具有受控粒徑分布的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)顆粒的制備方法及hpmcas粉末的制作方法
【專利摘要】公開了用于制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒的方法及HPMCAS顆粒。公開的用于制備HPMCAS顆粒的方法包括：在反應介質中使羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化劑存在下進行酯化反應以便得到含有HPMCAS的反應溶液的步驟(酯化反應步驟)；以及連續地或間斷地將反應溶液加入水中以便形成顆粒的步驟(造粒步驟)。
【專利說明】
具有受控粒徑分布的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)顆粒的制備方法及HPMCAS粉末
技術領域
[0001]公開了制備具有受控粒徑分布的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒 的方法及HPMCAS粉末。更特別地，公開了制備具有高分數的合適粒徑范圍的顆粒且在溶劑 中以高溶解速率溶解的HPMCAS顆粒的方法以及HPMCAS粉末。
【背景技術】
[0002] 制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的常規方法包括:通過在反應介質 (例如乙酸）中使三種類型的反應物（即羥丙基甲基纖維素、乙酸酐、和琥珀酸酐)在催化劑 (例如乙酸鈉)存在下進行酯化反應制備反應溶液，然后通過以預先確定的比例向所述反應 溶液中加入凈化水形成HPMCAS顆粒。
[0003] 然而，根據該方法制備的HPMCAS粉末具有低分數的合適粒徑范圍的顆粒，并且以 低的溶解速率溶解在溶劑中。
【發明內容】
[0004] 技術問題
[0005] 本發明的一個方面是提供制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒的 方法，其包括向水中加入包括HPMCAS的溶液。
[0006] 本發明的另一個方面是提供根據制備HPMCAS顆粒的方法所制備的HPMCAS粉末。
[0007] 技術方案
[0008] 根據本發明的一個方面，提供制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒 的方法，所述方法包括通過在反應介質中使羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐 在催化劑存在下進行酯化反應從而得到包括HPMCAS的反應溶液(酯化反應步驟），以及通過 連續地或間斷地向水中加入所述反應溶液而形成顆粒(造粒步驟）。
[0009 ] 所述催化劑可以包括乙酸的堿金屬鹽，所述乙酸的堿金屬鹽可以包括乙酸鈉和乙 酸鉀中的至少一者。
[0010] 所述反應介質可以包括選自由乙酸、丙酸和丁酸構成的組中的至少一種化合物。
[0011] 所述羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以具有1.6至2.0的甲氧基取代度以及0.2至0.3 的羥丙氧基取代度。
[0012] 基于此處所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反應步驟中所使用的乙酸酐和 琥珀酸酐的量可以分別是140至240重量份和20至60重量份。
[0013] 所述酯化反應步驟可以在60°C至100°C的溫度下進行3至24小時。
[0014] 所述制備HPMCAS顆粒的方法可以還包括在酯化反應步驟和造粒步驟之間的控制 反應溶液的溫度的步驟(反應溶液溫度控制步驟）。
[0015] 在造粒步驟中所使用的反應溶液和水的溫度可以分別為45 °C至60 °C和20 °C至30 Γ。
[0016] 在造粒步驟中所使用的水的總量可以是在酯化反應步驟中所使用的反應介質總 量的12至20倍。
[0017] 所述造粒步驟可以通過向水中加入所述反應溶液進行。
[0018] 根據本發明的另一個方面，提供根據所述方法制備的HPMCAS粉末，其中具有841μπι 至1，190μηι的尺寸的顆粒的分數為25wt%或更大。
[0019] 所述HPMCAS粉末可以包括具有0.3至0.75的乙酰基取代度、1.6至2.0的甲氧基取 代度、0.2至0.3的羥丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代度的HPMCAS顆粒。
[0020] 發明的有益效果
[0021] 根據按照本發明的實施方式的制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆 粒的方法，能夠獲得具有高分數的合適粒徑范圍的顆粒并且在溶劑中以高溶解速率溶解的 HPMCAS 粉末。
【附圖說明】
[0022] 圖1示出了根據實施例1、實施例3和比較實施例1所制備的反應產物的紅外（IR)光 譜；以及
[0023] 圖2示出了根據實施例1、實施例3和比較實施例1所制備的反應產物的X射線衍射 (XRD)光譜。
【具體實施方式】
[0024] 如本文所使用的，甲氧基取代度、羥丙氧基取代度以及任何其他取代基的取代度 指的是在如下面的化學式1所示的纖維素衍生物中每個葡萄糖單元被各取代基取代的羥基 的平均數。
[0025] 化學式1
[0027] 在化學式1中，η是大于或等于1的整數。
[0028] 在下文中，將詳細描述根據本發明的實施方式的制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯(HPMCAS)顆粒的方法(在下文中，被稱作制備HPMCAS顆粒的方法）。
[0029] 根據本發明的實施方式的制備HPMCAS顆粒的方法包括通過在反應介質中使羥丙 基甲基纖維素（HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化劑存在下進行酯化反應從而得到包括 HPMCAS的反應溶液(酯化反應步驟），以及通過連續地或間斷地向水中加入反應溶液形成顆 粒(造粒步驟）。
[0030] 催化劑加快酯化反應。
[0031] 催化劑可以包括乙酸的堿金屬鹽，乙酸的堿金屬鹽可以包括乙酸鈉和乙酸鉀中的 至少一者。
[0032] 基于100重量份的HPMC，催化劑的含量可以是40重量份至200重量份。
[0033]反應介質使催化劑、HPMC、乙酸酐和琥珀酸酐分散，從而增大它們之間的接觸面 積。
[0034]反應介質可以包括選自由乙酸、丙酸和丁酸構成的組中的至少一種化合物。
[0035]基于此處所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反應步驟中所使用的反應介質 的量可以是200重量份至2000重量份。
[0036] HPMC可以具有1.6至2.0的甲氧基取代度以及0.2至0.3的羥丙氧基取代度。
[0037]基于此處所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反應步驟中所使用的乙酸酐和 琥?白酸酐的量可以分別是140重量份至240重量份和20重量份至60重量份。
[0038] 酯化反應步驟可以在60°C至100°C的溫度下進行3至24小時。當在該溫度范圍和該 時間范圍內進行酯化反應步驟時，利用合適的能量成本，可以充分地進行酯化反應。
[0039] 制備HPMCAS顆粒的方法可以還包括在酯化反應步驟和造粒步驟之間控制反應溶 液的溫度(反應溶液溫度控制步驟）。
[0040]在反應溶液溫度控制步驟中，在酯化反應步驟中得到的反應溶液可以被加熱或被 冷卻。
[0041 ]在造粒步驟中所使用的水可以是凈化水。
[0042] 在造粒步驟中所使用的反應溶液的溫度可以是45°C至60°C。當反應溶液的溫度在 該范圍內時，處理效率可以被提高(這是因為合適粘度的反應溶液導致向水中加入反應溶 液的時間降低），然后可以形成具有合適粒徑的顆粒。
[0043]在造粒步驟中所使用的水的溫度可以是20°C至30°C。當水的溫度在該范圍內時， HPMCAS顆粒形成后，剩余物(例如反應介質)可以被溶解在水中，被有效地與HPMCAS顆粒分 離，所形成的HPMCAS顆粒不會團聚在一起。
[0044] 在造粒步驟中所使用的水的總量可以是在酯化反應步驟中所使用的反應介質總 量的12至20倍。當水的總量在該范圍內時，可以防止所形成的HPMCAS顆粒聚集在一起形成 大塊的現象，并且因為此處所使用的合適用量的水，故處理效率可以被提高。
[0045] 造粒步驟可以通過向水中加入反應溶液進行。
[0046] 根據本發明的一個實施方式，提供根據制備HPMCAS顆粒的方法所制備的HPMCAS粉 末。
[0047] 在HPMCAS粉末中，具有841μπι至1，190μπι的尺寸的顆粒的分數可以為25wt%或更 大，例如60 %或更大。因此，當HPMCAS粉末被溶解在溶劑中時，溶解速率會被提高，從而降低 溶解時間。溶劑可以是醇的水溶液。例如，溶劑可以是乙醇水溶液。
[0048]假設同樣重量的HPMCAS粉末被溶于溶劑中，隨著HPMCAS粉末的平均粒徑增加， HPMCAS粉末包含的HPMCAS顆粒的總表面積會降低，因而總的溶解時間會增加。
[0049] 同時，當HPMCAS粉末的平均粒徑降至150μπι或更小，該細小顆粒的表面迅速地被溶 解從而立即變粘。具有這種性質的表面可以導致與鄰近顆粒的團聚，從而極有可能形成大 塊。
[0050] HPMCAS粉末可以包括具有0.3至0.75的乙酰基取代度、1.6至2.0的甲氧基取代度、 0.2至0.3的羥丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代度的HPMCAS顆粒。
[0051] 在下文中，本發明的實施方式將參考以下實施例被進一步地詳細描述。這些實施 例僅用于說明的目的，而不是限制本發明的范圍。
[0052] 實施例
[0053] 實施例1至4和比較實施例1至3 [0054](酯化反應步驟）
[0055] 將50g羥丙基甲基纖維素(HPMC，每個葡萄糖單元具有1.85的甲氧基取代度和0.27 的輕丙氧基取代度）、250g乙酸、50g乙酸鈉、2(^琥泊酸酐和120g乙酸酐加入到安裝有攪拌 器的1L反應器中。結果制得第一混合物。然后，通過在85°C下加熱第一混合物3小時、同時攪 拌第一混合物以進行酯化反應。結果得到包括HPMCAS的第二混合物(在下文中，被稱為反應 溶液)。
[0056](造粒步驟）
[0057]反應溶液的溫度被調節后，將被調節溫度的反應溶液滴加到具有預先確定的溫度 的凈化水中被造粒。結果，得到包括HPMCAS顆粒的懸浮液。
[0058](后處理步驟）
[0059] 懸浮液被過濾，生成物被用水徹底地清洗，在85 °C被干燥5小時以得到固體。
[0060] 實施例5至6
[0061]除了將反應材料的量改成使得在酯化反應步驟中使用50gHPMC(每個葡萄糖單元 具有1.85的甲氧基取代度和0.27的羥丙氧基取代度）、250g乙酸、50g乙酸鈉、25g琥珀酸酐 和75g乙酸酐以外，以與實施例1至4和比較實施例1至3中的相同的方式制備固體。
[0062] 比較實施例4
[0063]以與US 4，226，981中公開的實施例1的相同的方式制備固體。即，除了在造粒步驟 中一次性將凈化水加到反應溶液中而不是將反應溶液加到凈化水中而不同以外，固體以與 實施例1至4和比較實施例1至3中的相同的方式被制備。
[0064] 每個實施例以及比較實施例中調節溫度后的反應溶液和凈化水的溫度以及凈化 水的量在下表1中被不出。
[0065] 表 1
[0066]
[0067]
[0068] 評價實施例
[0069] 評價實施例1
[0070] 使用下述方法分析根據實施例1、實施例3和對比實施例1所制備的固體的化學結 構，結果在圖1和圖2中示出。
[0071] (IR分析:紅外光譜分析）
[0072] 每種固體分別以重量比100: l(KBr:固體）與KBr混合以得到混合物。然后，混合物 被壓制以得到透明的圓片。接下來，使用IR分析儀(JASCO，FT-IR 4100)分析圓片以得到IR 光譜。IR光譜在圖1中示出。
[0073] (XRD分析:X射線衍射分析）
[0074] 使用XRD光譜儀(Bruker AXS GmbH，D8ADVANCE)分別分析固體以得到XRD光譜。XRD 光譜在圖2中示出。
[0075] 參考圖1和圖2，可以證實根據實施例1和2制備的固體與根據比較實施例1制備的 固體是相同的材料。由于根據比較實施例1制備的材料是以與US 4，226，981中公開的實施 例1的相同的方式制備的，可以證實材料是HPMCAS。因此，可以間接地證實根據實施例1至2 制備的固體是HPMCAS。
[0076] 評價實施例2
[0077]使用下述方法測定根據實施例1至6和比較實施例1至4分別被制備的固體的取代 度和粘度，結果在下表2中示出。根據比較實施例2和3制備的固體不具有商業意義，因為作 為目測結果，觀察到它們的顆粒相互完全地粘結形成了團聚體。因此，它們被從評價實施例 2中排除 。
[0078](取代度的測量）
[0079] 通過使用HPLC(Agilent 1100series，Hewlett-Packard-Strasse 8)分析固體，得 到關于固體的成分的類型和量的數據，使用該數據測量各固體的取代度。
[0080] (粘度測量）
[0081 ]首先，將4.3g氫氧化鈉溶于凈化水(其中不包括碳）中，以制備1000mL氫氧化鈉溶 液。然后，將2g的各固體與氫氧化鈉溶液混合以制備lOOg的固體的溶液。然后，通過搖動這 些固體的溶液30分鐘，固體完全被溶解其中，然后固體的溶液的溫度被調節至20±0.1°C。 然后，使用烏氏粘度計(Cannon instrument公司，玻璃毛細管粘度計)測量固體溶液的粘 度。
[0082] 表 2
[0083]
[0084] 評價實施例3
[0085]根據實施例1至6和對比實施例1至4分別制得的固體的粒徑分布以及它們在溶劑 中的溶解時間被測定，結果在下表3至5示出。根據比較實施例2和3制備的固體不具有商業 意義，因為作為目測結果，觀察到它們的顆粒相互完全地粘結形成了團聚體。因此，它們被 從評價實施例3中排除。
[0086](總固體的粒徑分布的測量）
[0087]每種固體在烘箱中被干燥以得到500g干燥固體(含水量：小于lwt % )。然后，干燥 固體被傾倒至疊放在搖篩機(Retsch，AS 200)內的5種類型的篩子(Retsch，試驗篩號碼16 ~20)的最上層篩上，然后篩子被完全密封。然后，在搖篩機運行15分鐘以后，篩子被彼此分 離。測量被各篩子過濾的固體的分數，結果在下表3中被示出。在下表3中，超過試驗篩號碼 16表示被試驗篩號碼16的篩子濾過的固體分數，試驗篩號碼16~20表示已經通過試驗篩號 碼16的篩子并且被試驗篩號碼17-20號的篩子中的任意一個篩子濾過的固體分數，以及低 于試驗篩號碼20表示已經通過試驗篩號碼20的篩子的固體分數。在下表3中，對應于試驗篩 號碼16-20的實際粒徑是841μπι至1190μπι。也就是說，試驗篩號碼16的篩孔尺寸為1190μπι，試 驗篩號碼20的篩孔尺寸為841μπι。
[0088]表 3
[0089]
[0090] 參考上表3,根據實施例1至6制備的固體比根據比較實施例1和4制備的固體具有 高分數的對應于試驗篩號碼16-20(即841μπι至1，190μπι)的粒徑的固體。
[0091](具有小于試驗篩號碼20的粒徑的固體的粒徑分布的測量）
[0092] 使用粒徑分析儀（H0RIBA，LA_950Laser Particle Size Analyzer)只分析通過了 試驗篩號碼20的固體的粒徑分布，結果在下表4中被示出。在下表4中，D10、D50(平均粒徑） 和D90分別表示對應于總體積的10 %、50 %和90 %的顆粒直徑，體積通過測量顆粒直徑從最 小的顆粒被累積的。此外，在下表4中，80%的跨度值是通過使用下述等式1計算得到的。
[0093] 等式 1
[0094] 80% 跨度值=(D90_D10)/D50
[0095] 此外，在下表4中，粒徑中值表示對應于固體的粒徑分布中累積的粒徑分布的50% 的數值的顆粒直徑。
[0096] 表 4
[0097]
[0098] 參考上表4,在根據實施例1至6和比較實施例1至4分別制備的固體（即HPMCAS)中， D50大于150μπι，基于本發明人的經驗，當固體的D50小于150μπι時，當固體被溶解在溶劑中 時，該固體中的細小顆粒的表面迅速地溶解立即變粘，相應地顆粒與鄰近顆粒團聚在一起 形成大塊。
[0099](在溶劑中溶解時間的測量）
[0100] 總固體和具有粒徑小于試驗篩號碼20的篩孔尺寸的固體完全溶解所需的溶解時 間被測量，結果在下表5中示出。特別地，各固體在烘箱中被干燥以得到30g干燥固體(含水 量:小于1 wt % )。然后，制備混合溶劑(80wt %的乙醇和20wt %的水）。然后，將干燥固體慢慢 地加至混合溶劑中，同時以200rpm攪拌混合溶劑。在這個過程中，各固體在混合溶劑中溶解 的過程被密切地觀察，測量它們的溶解時間。
[0101] 表5
[0102]
[0103] 參考表5,對于總固體，根據實施例1至6分別制備的固體（即HPMCAS)的溶解時間比 根據比較實施例1和4分別制備的固體（即HPMCAS)的溶解時間更短。然而，對于具有尺寸小 于試驗篩號碼20的篩孔尺寸的固體，根據實施例1至6分別制備的固體的溶解時間與根據比 較實施例1和4分別制備的固體的溶解時間相近或者根據實施例1至6分別制備的固體的溶 解時間比根據比較實施例1和4分別制備的固體的溶解時間更短。
[0104] 應當理解為，這里描述的示例性實施方式應當僅被認為描述性的意義，而不是為 了限制的目的。盡管已經參照附圖描述一個和多個示例性實施方式，然而本領域的普通技 術人員將理解，其中在形式和細節上可以做出各種變化而不脫離由下述權利要求所定義的 精神和范圍。
【主權項】
1. 一種制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒的方法，所述方法包括下列 步驟： 通過在反應介質中使羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化劑存在下進 行酯化反應，得到包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的反應溶液(酯化反應步 驟）；以及 通過連續地或間斷地向水中加入所述反應溶液以形成顆粒(造粒步驟）。2. 如權利要求1所述的制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒的方法，其 中，在所述造粒步驟中所使用的所述反應溶液和所述水的溫度分別為45°C至60°C和20°C至 3(TC〇3. 如權利要求1所述的制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒的方法，其 中，在所述造粒步驟中所使用的所述水的總量是在所述酯化反應步驟中所使用的所述反應 介質的總量的12倍至20倍。4. 一種根據如權利要求1至3中任一項所述的方法所制備的醋酸羥丙基甲基纖維素琥 珀酸酯(HPMCAS)粉末，其中，具有841μπι至1190μπι的尺寸的顆粒的分數為25重量％以上。5. 如權利要求4所述的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)粉末，其中，所述醋酸 羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)粉末包含每個葡萄糖單元具有0.3至0.75的乙酰基取 代度、1.6至2.0的甲氧基取代度、0.2至0.3的羥丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代 度的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)顆粒。
【文檔編號】C08B15/02GK105940015SQ201480071899
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2014年12月15日
【發明人】邦成桓, 申珠熙, 孫晉洌, 樸慶烈, 全晸熙, 丁至善, 李尚曄
【申請人】樂天精密化學株式會社