。
[0217] 實施例47:6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮的制備
[0218] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2_ b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率 43 · 7 %。4-匪1?( 600MHz，DMS〇-d6 ):δ7·50(1Η，?)，7·41 (2H，d),7.15~7.22(5H，m),7.11(lH，d),7.03(lH，t),3.91(4H，t)，3.89(2H，s) ,2.41(2Η， t) ,2.27(4H,m),0.72(6H,m)；ESI-MS(m/z):435.0(M+H)+〇
[0219] 實施例48:6-芐基-3-(2-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-二嗪_7_酮的制備
[0220] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-(2-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率58 · 3 %，600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 47 (1H，s)， 7.45(2H，t)，7.19~7.25(5H，m)，7.04(2H，m)，4.76(2H，s)，3.88(2H，s)，2.89(3H，s)，2.78 (3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(Μ+Η) +〇
[0221] 實施例49:6-芐基-3- {3-甲基-4- [ 2- (1-哌啶基）乙氧基]苯基} -7H-噻唑并[3,2_ b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0222] 按照合成通法6,得到6_芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H_噻 唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率43 · 4 %，々-Μ? (600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 43 (lH，d)，7.38(2H，s),7.23~7.30(5H，m),6.98(lH，d)，4.13(2H，t)，3.88(2H，s)，2.70(2H， t)，2.46(4H，t)，2.13(3H，s)，1.50(4H，t)，1.39(2H，s);ESI-MS(m/z):461.0(M+H)+。
[0223] 實施例50:6-芐基-3-{ 3-甲基-4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0224] 按照合成通法6，得到6-芐基-3- {3-甲基-4-[ 2- (4-嗎啉基）乙氧基]苯基} -7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率37 · 8 %，七-匪以300MHz，CDC13): δ7 · 24~ 7.39(7H，m)，6.83(lH，d)，6.70(lH，s)，4.20(2H，t)，4.13(2H，s)，3.77(4H，t)，2.90(2H，t), 2.65(4H，t)，2.24(3H，s);ESI-MS(m/z):463.2(M+H) +，925.3(2M+H) +。
[0225] 實施例51:6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0226] 按照合成通法6,得到6_芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率40 · 1 %，七-匪以 300MHz，DMS〇-d6): δ7 · 21 ~ 7.43(8H，m)，6.96(lH，d)，4.06(2H，t)，3.97(2H，s)，2.82(2H，t)，2.56(4H，m)，2.13(3H，s), 1.00(6H，m) ;ESI-MS(m/z):449.0(M+H) +，897.0(2M+H)+，919.0(2M+Na) +。
[0227] 實施例52:6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0228] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率41 · 6 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 44(1H， d)，7.38(2H，t),7.22~7.31(5H，m),6.98(lH，d),4.11(2H，t)，3.98(2H，s)，2.68(2H，t)， 2.23(6H,s),2.14(3H,s)；ESI-MS(m/z):421.0(M+H) +〇
[0229] 實施例53:6-芐基-3-{3-甲基-4-[(1-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}-7!1-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0230] 按照合成通法6,得到6-芐基-3_{3-甲基-4-[(l-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率44 · 2%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.41(lH，d)，7.37(2H，d),7.23~7.30(5H，m),6.87(lH，d)，4.90(2H，s)，3.98(2H，s) ,3.44 (4H,br),2.18(3H,s),1.60(2H,d),1.54(2H,s),1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):475.0(M+H) +〇
[0231] 實施例54:6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基} -7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0232] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-{3_甲基-4-[(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率38 · 8%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.42(2H，d)，7.38(lH，s),7.22~7.31(5H，m),6.89(lH，d)，4.94(2H，s)，3.98(2H，s) ,3.63 (2H,m),3.58(2H,m),3.50(2H,m),3.47(2H,m),2.19(3H,s)；ESI-MS(m/z):477.0(M+H) +〇
[0233] 實施例55:6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0234] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(二乙胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率42 · 2 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 40 (2H，d)，7.37(lH，s) ,7.22~7.31 (5H，m) ,6.82(lH，d)，4.89(2H，s)，3.98(2H，s)，3.37(4H， m)，2.19(3H，s)，1.17(3H，t)，1.05(3H，t);ESI-MS(m/z):463.0(M+H)+。
[0235] 實施例56:6-芐基-3_[3-甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0236] 按照合成通法6,得到6-芐基-3-[3_甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率40 · 3 %，h-NMR(300MHz，CDC13): δ7 · 24~ 7.37(7H，m)，6.86(lH，d)，6.67(lH，s)，4.79(2H，s)，4.12(2H，s)，3.14(3H，s)，3.02(3H，s), 2.29(3H，s);ESI-MS(m/z):435.0(M+H) +，890.9(M+Na)+。
[0237] 實施例57:6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H_噻唑并[3， 2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0238] 按照合成通法6,得到6-(4_甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率36.7%， 1!1-匪1?(30冊!^，00(：13):6 7.47(2H,d ,J = 8.7Hz) ,7.27(2H,d ,J = 8.4 Hz), 6.94(2H, d ,J = 8.7Hz), 6.83(2H, d ,J = 8.4Hz),6.72(lH,s),4.20(2H,t),4.05(2H,s),3.79(3H,s),2.86(2H,t),2.59(4H,s),1.64 (4H,s),1.49(2H,s)；ESI-MS(m/z):477.7(M+H) +〇
[0239] 實施例58:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0240] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率49 · 5 %，七-匪以300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.26(2H，d，J = 8.5Hz)，6.93(2H，d，J = 8.7Hz)，6.82(2H，d，J = 8.5Hz), 6.70(lH，s)，4.13(2H，t)，4.05(2H，s)，3.79(2H，s)，2.95(2H，t)，2.61~2.73(4H，m)，1.04 ~1.13(6H，m);ESI-MS(m/z):465.0(M+H)+。
[0241] 實施例59:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0242] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率41 · 2 %，4-應1?( 300MHz，CDC13): δ7 · 47 (2H， d，J = 8.7Hz)，7.27(2H，d，J = 9.0Hz)，6.97(2H，d，J = 9.0Hz)，6.83(2H，d，J = 8.7Hz) ,6.71 (lH，s)，4.14(2H，t)，4.05(2H，s)，3.79(3H，s)，2.80(2H，t)，2.39(6H，s);ESI-MS(m/z): 437.0(M+H) +〇
[0243] 實施例60:6-(4-甲氧基芐基)-3-[4_(l-哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0244] 按照合成通法6,得到6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]- 7H-噻唑并[3，2-b] -1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率68 · 3 %，咕-匪以300MHz，CDC13): δ 7.54(2H,d,J = 9.0Hz) ,7.27(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.00(2H,d,J = 9.0Hz) ,6.84(2H,d,J = 8.7Hz),6.71(lH,s),4.77(2H,s),3.80(3H,s),3.60(2H,d),3.52(2H,d),1.64(6H,d)；ESI-MS(m/z):491.1(M+H) +〇
[0245] 實施例61:6-(4-氯芐基）-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0246] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑 并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率37 · 3%，iH-NMRWOOMHz，DMS〇-d6): δ7 · 51 (2H，d，J = 9.0Hz) ,7.41(lH，s)，7.38(2H，d，J = 8.4Hz)，7.31(2H，d，J = 8.4Hz)，6.95(2H，d， J=9.0Hz)，4.15(2H，t)，3.98(2H，s)，3.59(4H，m)，2.73(2H，t)，2.49(4H，m);ESI-MS(m/z): 483.0(M+H) +〇
[0247] 實施例62:6-(4-氯芐基）-3-[4-(2-二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0248] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-[4_(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并 [3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率40 · 8 %，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 51 (2H， d，J = 8.4Hz)，7.41(lH，s)，7.38(2H，d，J =8.4Hz)，7.32(2H，d，J = 8.4Hz)，6.95(2H，d，J = 8.4Hz)，4.11(2H，t)，3.99(2H，s)，2.67(2H，t)，2.25(6H，s);ESI-MS(m/z):440·9(Μ+Η)+, 882.8(2M+H) +〇
[0249] 實施例63:6-(4-氯芐基)-3-[4-(l-哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮的制備
[0250] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻 唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率41 · 4%，4-匪1?(600MHz，DMS〇-d6): δ7 · 52 (2H，d，J = 8.4Hz) ,7.42(lH，s)，7.37(2H，d，J = 8.4Hz)，7.32(2H，d，J = 8.4Hz)，6.92(2H，d， J=8.4Hz)，4.88(2H，s)，3.90(2H，s)，3.44(2H，s)，3.41(2H，s)，1.60(2H，s)，1.55(2H，s), 1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):495.0(M+H) +〇
[0251] 實施例64:6-(4-氯芐基)-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0252] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率42.4 %，匪R(600MHz，DMS0-d6):S7.31~7.38(7H，m)，6.93(lH，d)，4.12(2H，t)，3.98(2H，s)，2.71(2H，t)，2.47(4H，m)， 2.13(3H，s)，1.50(4H，m)，1.38(2H，m) ;ESI-MS(m/z):495.0(M+H) +，990.9(2M+H+)。
[0253] 實施例65:6-(4-氯芐基)-3-{ 3-甲基-4-[(1-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}-相-噻 唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0254] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[α_哌啶基）甲酰基甲氧基]苯 基}-7Η-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率28 · 4 %，4-匪1?(600MHz，DMS0-d6):S7.25~7.37(7H，m)，6.84(lH，t)，4.89(2H，s)，3.97(2H，s)，3.45(4H，d)，2.16(3H，s)， 1.59(2H,s),1.55(2H,s),1.45(2H,s)；ESI-MS(m/z):509.0(M+H) +〇
[0255] 實施例66:6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并 [3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0256] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}_ 7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-三嗪-7-酮，白色固體，收率25 · 3%，七-匪以600MHz，DMS〇-d6): δ 7.21~7.30(6H，m)，6.89(lH，s)，6.83(lH，dd)，4.12(2H，t)，3.88(2H，s)，2.68(2H，s)，2.45 (4H，s)，2.09(3H，s)，1.51(4H，d)，1.39(2H，s);ESI-MS(m/z):495.0(M+H)+。
[0257] 實施例67:6-(4-氯芐基)-3_[2-甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基)苯基]-7H-噻唑 并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮的制備
[0258] 按照合成通法6,得到6-(4-氯芐基）-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯 基]-7H-噻唑并[3，2-b ]-1，2，4-三嗪-7-酮，淺黃色固體，收率38.4 %，匪R(600MHz， DMS〇-d6):δ7·22~7.31(6H，m),6.88(lH，s),6.81(lH，dd)，4.87(2H，s)，3.88(2H，s),3.02 (3H,s),2.86(3H,s),2.10(3H,s)；ESI-MS(m/z):469.0(M+H) +〇
[0259] 實施例67:
[0260] 本發明化合物作為選擇性胰島素分泌促進劑的活性，可以按許多標準的生物學實 驗或藥理學實驗測定。
[0261 ]選擇性胰島素分泌促進劑的活性測定實驗。
[0262]材料與方法：
[0263]使用胰腺INS-1E細胞，測試目標化合物對葡萄糖依賴型胰島素分泌能力的影響。 在384孔板上培養INS-1E細胞，將該細胞用指定濃度（2μΜ或ΙΟμΜ)的目標化合物在高濃度 (5mM葡萄糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）的葡萄糖條件下，處理lh。使用胰島素 AlphaLISA?試劑盒測定胰島素分泌能力(ng · ml/1)，純化人胰島素作為內標，計算受試化 合物對胰島素分泌能力的影響（％增加分泌量）。
[0264] 從上述初篩結果中，選取具有對胰島素分泌能力有較強影響的化合物，進行進一 步的生物活性篩選:將384孔板上培養的INS-1E細胞，用指定濃度的目標化合物，分別在高 濃度(5mM葡萄糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)的葡萄糖條件下和低濃度(O.lmM葡萄 糖和1.5μΜ的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）的葡萄糖條件下，處理lh。使用胰島素 AlphaLISA?試 劑盒測定胰島素分泌能力(ng · ml/1)，純化人胰島素作為內標，計算半數有效濃度EC5Q值。 比較目標化合物分別在高濃度和低濃度葡萄糖條件下，對胰島素分泌能力的影響，選擇理 想的選擇性胰島素分泌促進劑。
[0265] 部分樣品在高濃度葡萄糖條件下，對胰島素分泌能力的影響，列表如下(n = 3):




[0271 ]部分樣品分別在高濃度和低濃度葡萄糖條件下，對胰島素分泌能力的影響，列表 如下(n = 3):
[0273] 在下述制劑中，"活性成分"是指式I化合物，或其鹽或其溶劑化物。[0274] 實施例68:片劑配方
[0276] 生產工藝：（1).將項目1，2和3在合適的混合器中混合15min。（ 2).將步驟1的粉末 混合物用20%P〇vid〇ne K30溶液制粒。（3).在50°C干燥步驟2的顆粒。（4).將步驟3的顆粒 通過合適的整粒裝置。（5).將項目5加入磨碎后的步驟4的顆粒中，并混合Sminje).將步 驟5的顆粒在合適的壓片機上壓片。
[0277] 實施例69:膠囊配方
[0279] 生產工藝：（1).將項目1，2和3在合適的混合器中混合15min。（2).加入項目4和5并 混合βη?η。。）.填充到膠囊內。
[0280]實施例70:注射液/乳劑
[0282] 生產工藝：（1).將項目1溶于項目2中。（2).將項目3、4和5加入項目6并混合至分 散，然后均化。（3).將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液透明。（4).無菌 濾過0.2μπι濾紙并填充到小瓶內。
[0283] 實施例71:注射液/乳劑
[0285] 生產工藝：（1).將項目1溶于項目2中。（2).將項目3、4和5加入項目6并混合至分 散，然后均化。（3).將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中，并均化至分散液透明。（4).無菌 濾過0.2μπι濾紙并填充到小瓶內。
[0286] 實施例72:含有脂質體的配方配方
[0287] Α.滴注配方的制備
[0288]在一玻璃管中混合合成的二棕櫚酰基卵磷脂（45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂 (7mg)，二棕櫚酰基磷脂酰甘油（lmg)和活性化合物（5mg)，將所有組份溶解在氯仿中，用N2 蒸發掉大部分溶劑，然后減壓，由此，在玻璃管表面形成脂質薄膜.在該脂質中加入水溶液 (0.9%NaCl)，在高于脂質的轉相溫度下形成脂質體，所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至 2μπι的脂質體。
[0289] Β·吸入用配方的制備
[0290] 按實施例Α制備脂質體，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖與脂質之比為7: 3。將該 脂質體懸液用干冰冷凍，并且進行冷凍干燥，將干燥產物微粉化，所得顆粒的質均空氣動力 學直徑(MMAD)約為2μπι。
[0291] 以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非是對本發明作其他形式的限制，任 何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等 效實施例。凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的 任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發明技術方案的保護范圍。
【主權項】
1. 一種式(I)所示的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接受的鹽： 其中m和n2為0至1的整數； Ri可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自Η，鹵素，-OH，C1-C4烷氧基，Cl -C4烷基，_ Ν〇2，-0 (CH2) n3NR3R4，-0 (CH2) ruCONRsRs; R2可以任意選擇地由1個、2個或3個獨立地選自-0 (CH2) n5CH3; Μ為2至4的整數，n4為1至3的整數，115為1至5的整數； 其中R3、R4獨立地選自C1-C4烷基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基 吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲 基亞胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為鹵素、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2-甲基，2-乙基，2-甲氧基，2 -乙氧基，2-氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3 -硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4 -氣，4-漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣， 2,4,6_ 三氯，2,4_ 二溴，2,4,6_ 三溴； R5、R6獨立的選自C1-C4烷基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯 烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞 胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，優選2 -甲基，2-乙基，2-甲氧基，2-乙氧基，2-氣，2 -漠，2-羥基，2-硝 基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣，2， 4，6_ 二氣，2，4_ 二漠，2，4，6_ 二漠。2. 權利要求1所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接受的鹽:其 中， Ri可以任意選擇1個、2個或3個Η，鹵素，-OH，甲氧基，甲基，-N〇2，-0(CH2)n3NR 3R4，-0(CH2) ruCONRsRe。3. 權利要求1或2所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接受的鹽： 其中， R3、R4獨立地選自甲基或乙基，或R3R4與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯 烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞 胺基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為2-甲基，2-乙基，2-甲 氧基，2 -乙氧基，2-氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3 -硝基，4-甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基， 4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4- -氣，2，4，6-二氣，2，4- -漠，2，4，6-二漠。4. 權利要求1-3任何一項所述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接 受的鹽:其中， R5、R6獨立的選甲基或乙基，或R5R6與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷 基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，芐胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基或六亞甲基亞胺 基環;或分別獨立地選自氫和取代或未取代的苯基，所述取代基為:2-甲基，2-乙基，2-甲氧 基，2-乙氧基，2 -氣，2-漠，2-羥基，2-硝基，3-硝基，4 -甲基，4-乙基，4-甲氧基，4-乙氧基，4-氣，4 -漠，4-羥基，4-硝基，2，4-二氣，2，4，6 -二氣，2，4-二漠，2，4，6-二漠。5.權利要求1-4任何一項述的化合物，其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接受 的鹽:選自， 3-苯基-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基苯基)-6- (4-氯苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-苯基-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-甲基苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-氯苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3_ (4-溴苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基-3-甲氧基苯基)-6- (4-溴苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-苯基-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基苯基)-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3- (4-羥基苯基)-6- (4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 3-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-(4-甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三嗪-7-酮； 3-[4-(2_二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3_[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 3-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 3-(3-甲氧基-4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基)-6-(4-溴苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-溴苯基）-3-[3_甲氧基-4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯基）-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4_嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 3_[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-乙氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(4-嗎啉基）甲酰基甲氧基苯基]-7!1-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基苯基）-3-(4-芐胺基甲酰基甲氧基苯基）-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2，4_三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基苯基)-3-[3_甲氧基-4-(2-二乙胺基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3， 2-b]-l，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-(4-甲基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(2-甲氧基芐基)-3-(4-氯苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3,2吒]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-(2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (3-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6- (4-羥基芐基)-3- (2-甲基-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)-3- (4-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6_ (3-甲氧基-4-羥基芐基)-3- (2-羥基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{4-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- (4-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[2-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- (2-二甲胺基甲酰基甲氧基苯基)-7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3- {3-甲基-4- [ 2- (4-嗎啉基）乙氧基]苯基} -7H-噻唑并[3，2-b ] -1，2，4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[(l-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4- 二嗪-7-酮； 6-芐基-3-{3-甲基-4-[ (4-嗎啉基）甲酰基甲氧基]苯基}-7H-噻唑并[3，2-b]-1，2，4-二嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二乙胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三 嗪-7-酮； 6-芐基-3-[3-甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-{4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基）-3-[4-(2_二乙胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基）-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-甲氧基芐基)-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2,4-二嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{4-[2-(4_嗎啉基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[4-(2_二甲胺基乙氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基）-3-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯基]-7H-噻唑并[3,2-13]-1，2,4-三 嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{3_甲基-4-[(l-哌啶基）甲酰基甲氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]_ 1，2,4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-{2_甲基-4-[2-(l-哌啶基）乙氧基]苯基}-7H-噻唑并[3,2-b]-l，2， 4-三嗪-7-酮； 6-(4-氯芐基)-3-[2_甲基-4-(二甲胺基甲酰基甲氧基）苯基]-7H-噻唑并[3,2-b]-l， 2,4-三嗪-7-酮。6. -種藥物組合物，包括作為活性成分的權利要求1-5中任何一項的化合物、其前體藥 物和藥物活性代謝物，及藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑。7. -種藥物制劑，包含權利要求1-5任何一項所述的化合物、其前體藥物和藥物活性代 謝物，及藥學上可接受的鹽或權利要求6所述的藥物組合物。8. 權利要求1-5任何一項所述的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物，及藥學上可接 受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。9. 權利要求6所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。10. 權利要求7所述的藥物制劑在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。
【文檔編號】C07D513/04GK105949220SQ201610303702
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月10日
【發明人】金輒, 胡春, 徐赫男, 黃二芳, 張慶光, 劉斯婕, 劉曉平
【申請人】沈陽藥科大學