一種新型、高安全性磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽的生產工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種新型、高安全性磺丁基醚?β?環糊精鈉鹽的生產工藝，包括步驟如下：(1)將四氫呋喃與乙酰基氯在三氯化鋅的催化作用下反應制得中間產物，中間產物在亞硫酸鈉水溶液中充分反應，反應產物再與鹽酸反應，制得4?氯?丁烷磺酸；(2)將β?環糊精在堿性條件下與4?氯?丁烷磺酸反應，脫色后，得粗磺丁基醚?β?環糊精鈉鹽，粗磺丁基醚?β?環糊精鈉鹽精制后，得磺丁基醚?β?環糊精鈉鹽成品。本發明可以避免使用具有基因毒性的原料1,4?丁烷磺內酯，同時本工藝的雜質易于除去，純化工藝更為簡單，收率相對提高并大大降低了用藥風險。
【專利說明】
-種新型、高安全性橫T基離-e-環糊精納鹽的生產工藝
技術領域
[0001] 本發明設及一種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，屬于藥用輔 料合成技術領域。
【背景技術】
[0002] S肥-0-CD，化學名為橫下基酸-0-環糊精，是一種新型藥物制劑輔料，屬于陰離子 型高水溶性環糊精的一種橫酸基衍生物。它能很好地與藥物分子包合形成非共價復合物， 提高了藥物的穩定性、水溶性、安全性并且有效的提高了藥物分子的生物活性它的腎毒性 小，能緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率。目前它已經商業化，應用于注射藥、口服藥、鼻 部用藥、眼部用藥等，對于含氮類藥物具有特殊的親和力和包合性。
[0003] 現有的橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的合成方法主要利用0-環糊精葡萄糖單元的2,3， 6位碳上的徑基與橫下內醋在堿性水溶液中發生取代反應或者0-環糊精在有機溶劑中用鋼 奪取徑基質子后和橫下內醋發生取代反應得到的。
[0004] 中國專利文件CN104704007A(申請號：201380022316.4)使用0-環糊精和1,4-下燒 橫內醋在氨氧化鋼水溶液中反應，經過去離子化，超濾，W及冷凍干燥，得到取代度為7.0~ 7.1的橫下基酸-0-環糊精鋼鹽純品。后來，改進后，合成分離得到一系列不同取代度的橫下 基酸-e-環糊精鋼鹽。在對橫下基酸-e-環糊精鋼鹽放大合成后，經過透析，超濾，W及活性 炭脫色，精密過濾后，產品水溶液冷凍干燥得到取代度為6.5的橫下基酸-0-環糊精鋼鹽。還 有就是使用相同試劑，對橫下基酸-e-環糊精鋼鹽進行了工業化生產，經過透析，活性炭脫 色，精密過濾后，產品水溶液通過噴霧干燥得到了取代度為6.6的橫下基酸-0-環糊精鋼鹽。
[0005] 中國專利文件CN1858071A(申請號：200610054331.9)使用0-環糊精在1,4-二氧六 環中用鋼奪取徑基質子后和1，4-下燒橫內醋發生取代反應，反應結束后，過濾得到產品，經 過進一步使用甲醇洗涂后，再將粗品溶于水，使用葡萄糖凝膠柱除鹽純化，濃縮溶液，冷凍 干燥得到橫下基酸-e-環糊精鋼鹽產品。該方法的缺點是使用危險性較高的金屬鋼為試劑， 純化使用昂貴的葡萄糖凝膠柱，所得橫下基酸-e-環糊精鋼鹽產品的收率中等49~51%。
[0006] W上兩個專利文件都是使用了 1，4-下燒橫內醋作為主要原料，但是，從反應角度 看1,4-下燒橫內醋水溶性差，并且易被環糊精包合，反應效率低;從雜質角度看1,4-下燒橫 內醋，很難從體系中除去，最為關鍵的是1,4-下燒橫內醋為潛在的基因毒雜質，它的存在導 致作為制劑輔料使用時存在極大的風險。而且，中國專利文件CN1858071A使用危險性很高 的金屬鋼，在生產操作中風險很大，同時純化使用昂貴的葡萄糖凝膠柱，大大提高了生產成 本。
[0007] 中國專利文件CN103694376A(申請號：201410012162.7)公開了一種制備橫下基 酸-0-環糊精的方法。We-環糊精和1,4-橫下內醋為原料，通過向堿性水溶液中引入適量有 機溶劑，增加了 1,4-橫下內醋的溶解度，提高了橫下基酸-0-環糊精的合成收率;所得產品 溶液經過超聲透析，活性炭脫色，冷凍干燥等操作得到橫下基酸-e-環糊精粉末產品。
[000引中國專利文件CN 104892797A(申請號：201510282508.x)公開了特定平均取代度 橫下基酸-e-環糊精的合成方法，步驟為：（I)在攬拌下，將e-環糊精溶于用量為e-環糊精摩 爾量的1.6-6.5倍的化O田容液中；（2)滴加1，4-下橫內醋，回流酸化，當抑降至化.別寸，加化OH 溶液調節抑保持在8.80-9.70之間，直至抑值不再發生變化，將加樣器中剩余的化OH水溶液 全部加入到反應容器中；（3)檢測0-環糊精在反應容器中的剩余質量在1%及W下時，加入 用量為0-環糊精摩爾量的0.4-1.5倍的NaO田容液。
[0009] 中國專利文件CN103694376A和CN 104892797A仍然使用1,4-下燒橫內醋作為主要 原料，使得制得的橫下基酸-e-環糊精鋼鹽作為制劑輔料使用時存在極大的風險。
[0010] 因此，為解決現有技術中存在的難題，急待找到一條安全系數高、工藝簡單、成本 低廉且易于操作的切實可行的合成路線。
【發明內容】
[0011] 針對現有技術的不足，本發明提供一類新型、高安全性橫下基酸-e-環糊精鋼鹽的 生產工藝。該工藝We-環糊精和4-氯-下燒橫酸為原料，在堿性溶液中反應。所得產品溶液 經一次超濾工序、納濾工序、噴霧干燥等操作得到橫下基酸-e-環糊精鋼鹽。
[0012] 本發明的技術方案如下：
[0013] -種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0014] (1)4-氯-下燒橫酸的制備
[0015] 將四氨巧喃與乙酷基氯在=氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物，中間產物在 亞硫酸鋼水溶液中充分反應，反應產物再與鹽酸反應，制得4-氯-下燒橫酸；
[0016] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0017] 將0-環糊精在堿性條件下與4-氯-下燒橫酸反應，脫色后，得粗橫下基酸-0-環糊 精鋼鹽，粗橫下基酸-e-環糊精鋼鹽精制后，得橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品。
[0018] 根據本發明，優選的，步驟（1)中四氨巧喃與乙酷基氯的質量比為（1~1.2):1,進 一步優選1.04:1。
[0019] 根據本發明，優選的，步驟（1)中=氯化鋒的加入量為四氨巧喃與乙酷基氯總質量 的0.01 %~0.1%，進一步優選0.03%。
[0020] 根據本發明，優選的，步驟（1)中，亞硫酸鋼的加入量為乙酷基氯質量的1.1~1.3 倍；
[0021] 優選的，亞硫酸鋼水溶液的質量濃度為25~35%。中間產物在亞硫酸鋼水溶液中 充分反應后反應產物為
[0022]
該反應產物在鹽酸中水解，得4-氯-下燒橫酸。
[0023] 根據本發明，優選的，步驟(2)中0-環糊精的加入量為步驟（1)中乙酷基氯質量的 1.03 ~1.1 倍。
[0024] 根據本發明，優選的，步驟(2)中0-環糊精與4-氯-下燒橫酸反應的過程是將4-氯- 下燒橫酸水溶液滴加到e-環糊精溶液中；進一步優選的，滴加時間為10~15h。
[002引根據本發明，優選的，步驟(2)中堿性條件的抑=11~14。
[0026]根據本發明，優選的，步驟(2)中0-環糊精與4-氯-下燒橫酸反應的反應溫度為100 ~130°C，反應壓力為0.2~0.4MPa，反應時間為10~20h。
[0027]根據本發明，優選的，步驟(2)中(6-環糊精與4-氯-下燒橫酸反應完成后，降溫至30 ~70 °C，加鹽酸中和至抑=6~7。
[00%]根據本發明，優選的，步驟(2)中脫色過程采用加入活性炭進行脫色，活性炭的加 入量為2~化g/l(K)L反應液；
[00巧]優選的，脫色溫度為10~8(TC，脫色時間為2~化。
[0030] 根據本發明，優選的，步驟(2)中粗橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的精制過程為超濾、納 濾和干燥；
[0031] 優選的，干燥方式為噴霧干燥，噴霧干燥的進風溫度190~230°C，出風溫度100~ 120°C，進一步優選的，噴霧干燥的進風溫度200~210°C，出風溫度105~115°C。
[0032] 本發明的反應路線如下：
[0033]
[0034] 本發明的有益效果如下：
[0035] 1、本發明先采用四氨巧喃與乙酷基氯反應得到4-氯-下燒橫酸，然后再采用0-環 糊精與4-氯-下燒橫酸作為原料，避免使用有基因毒性的1,4-下燒橫內醋，極大地減少了橫 下基-e-環糊精鋼鹽作為制劑輔料的使用風險。
[0036] 2、本發明產品的純化工藝簡單且收率高。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。
[0038] 實施例中所用原料均為常規原料，市購產品。
[0039] 實施例1
[0040] -種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0041] (1 )4-氯-下燒橫酸的制備
[0042] 將80kg四氨巧喃與77kg乙酷基氯在50g氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物， 然后中間產物在300kg 30wt%亞硫酸鋼水溶液中充分反應，然后經鹽酸水解，制得4-氯-下 燒橫酸反應液。
[0043] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0044] 向KlOOO反應蓋中加入％L純化水，開啟攬拌。加入SOkgP-環糊精，開啟加熱至100 ~130°C，蓋內壓力0.2~0.4M化，滴加氨氧化鋼(50kg氨氧化鋼溶于75kg純化水)調節蓋內 溶液13，然后滴加4-氯-下燒橫酸反應液，約15h滴加完畢，滴加期間，保持溫度100~ 130°C，蓋內壓力0.3~0.4MPa，抑> 13。跟蹤反應抑變化，調節氨氧化鋼滴加速度，每比測量 一次。
[0045] 4-氯-下燒橫酸反應液滴加完成后，保持溫度100~130°C且蓋內壓力0.3~ 0.4MPa，反應20h。用循環水降蓋溫至30~70°C，加鹽酸中和至pH=6~6.5,30min后復測pH 無變化。
[0046] 脫色:將反應蓋蓋溫控制30~70°C，加入活性炭化g，保溫地，通過抽濾袋過濾活性 炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉至粗品液罐。
[0047] 超濾:將粗品液打入超濾桶內，開啟純化水管道閥口，啟動純化水電機、加純化水 至超濾桶上限。開啟增壓累將物料超濾至超濾液罐內。一次超濾快結束時(透過液流量計示 數為0)再往超濾桶內加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內，至透過液流量計顯示0后， 關閉超濾設備增壓累開關。
[004引納濾：W納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導率。直至連續化內，電導率不再變 化時，停止納濾。
[0049] 噴霧干燥:首先用純化水調節進風溫度在200~210°C和出風溫度105~115°C，之 后改為進料，得到白色橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品11化g，收率75%。
[00加]實施例2
[0051] 一種新型、高安全性橫下基酸-e-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0052] (1)4-氯-下燒橫酸的制備
[0053] 將80kg四氨巧喃與77kg乙酷基氯在50g氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物， 然后中間產物在300kg 30wt%亞硫酸鋼水溶液中充分反應，然后經鹽酸水解，制得4-氯-下 燒橫酸反應液。
[0054] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0055] 向KlOOO反應蓋中加入9化純化水，開啟攬拌。加入SOkgP-環糊精，開啟加熱至100 ~130°C，蓋內壓力0.2~0.4M化，滴加氨氧化鋼(50kg氨氧化鋼溶于75kg純化水)調節蓋內 溶液11，然后滴加4-氯-下燒橫酸反應液，約15h滴加完畢，滴加期間，保持溫度100~ 130°C，蓋內壓力0.3~0.4MPa，抑> 11。跟蹤反應抑變化，調節氨氧化鋼滴加速度，每比測量 一次。
[0056] 4-氯-下燒橫酸反應液滴加完成后，保持溫度100~130°C且蓋內壓力0.3~ 0.4MPa，反應20h。用循環水降蓋溫至30~70°C，加鹽酸中和至pH=6~6.5,30min后復測pH 無變化。
[0057] 脫色:將反應蓋蓋溫控制30~70°C，加入活性炭化g，保溫地，通過抽濾袋過濾活性 炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉至粗品液罐。
[0058] 超濾:將粗品液打入超濾桶內，開啟純化水管道閥口，啟動純化水電機、加純化水 至超濾桶上限。開啟增壓累將物料超濾至超濾液罐內。一次超濾快結束時(透過液流量計示 數為0)再往超濾桶內加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內，至透過液流量計顯示O后， 關閉超濾設備增壓累開關。
[0059] 納濾：W納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導率。直至連續化內，電導率不再變 化時，停止納濾。
[0060] 噴霧干燥:首先用純化水調節進風溫度在200~210°C和出風溫度105~115°C，之 后改為進料，得到白色橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品113kg，收率73 %。
[0061] 實施例3
[0062] -種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0063] (1)4-氯-下燒橫酸的制備
[0064] 將80kg四氨巧喃與77kg乙酷基氯在50g氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物， 然后中間產物在300kg 30wt%亞硫酸鋼水溶液中充分反應，然后經鹽酸水解，制得4-氯-下 燒橫酸反應液。
[0065] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0066] 向KlOOO反應蓋中加入9化純化水，開啟攬拌。加入SOkgP-環糊精，開啟加熱至100 ~130°C，蓋內壓力0.2~0.4M化，滴加氨氧化鋼(50kg氨氧化鋼溶于75kg純化水)調節蓋內 溶液11，然后滴加4-氯-下燒橫酸反應液，約15h滴加完畢，滴加期間，保持溫度100~ 130°C，蓋內壓力0.3~0.4MPa，抑> 11。跟蹤反應抑變化，調節氨氧化鋼滴加速度，每比測量 一次。
[0067] 4-氯-下燒橫酸反應液滴加完成后，保持溫度100~130°C且蓋內壓力0.3~ 0.4MPa，反應20h。用循環水降蓋溫至15~25°C，加鹽酸中和至pH=6~6.5,30min后復測pH 無變化。
[0068] 脫色:將反應蓋蓋溫控制15~25 °C，加入活性炭化g，保溫地，通過抽濾袋過濾活性 炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉至粗品液罐。
[0069] 超濾:將粗品液打入超濾桶內，開啟純化水管道閥口，啟動純化水電機、加純化水 至超濾桶上限。開啟增壓累將物料超濾至超濾液罐內。一次超濾快結束時(透過液流量計示 數為0)再往超濾桶內加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內，至透過液流量計顯示0后， 關閉超濾設備增壓累開關。
[0070] 納濾：W納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導率。直至連續化內，電導率不再變 化時，停止納濾。
[0071] 噴霧干燥:首先用純化水調節進風溫度在200~210°C和出風溫度105~115°C，之 后改為進料，得到白色橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品117.化g，收率76 %。
[0072] 實施例4
[0073] -種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0074] (1 )4-氯-下燒橫酸的制備
[0075] 將77kg四氨巧喃與77kg乙酷基氯在50g氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物， 然后中間產物在300kg 25wt%亞硫酸鋼水溶液中充分反應，然后經鹽酸水解，制得4-氯-下 燒橫酸反應液。
[0076] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0077] 向KlOOO反應蓋中加入％L純化水，開啟攬拌。加入79.31k泌-環糊精，開啟加熱至 100~130 °C，蓋內壓力0.2~0.4MPa，滴加氨氧化鋼(50kg氨氧化鋼溶于75kg純化水)調節蓋 內溶液抑>12,然后滴加4-氯-下燒橫酸反應液，約1化滴加完畢，滴加期間，保持溫度100~ 130°C，蓋內壓力0.3~0.4MPa，抑> 12。跟蹤反應抑變化，調節氨氧化鋼滴加速度，每比測量 一次。
[007引4-氯-下燒橫酸反應液滴加完成后，保持溫度100~130°C且蓋內壓力0.3~ 0.4MPa，反應20h。用循環水降蓋溫至20~40°C，加鹽酸中和至pH=6~6.5,30min后復測pH 無變化。
[0079] 脫色:將反應蓋蓋溫控制20~40°C，加入活性炭3kg，保溫化，通過抽濾袋過濾活性 炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉至粗品液罐。
[0080] 超濾:將粗品液打入超濾桶內，開啟純化水管道閥口，啟動純化水電機、加純化水 至超濾桶上限。開啟增壓累將物料超濾至超濾液罐內。一次超濾快結束時(透過液流量計示 數為0)再往超濾桶內加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內，至透過液流量計顯示0后， 關閉超濾設備增壓累開關。
[0081 ]納濾：W納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導率。直至連續化內，電導率不再變 化時，停止納濾。
[0082] 噴霧干燥:首先用純化水調節進風溫度在200~210°C和出風溫度105~115°C，之 后改為進料，得到白色橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品112.化g，收率72.4%。
[0083] 實施例5
[0084] -種新型、高安全性橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的生產工藝，包括步驟如下：
[0085] (1)4-氯-下燒橫酸的制備
[0086] 將92kg四氨巧喃與77kg乙酷基氯在50g氯化鋒的催化作用下反應制得中間產物， 然后中間產物在300kg 35wt%亞硫酸鋼水溶液中充分反應，然后經鹽酸水解，制得4-氯-下 燒橫酸反應液。
[0087] (2)橫下基酸-0-環糊精鋼鹽的制備
[0088] 向KlOOO反應蓋中加入9化純化水，開啟攬拌。加入84kgf3-環糊精，開啟加熱至100 ~130°C，蓋內壓力0.2~0.4M化，滴加氨氧化鋼(50kg氨氧化鋼溶于75kg純化水)調節蓋內 溶液14，然后滴加4-氯-下燒橫酸反應液，約15h滴加完畢，滴加期間，保持溫度100~ 130°C，蓋內壓力0.3~0.4MPa，抑> 14。跟蹤反應抑變化，調節氨氧化鋼滴加速度，每比測量 一次。
[0089] 4-氯-下燒橫酸反應液滴加完成后，保持溫度100~130°C且蓋內壓力0.3~ 0.4MPa，反應20h。用循環水降蓋溫至20~40°C，加鹽酸中和至pH=6~6.5,30min后復測pH 無變化。
[0090] 脫色:將反應蓋蓋溫控制20~40°C，加入活性炭化g，保溫化，通過抽濾袋過濾活性 炭，直至無明顯活性炭顆粒后，將粗品液轉至粗品液罐。
[0091] 超濾:將粗品液打入超濾桶內，開啟純化水管道閥口，啟動純化水電機、加純化水 至超濾桶上限。開啟增壓累將物料超濾至超濾液罐內。一次超濾快結束時(透過液流量計示 數為0)再往超濾桶內加入約1/3的純化水，再次打入超濾液罐內，至透過液流量計顯示0后， 關閉超濾設備增壓累開關。
[0092] 納濾：W納濾膜納濾，期間每1小時檢測一次電導率。直至連續化內，電導率不再變 化時，停止納濾。
[0093] 噴霧干燥:首先用純化水調節進風溫度在200~210°C和出風溫度105~115°C，之 后改為進料，得到白色橫下基酸-e-環糊精鋼鹽成品118.化g，收率76.6%。
【主權項】
1. 一種新型、高安全性磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽的生產工藝，包括步驟如下： (1) 4-氯-丁烷磺酸的制備 將四氫呋喃與乙酰基氯在三氯化鋅的催化作用下反應制得中間產物，中間產物在亞硫 酸鈉水溶液中充分反應，反應產物再與鹽酸反應，制得4-氯-丁烷磺酸； (2) 磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽的制備 將β-環糊精在堿性條件下與4-氯-丁烷磺酸反應，脫色后，得粗磺丁基醚-β-環糊精鈉 鹽，粗磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽精制后，得磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽成品。2. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟（1)中 四氫呋喃與乙酰基氯的質量比為(1~1.2): 1。3. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟（1)中 三氯化鋅的加入量為四氫呋喃與乙酰基氯總質量的O. Ol %~0.1 %。4. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟（1) 中，亞硫酸鈉的加入量為乙酰基氯質量的1.1~1.3倍。5. 根據權利要求4所述的磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟（1) 中，亞硫酸鈉水溶液的質量濃度為25~35%。6. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟(2)中 β-環糊精的加入量為步驟(1)中乙酰基氯質量的1.03~1.1倍。7. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟(2)中 環糊精與4-氯-丁烷磺酸反應的過程是將4-氯-丁烷磺酸水溶液滴加到β-環糊精溶液中； 優選的，滴加時間為I 〇~15h。8. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟(2)中 堿性條件的pH = 11~14。9. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β_環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟(2)中 β-環糊精與4-氯-丁烷磺酸反應的反應溫度為100~130 °C，反應壓力為0.2~0.4MPa，反應 時間為10~20h。10. 根據權利要求1所述的磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽的生產工藝，其特征在于，步驟(2) 中β-環糊精與4-氯-丁烷磺酸反應完成后，降溫至30~70°C，加鹽酸中和至ρΗ=6~7; 優選的，步驟（2)中脫色過程采用加入活性炭進行脫色，活性炭的加入量為2~6kg/ 100L反應液； 優選的，步驟(2)中脫色溫度為10~80°C，脫色時間為2~5h。
【文檔編號】C08B37/16GK105924545SQ201610343730
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月20日
【發明人】李媛媛, 申健, 陳晉波, 王希衛
【申請人】山東濱州智源生物科技有限公司