一種比卡魯胺i晶型的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種比卡魯胺I晶型的制備方法，是先使比卡魯胺在酮類溶劑中完全溶解，再與醚類溶劑混合以析出晶體，過濾干燥得到I晶型的比卡魯胺。以本發明方法制備比卡魯胺I晶型，收率不低于80%，結晶溶劑對環境友好，且生產成本低、工藝簡單、周期短，適合工業化生產。
【專利說明】
一種比卡魯胺I晶型的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于化學醫藥技術領域，涉及制備具有規定晶型化合物的方法，特別是涉 及一種制備比卡魯胺I晶型的方法。
【背景技術】
[0002] 比卡魯胺(必卡他胺），通用名bicalutamide，化學名稱：（± )-N-[4-氰基-3-(三氟 甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，化學式如下所示。
[0003] 比卡魯胺是英國ICI制藥公司開發的非甾體抗雄激素類藥物，1995年以商品名 Casodex在愛爾蘭、英國、美國同時上市。我國1999年批準進口比卡魯胺片劑(規格50mg)，進 口許可證號X-1999-0358。比卡魯胺是一個純抗雄激素藥物，作用特異性強，口服有效，給藥 方便，耐受性好，且有較長的半衰期。由于其獨特的療效，在國內外多用于晚期前列腺癌的 聯合治療。150mg劑量比卡魯胺臨床上用于早期前列腺癌，其治療效果與睪丸切除的療效相 同，具有廣闊的應用空間。另外，小劑量比卡魯胺還可應用于一些雄激素依賴性疾病的治 療，例如可以治療女性多毛癥、粉刺，比卡魯胺也可治療前列腺增生。因此，比卡魯胺具有良 好的臨床應用前景。
[0004] 多晶型現象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定 性等方面有著顯著的差異，從而會對藥物的穩定性、均一性、生物利用度和安全性產生不同 程度的影響。因此，藥物研發中對藥物晶型的研究是一項重要的內容。
[0005] 比卡魯胺的晶型分為結晶型和無定型，結晶型又分為I型和II型。市售的一些比卡 魯胺原料藥為晶型I與晶型II的混合物。但是原研比卡魯胺的晶型為I型，此晶型最穩定且 藥效最好。因此，通過可控制備過程得到穩定的I型比卡魯胺具有重要意義。
[0006] 目前為止，關于制備I型比卡魯胺的方法主要有三種：1、CN 1602299A報道將比卡 魯胺原料藥在乙酸乙酯和烴溶劑中重結晶可以得到I晶型，但該方法中使用到了一些二類 溶劑，屬于非環境友好型溶劑;2、"比卡魯胺的合成"（浙江化工，2013, 44(6)，7-9)報道， 將比卡魯胺原料藥在無水乙醇中重結晶可以得到I晶型，但該文獻涉及的重結晶方法收率 較低，僅為77.9%，不利于工業化放大生產;3、"反溶劑重結晶法制備多晶型比卡魯胺"（北京 化工大學學報，2008, 35(4)，14-17)報道，用四種單一溶劑二甲基亞砜、乙醇、丙酮或四 氫呋喃做正溶劑，蒸餾水為反溶劑制備比卡魯胺，結果是采用二甲基亞砜和乙醇制備出的 比卡魯胺呈現晶型Π ，四氫呋喃和丙酮制備的產品則出現晶型I和晶型Π 的混合情況，說明 采用以上四種單一溶劑制備出的比卡魯胺晶體均不能滿足制備I型比卡魯胺的要求，另外， 雖然以丙酮(二甲基亞砜)及乙醇的混合溶劑做良性溶劑，水做不良溶劑，用共溶劑制備可 得到I晶型，但該方法對設備要求極高(攪拌速度2500r/min)，在工業化中難以實現。
[0007] 基于此，開發收率高，操作、處理簡單，適合比卡魯胺I晶型工業生產的新方法具有 重要意義。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是提供一種比卡魯胺I晶型的制備方法，在使用安全溶劑的基礎上 高收率制備比卡魯胺I晶型。
[0009] 本發明所述的比卡魯胺I晶型的制備方法是先使比卡魯胺在酮類溶劑中完全溶 解，再與醚類溶劑混合以析出晶體，過濾干燥得到I晶型的比卡魯胺。
[0010] 其中，非限定性的，所述的酮類溶劑為丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮，所述的醚類 溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚。
[0011] 進一步地，所述的酮類溶劑優選為丙酮，醚類溶劑優選為乙醚。
[0012]本發明中，優選將比卡魯胺溶解在酮類溶劑中得到40~150mg/mL的溶液。
[0013] 更進一步地，所述酮類溶劑與醚類溶劑的用量體積比優選為1:1~10。
[0014] -般地，所述醚類溶劑可以以任何方式與酮類溶劑進行混合，不影響最終產品的 晶型和收率。
[0015] 本發明中，加入醚類溶劑后的析晶時間一般為5min~48h。
[0016] 本發明提供的比卡魯胺I晶型的制備方法生產成本低、周期短，工藝操作簡便，制 備過程中全部使用三類溶劑作為結晶溶劑，對環境友好，適合工業化生產，而且高收率(不 低于80%)得到了比卡魯胺I晶型，使藥品質量得到了進一步提升。
【附圖說明】
[0017]圖1是實施例1制備的比卡魯胺I晶型的X射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合具體實施例對本發明技術方案進行進一步的說明。本發明所述實施例僅 用于解釋本發明，而不應理解為對本發明范圍的限制。在不背離本發明技術方案的前提下， 對本發明所作出的本領域技術人員容易實現的任何改動，都應認為是本發明的內容。
[0019] 實施例1 稱取2g比卡魯胺，加入到15mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL乙醚，有白色固 體析出，繼續攪拌析晶21!，過濾，將濾餅于60°(：干燥，得固體晶體產品1.898，收率94.5%。 [0020]使用德國Bruker公司的D8 Advance X射線粉末衍射儀對所得產品進行分析，工作 電壓電流40KV/40mA、X光波長1.5406A、掃描范圍5~60°、步長0.02°、掃描速度0.1秒/步，得 到圖1所示的X射線粉末衍射圖。
[0021] 如圖1所示，樣品XRPD展現在下組衍射角處具有最大衍射峰:6.06 ± 0.12。、9.43 土 0·12ο、11·74±0·12ο、12·21±0·12ο、13·86±0·12 ο、14·04±0·12ο、16·88±0·12ο、17·24 ±0.12 ο、18.32±0.12ο、19.82±0.120、23.12±0.12 ο、23.82±0.12ο、24.74±0.12' 29·50±0·120、31·42±0·12 0,與"Conformational polymorphism in bicalutamide" (International Journal of Pharmaceutics, 2007，忽^1，112-118)等文獻報道的比卡 魯胺I晶型X射線粉末衍射譜圖一致，證明本實施例制備樣品為比卡魯胺I晶型。
[0022] 實施例2 稱取2g比卡魯胺，加入到15mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加15mL乙醚，有白色固 體析出，繼續攪拌析晶48h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.82g，收率91.0%。X射 線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0023] 實施例3 稱取2g比卡魯胺，加入到30mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加300mL乙醚，有白色 固體析出，繼續攪拌析晶2h，過濾，將濾餅于60 °C干燥，得到固體晶體1.65g，收率82.5%。父射 線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0024] 實施例4 稱取2g比卡魯胺，加入到50mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加250mL乙醚，有白色 固體析出，繼續攪拌析晶2h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.62g，收率81.0%。父射 線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0025] 實施例5 稱取2g比卡魯胺，加入到15mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL乙醚，有白色固 體析出，繼續攪拌析晶5min，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.79g，收率89.5%。父射 線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0026] 實施例6 稱取2g比卡魯胺，加入到15mL丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL甲基叔丁基醚， 有白色固體析出，繼續攪拌析晶2h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.83g，收率 91.5%3射線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0027] 實施例7 稱取2g比卡魯胺，加入到20mL甲基異丁基甲酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL甲 基叔丁基醚，有白色固體析出，繼續攪拌析晶2h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體 1.78g，收率89.0%3射線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0028] 實施例8 稱取2g比卡魯胺，加入到20mL甲乙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL三丁甲基乙 醚，有白色固體析出，繼續攪拌析晶2h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.81g，收率 90.5%3射線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
[0029] 實施例9 稱取2kg比卡魯胺，加入到15L丙酮中完全溶解，向體系中緩慢滴加75mL乙醚，有白色固 體析出，繼續攪拌析晶4h，過濾，將濾餅于60°C干燥，得到固體晶體1.92kg，收率96.0%。父射 線粉末衍射圖顯示所得產品為比卡魯胺I晶型。
【主權項】
1. 一種比卡魯胺I晶型的制備方法，是先使比卡魯胺在酮類溶劑中完全溶解，再與醚類 溶劑混合以析出晶體，過濾干燥得到I晶型的比卡魯胺。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述的酮類溶劑為丙酮、甲乙酮或甲基異 丁基酮，醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述的酮類溶劑為丙酮，醚類溶劑為乙 醚。4. 根據權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是將比卡魯胺溶解在酮類溶劑中得到 40~150mg/mL的溶液。5. 根據權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是所述酮類溶劑與醚類溶劑的用量體 積比為1:1~10。6. 根據權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是加入醚類溶劑后的析晶時間為5min ~48h〇
【文檔編號】C07C315/06GK105949095SQ201610360152
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月27日
【發明人】張輝, 王志華, 解曉東, 武高峰, 李明花, 喬玉峰, 李建偉
【申請人】山西振東制藥股份有限公司, 北京振東生物科技有限公司