一種新晶型托拉塞米的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種新晶型托拉塞米，該晶型X?射線粉末衍射在衍射角2θ在7.400±0.2°、16.240±0.2°、16.660±0.2°、17.660±0.2°、19.720±0.2°、19.980±0.2°、20.260±0.2°、21.080±0.2°、22.280±0.2°、23.280±0.2°、38.180±0.2°有相對強度(I/I0)大于20的特征峰。本發明還提供了這種晶型的托拉塞米的制備方法，采用本發明的方法制備的這種晶型的托拉塞米具有穩定好、高純度、高收率、結晶條件溫和的特點，更適合用于生產藥物制劑。
【專利說明】
一種新晶型托拉塞米
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種新晶型托拉塞米及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 托拉塞米(Torasemide)為已知化合物，化學名為1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-P比啶基)磺酰基]脲，分子式為C16H2QN4O3S，分子結構如下所不：
[0004] 托拉塞米是磺酰脲吡啶類利尿藥，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+、K+、Cr 載體系統，使尿中Na+、K+、Cr和水的排泄增加，但對腎小球濾過率，腎血漿流量或體內酸堿 平衡無顯著影響。1993年首次在比利時上市，2003年12月進入我國，由于其療效確切，臨床 廣泛用于高血壓和心力衰竭的一線治療藥物，主要用于治療充血性心力衰竭、高血壓、腎性 水腫、腎功能不全、肝硬化腹水和腦水腫等疾病。
[0005] 專利CN1520403A公布了托拉塞米結晶變體I、III以及多晶型V，專利CN1211368C公 布了從變體I、Π 、III制備無定型托拉塞米的方法，但未涉及純化。專利CN1378448A公布了 多晶型托拉塞米、V型托拉塞米制備以及變體II轉晶制備變體I托拉塞米的方法，而轉晶過 程需要加入I型進行誘導，毒性高的乙腈作溶劑。
[0006] 專利CN102702089公布了一種晶型I制備方法，產品托拉塞米中的中間體含量較 高。專利CN104402809A公開了一種制備新晶型的方法，但使用惰性溶劑析晶時易形成顆粒 較大的結晶，造成較高的溶劑殘留。現有技術在取得托拉塞米晶型時均存在結晶誘導或使 用惰性溶劑析晶時易形成顆粒較大的結晶等結晶困難的技術缺陷。對于本領域的技術人員 而言，相對于現有技術，本領域急需一種穩定的、高純度、高收率、結晶條件溫和的托拉塞米 晶型。
【發明內容】
[0007] 本發明提供了一種穩定的、高純度、高收率、結晶條件溫和的托拉塞米晶型。新晶 型托拉塞米，質量優良，重現性好，收率大于85 %，HPLC檢測純度可達99 %以上。
[0008] 本發明新晶型托拉塞米，采用如下方法制備：
[0009] 在200-1500LX照度光照下，將托拉塞米粗品用新沸過的溶劑加熱溶解，常溫至所 述溶劑回流之間的任一溫度，樣品完全溶解，加入活性炭脫色10_20min，趁熱壓濾，濾液避 光降溫至30-45°C，快速攪拌析晶1-2h，再緩慢降溫至20-30°C，攪拌析晶1-2h，過濾并干燥， 得到晶體，即新晶型托拉塞米純品。光照強度優選為500-800LX照度，光照強度進一步優選 為600-700LX 照度。
[0010] 所述溶劑選自四氫咲喃、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺中的一種或幾種。
[0011] 所述溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或為四氫呋喃和N， N-二甲基乙酰胺混合溶劑，或為四氫呋喃與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑，或為四氫呋喃、N， N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑。四氫呋喃和N，N-二甲基乙酰胺混合溶劑中 四氫呋喃和N，N-二甲基乙酰胺的體積比為1:0.2-0.4，更優選為1:0.2;四氫呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺混合溶劑中四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺體積比為1:1.5-2,更優選為1:1.5; 四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺中四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺與N，N-二甲基甲酰胺體積比為1:0.2-0.4:0.5-1，優選1:0.2:0.8。
[00?2]所述溶劑與托拉塞米粗品的投料比為托拉塞米粗品：溶劑總量=lg: 5-25ml。
[0013] 所述活性炭與托拉塞米的投料比為托拉塞米粗品：活性炭=1:0.01g。
[0014] 所述干燥為在35-45°C減壓干燥5-8h。
[0015] 所述托拉塞米粗品為常規市購工業品，如托拉塞米晶型物、托拉塞米無定形物。
[0016] 一種新晶型托拉塞米，其特征在于使用Cu-Κα輻射，管電壓40KV，管電流100mA，石 墨單色器，掃描速度5°/min，發射狹縫1°，接受狹縫0.15_，防散射狹縫1°，X-射線粉末衍射 特征吸收峰(2Θ)值，如下表：
[0018] 本發明中2Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一 定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±〇.2°。
[0019] 所述新晶型X-射線粉末衍射2Θ在16.240 ±0.2°處有最強特征峰。
[0020]本發明根據托拉塞米理化性質篩選結晶溶劑，制定結晶方案，通過高效液相檢測 比較前后雜質的變化。
[0021] 本發明還進一步的提供了新晶型托拉塞米在藥物制劑中的應用，所述制劑可制成 任何要用的劑型，這些劑型包括:片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、粉劑、丸劑、散劑、膜劑、滴 丸、微丸。
[0022] 本發明的制劑，優選為片劑、膠囊劑、顆粒劑與注射劑。其中每單位制劑中含有本 發明新晶型托拉塞米為2.5_50mg。
[0023] 上述制劑的制備方法通常是本領域內技術人員熟知常規的方法，通常包括將本發 明新晶型托拉塞米與藥物輔料混合壓片、制成顆粒、填充膠囊或溶解制成注射劑。
【附圖說明】
[0024] 圖1實施例1新晶型托拉塞米的X射線粉末衍射圖譜；
[0025] 圖2實施例1為托拉塞米無定形物有關物質HPLC圖譜(精制前）；
[0026] 圖3實施例1為新晶型托拉塞米有關物質HPLC圖譜(精制后）。
【具體實施方式】
[0027] 本發明得到的新晶型托拉塞米具有穩定好、高純度、高收率、結晶條件溫和的特 點。以下實施說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
[0028]實施例1新晶型托拉塞米的制備：
[0029] 在650Lx照度光照下，將100ml四氫呋喃加熱至65-70°C，投入托拉塞米無定形物 20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65°C下，加入0.2g活性炭，攪拌脫色lOmin，趁熱壓濾，濾液 避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30Γ，攪拌析晶lh，過濾，35-45Γ減壓 干燥5h，得到新晶型托拉塞米純品18.7g，收率93.5%，純度99.92%。
[0030]實施例2新晶型托拉塞米的制備：
[0031] 在600Lx照度光照下，將100ml N，N-二甲基乙酰胺加熱至65-70°C，投入托拉塞米 多晶型物20g，溶解，減壓回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.2g活性炭，攪拌脫色lOmin，趁熱 壓濾，濾液避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶2h，再緩慢降溫至20-30°C，攪拌析晶1.5h，過濾， 35-45°C減壓干燥5h，得到新晶型托拉塞米純品18.5g，收率92.5%，純度99.94%。
[0032]實施例3新晶型托拉塞米的制備：
[0033] 在700Lx照度光照下，將100ml N，N-二甲基甲酰胺加熱至65-70°C，投入托拉塞米 多晶型物20g，溶解，回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.2g活性炭，攪拌脫色lOmin，趁熱壓 濾，濾液避光降溫至30-45°C，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至20-30°C，攪拌析晶lh，過濾，35-45 。(:減壓干燥6h，得到新晶型托拉塞米純品18.9g，收率94.5 %，純度99.91 %。
[0034]實施例4新晶型托拉塞米的制備：
[0035] 在800Lx照度光照下，將70ml N，N-二甲基乙酰胺和330ml四氫呋喃溶劑混合加熱 至60-70°C，投入托拉塞米無定型物30g，溶解，回流煮沸lh，于55-60°C下，加入0.3g活性炭， 攪拌脫色20min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶2h，再緩慢降溫至20-30°C， 攪拌析晶1.5h，過濾，35-45°C減壓干燥6h，得到新晶型托拉塞米純品27.8g，收率92.7 %，純 度99.94%。
[0036]實施例5新晶型托拉塞米的制備：
[0037] 在200Lx照度光照下，將100ml四氫呋喃和150ml N，N-二甲基甲酰胺混合加熱至 65-70 °C，投入托拉塞米多晶型物30g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65 °C下，加入0.3g活性炭， 攪拌脫色lOmin，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45 °C，攪拌析晶1.5h，再緩慢降溫至25-30 °C，攪拌析晶1.5h，過濾，35-45 °C減壓干燥8h，得到新晶型托拉塞米純品27.3g，收率91 %， 純度99.97 %。
[0038]實施例6新晶型托拉塞米的制備：
[0039] 在lOOOLx照度光照下，將100ml四氫呋喃、20mlN，N-二甲基乙酰胺、80ml N，N-二甲 基甲酰混合加熱至65-70 °C，投入托拉塞米無定形物30g，溶解，于60-65 °C下，加入0.3g活性 炭，攪拌脫色15min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30 °C，攪拌析晶1.5h，過濾，35-45 °C減壓干燥7h，得到新晶型托拉塞米純品28.2g，收率94 %， 純度99.95 %。
[0040]實施例7新晶型托拉塞米的制備：
[0041 ] 在1200LX照度光照下，將100ml四氫呋喃、100mlN，N-二甲基乙酰胺混合加熱至65- 70 °C，投入托拉塞米無定形物30g，溶解，于60-65 °C下，加入0.3g活性炭，攪拌脫色15min，趁 熱壓濾，濾液避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30°C，攪拌析晶1.5h，過 濾，35-45 °C減壓干燥7h，得到新晶型托拉塞米純品29.1 g，收率97 %，純度99.93 %。
[0042]實施例8新晶型托拉塞米的制備：
[0043] 在1500Lx照度光照下，將200ml四氫呋喃加熱至65-70°C，投入托拉塞米無定形物 3〇g，溶解，于60-65Γ下，加入0.3g活性炭，攪拌脫色15min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45°C，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30°C，攪拌析晶1.5h，過濾，35-45Γ減壓干燥7h，得到 新晶型托拉塞米純品27.9g，收率93 %，純度99.91 %。
[0044] 實施例9新晶型托拉塞米的制備：
[0045] 在1300Lx照度光照下，將220ml四氫呋喃加熱至65-70°C，投入托拉塞米無定形物 3〇g，溶解，于60-65Γ下，加入0.3g活性炭，攪拌脫色15min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45°C，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30°C，攪拌析晶1.5h，過濾，35-45Γ減壓干燥7h，得到 新晶型托拉塞米純品28.9g，收率96.3 %，純度99.87 %。
[0046]實施例10新晶型托拉塞米的制備：
[0047] 在1800Lx照度光照下，將100ml四氫呋喃加熱至65-70°C，投入托拉塞米無定形物 20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65°C下，加入0.2g活性炭，攪拌脫色lOmin，趁熱壓濾，濾液 避光降溫至30-45Γ，攪拌析晶lh，再緩慢降溫至25-30Γ，攪拌析晶lh，過濾，35-45Γ減壓 干燥5h，得到新晶型托拉塞米純品17.7g，收率88.5%，純度99.85%。
[0048] 實施例11新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和無定型的穩定性試驗：
[0049]將本發明新晶型托拉塞米實施例1 -3、10，以及根據專利CN1378448A實施例11制得 變體晶型I、CN1520403A實施例2制得晶型V和CN1211368C實施例2制得無定型，按常規方法， 考察在60°C高溫、相對濕度92.5%(RH)、強光照射(4500Lx)下穩定性情況，結果記錄于表1. [0050] 表1新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和無定型的穩定性
[0053] 從實驗結果可以看出，本發明的實施例1-3新晶型托拉塞米較晶型I、晶型V和無定 型托拉塞米有較高的穩定性。
[0054] 實施例12晶型I、晶型V和無定型的溶解性試驗：
[0055] 稱取實施例1-3、10的新晶型托拉塞米以及根據專利CN1378448A實施例11制得的 晶型I、CN1520403A實施例2制得晶型V和CN1211368C實施例2制得無定型各lg，置于25°C 100ml pH = 2的緩沖溶液(根據中國藥典2005版附錄XV配制），用O.lmol/L的稀鹽酸調節，每 隔5min強力振搖30s，觀察30min溶劑溶解狀況(根據中國藥典凡例第十五項）。樣品經微孔 濾膜(0.45μπι)過濾，棄去初濾液，取續濾液20yU則定藥物含量，記錄結果于表2。
[0056] 表2新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和無定型的溶解性
[0058] 從實驗結果可以看出，實施例1-3新晶型的溶解度較晶型I、晶型V和無定型顯著增 加，可提高生物利用度。
[0059] 采用本發明的新晶型托拉塞米可與藥用載體制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑。 以下實施說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
[0060] 實施例13:
[0061 ]處方1:每片含50mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0064]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液45ml，30目制粒，60°C干燥80min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0065] 實施例14:
[0066]處方2:每片含10mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0068]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液65ml，30目制粒，60°C干燥90min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0069] 實施例15:
[0070]處方3:每片含2.5mg新晶型的托拉塞米片的制備：
[0072]將托拉塞米過100目篩，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉過80目篩，均勻混合，加入粘 合劑溶液50ml，30目制粒，60°C干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸鎂，混合lOmin，24目整 粒，壓片，即得。
[0073] 實施例16:
[0074 ] 處方4:每袋含5mg新晶型托拉塞米顆粒的制備：
[0076]將托拉塞米過100目篩，乳糖、羧丙基纖維素過80目篩，托拉塞米與乳糖、羥丙基纖 維素、十二烷基磺酸鈉均勻混合，加入粘合劑溶液35ml，30目制粒，60°C干燥75min，得到干 顆粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉，混合lOmin后，灌裝，即得。
[0077] 實施例17:
[0078]處方5:每粒含5mg新晶型托拉塞米膠囊的制備：
[0080] 將托拉塞米過100目篩，乳糖、微晶纖維素過80目篩，托拉塞米與乳糖、微晶纖維 素、十二烷基磺酸鈉均勻混合，加入粘合劑溶液20ml，30目制粒，60°C干燥65min，得到干顆 粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉，混合lOmin后，填充2號膠囊，即得。
[0081] 實施例18:
[0082] 處方6:每瓶5mg新晶型托拉塞米注射劑的制備：
[0084]稱取托拉塞米、碳酸氫鈉、氨丁三醇，量取一定量的注射用水，加入托拉塞米、碳酸 氫鈉、氨丁三醇攪拌，待溶混勻后加入聚乙二醇，補水至l〇〇〇ml，攪拌均勻，加入10%Na0H， 調節pH至7.5除菌過濾，加入活性炭高溫吸附30min，脫碳過濾，檢驗合格后，按每瓶2ml灌 裝，滅菌，包裝即得。
【主權項】
1. 一種新晶型托拉塞米，其特征在于:所述新晶型托拉塞米x-射線粉末衍射的衍射角2 Θ在7.400±0.2。、16.240±0.2。、16.660±0· 2。、17.660±0.2。、19.720±0.2。、19.980土 0.2。、20.260±0.2。、21.080±0.2。、22.280±0.2。、23.280±0.2。、38.180±0.2。有相對強 度（I/Io)大于20的特征峰。2. 根據權利要求1所述新晶型托拉塞米的制備方法，其特征在于:托拉塞米新晶型結晶 光照強度為:200-1500Lx照度。3. 根據權利要求2所述新晶型托拉塞米的制備方法，其特征在于:托拉塞米新晶型結晶 光照強度為:500-800LX照度。4. 根據權利要求3所述新晶型托拉塞米的制備方法，其特征在于:托拉塞米新晶型結晶 光照強度為:600-700LX照度。5. 根據權利要求2-4所述新晶型托拉塞米的制備方法，其特征在于:將托拉塞米粗品用 新沸過的溶劑加熱溶解，常溫至所述溶劑回流之間的任一溫度，樣品完全溶解，加入活性炭 脫色10-20min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至30-45Γ，快速攪拌析晶l_2h，再緩慢降溫至20-30°C，攪拌析晶l_2h，過濾并干燥，得到晶體，即新晶型托拉塞米純品。6. 根據權利要求5所述新晶型托拉塞米的制備方法，其特征在于:所述溶劑選自四氫呋 喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。7. 根據權利要求1-6所述新晶型托拉塞米可與藥用載體制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、注 射劑。
【文檔編號】A61P13/12GK105949115SQ201610363797
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月26日
【發明人】徐卓業, 單飛
【申請人】南京正科醫藥股份有限公司