17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種17a?羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，依次通過酰化反應、水解反應、中和反應、離心和精制，獲得高純度的17a?羥基黃體酮醋酸酯，縮短了工藝，減少了原材料投入，節約成本。
【專利說明】
1 7a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝
技術領域
[0001]本發明涉及激素藥物的合成，具體涉及一種17a-輕基黃體酮醋酸酯的制備工藝。
【背景技術】
[0002]17α-羥基黃體酮醋酸酯，又稱醋酸孕酮，簡稱單酯，化學名:17α-乙酰氧基-孕甾-4-烯-3，20-二酮，分子式:C23H3204。可合成安宮黃體酮、甲地孕酮、氫化可的松等幾十種甾體孕激素藥物與皮質激素藥物。
[0003]目前，17α-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝一般采用先酰化反應，后水解的方式進行，但是酰化反應溫度較高，副反應增多，導致產品純度不高，此外，高溫也導致物料顏色變深，脫色工藝進一步導致產品純度降低，生產成本上升。
【發明內容】
[0004]為達到以上目的，本發明采取的技術方案是:一種高純度的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0005]SI，將17α-羥基黃體酮、對甲苯磺酸和醋酐混合，攪拌升溫至45?55 V，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0006]S2，加入乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80 0C，降溫至50?60°C加入鹽酸，升溫至70-80 0C，保溫I?1.5小時；
[0007]S3，降溫至45?55°C，加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至O?5°C析出結晶料；
[0008]S4，結晶料離心甩干后水洗，再甩干，得17a-輕基黃體酮醋酸酯粗品。
[0009]在上述技術方案的基礎上，優選的，還包括步驟S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品加入乙醇進行打漿處理，降溫至O?5°C，離心，得17a-羥基黃體酮醋酸酯精品。
[0010]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟SI中投料順序為，先加入1/4?1/2對甲苯磺酸，再投入17α_羥基黃體酮，然后加入2/3對甲苯磺酸，最后加入醋酐。
[0011 ]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟SI中每一摩爾份數的17α-輕基黃體酮，對應加入0.05摩爾份數的對甲苯磺酸，和0.13摩爾份數的醋酐。
[0012]在上述技術方案的基礎上，優選的，所述步驟S2中每一摩爾份數的17α-羥基黃體酮，對應加入0.64摩爾份數的乙醇。
[0013]與現有技術相比，本發明的優點在于:
[0014](I)本發明的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，酰化反應保溫溫度由原來的55?65°C下降至45?55°C，提高了產品純度，減少了副產物生成；
[0015](2)通過低溫酰化反應，物料顏色變淺，無需大量的乙醇來增加溶解，也無需活性碳脫色，直接采用乙醇做二次打漿處理，縮短了工藝，減少了原材料投入，節約成本；
[0016](3)采用加入小蘇打中和反應方法終止水解反應，減少產品雜質的產生，同時不會對最終產品引入對人體有害的物質；
[0017](4)酰化反應投料時分次加入對甲苯磺酸，可以避免反應不完全，節約原材料，提尚廣品純度。
【附圖說明】
[0018]圖1為本發明的17a-輕基黃體酮醋酸酯的制備工藝的流程圖。
【具體實施方式】
[0019]參見圖1所示，本發明的6-次甲基-17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，包括以下步驟:
[0020]首先，進行酰化反應。
[0021]SI，將17α-羥基黃體酮、對甲苯磺酸和醋酐混合，攪拌升溫至45?55°C，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0022]其次，進行水解反應。
[0023]S2，加入乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80 0C，降溫至50?60°C加入鹽酸，升溫至70-80 0C，保溫I?1.5小時；
[0024]再其次，進行中和反應并結晶。
[0025]S3，降溫至45?55°C，加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至O?5°C析出結晶料；
[0026]然后，進行離心分離17a-輕基黃體酮醋酸酯粗品。
[0027]S4，結晶料離心甩干后水洗，再甩干，得17a-輕基黃體酮醋酸酯粗品。
[0028]最后，精制，獲得17a_輕基黃體酮醋酸酯精品。
[0029]S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品加入乙醇進行打漿處理，降溫至O?5°C，離心，得17a-羥基黃體酮醋酸酯精品。
[0030]以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明。
[0031]實施例1
[0032]SI，先投入0.02摩爾的對甲苯磺酸，再投入I摩爾的17α-羥基黃體酮及0.05摩爾的對甲苯磺酸，再加入0.03摩爾的對甲苯磺酸，將0.13摩爾的醋酐放入酰化罐內，攪拌升溫至500C，計時保溫2小時，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0033]S2，緩慢滴加0.64摩爾的乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80°C，加完后降溫至55°C，加入鹽酸，升溫至75°C，保溫I小時；
[0034]S3，保溫完畢降溫至50°C，攪拌下緩慢加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至(TC析出結晶料；
[0035]S4，結晶料放入離心機甩干30分鐘后用水沖洗I小時，再離心40分鐘甩干，出料得17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品；
[0036]S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品用乙醇進行打漿處理，降溫至3°C，離心，得17a-羥基黃體酮醋酸酯精品。
[0037]對所得產品進行色譜分析檢測，所得17a-輕基黃體酮醋酸酯精品純度為多99%。
[0038]計算所得精制17a-輕基黃體酮醋酸酯精品，產品收得率為105%。
[0039]實施例2
[0040]SI，先投入0.025摩爾的對甲苯磺酸，再投入I摩爾的17α-羥基黃體酮及0.05摩爾的對甲苯磺酸，再加入0.025摩爾的對甲苯磺酸，將0.13摩爾的醋酐放入酰化罐內，攪拌升溫至50 V，計時保溫2小時，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0041 ] S2，緩慢滴加0.64摩爾的乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80°C，加完后降溫至55°C，加入鹽酸，升溫至75°C，保溫I小時；
[0042]S3，保溫完畢降溫至50°C，攪拌下緩慢加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至(TC析出結晶料；
[0043]S4，結晶料放入離心機甩干30分鐘后用水沖洗I小時，再離心40分鐘甩干，出料得17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品；
[0044]S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品用乙醇進行打漿處理，降溫至5°C，離心，得17a-羥基黃體酮醋酸酯精品。
[0045]對所得產品進行色譜分析檢測，所得17a-輕基黃體酮醋酸酯精品純度為多99%。
[0046]計算所得精制17a_輕基黃體酮醋酸酯精品，廣品收得率為102%。
[0047]實施例3
[0048]SI，先投入0.017摩爾的對甲苯磺酸，再投入I摩爾的17α-羥基黃體酮及0.05摩爾的對甲苯磺酸，再加入0.033摩爾的對甲苯磺酸，將0.13摩爾的醋酐放入酰化罐內，攪拌升溫至50 V，計時保溫2小時，取樣做TLC檢測，直至反應完全；
[0049]S2，緩慢滴加0.64摩爾的乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80°C，加完后降溫至55°C，加入鹽酸，升溫至75°C，保溫I小時；
[0050]S3，保溫完畢降溫至50°C，攪拌下緩慢加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至(TC析出結晶料；
[0051 ] S4，結晶料放入離心機甩干30分鐘后用水沖洗I小時，再離心40分鐘甩干，出料得17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品；
[0052]S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品用乙醇進行打漿處理，降溫至(TC，離心，得17a-羥基黃體酮醋酸酯精品。
[0053]對所得產品進行色譜分析檢測，所得17a-輕基黃體酮醋酸酯精品純度為多99%。
[0054]計算所得精制17a_輕基黃體酮醋酸酯精品，廣品收得率為103%。
[0055]本發明不局限于上述實施方式，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發明的保護范圍之內。本說明書中未作詳細描述的內容屬于本領域專業技術人員公知的現有技術。
【主權項】
1.一種17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: SI，將17α-羥基黃體酮、對甲苯磺酸和醋酐混合，攪拌升溫至45?55°C，取樣做TLC檢測，直至反應完全； S2，加入乙醇，在此過程中，控制反應液溫度不超過80°C，降溫至50?60°C加入鹽酸，升溫至70-80 0C，保溫I?1.5小時； S3，降溫至45?55°C，加入小蘇打，調節pH值為5?6，降溫至O?5°C析出結晶料； S4，結晶料離心甩干后水洗，再甩干，得17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品。2.如權利要求1所述的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:還包括步驟S5，將17a-羥基黃體酮醋酸酯粗品加入乙醇進行打漿處理，降溫至O?5°C，離心，得17a-羥基黃體酬醋酸酯精品。3.如權利要求1所述的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟SI中投料順序為，先加入1/3?1/2對甲苯磺酸，再投入17α-羥基黃體酮，然后加入剩下的對甲苯磺酸，最后加入醋酐。4.如權利要求1所述的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟SI中每一摩爾份數的17α-羥基黃體酮，對應加入0.05摩爾份數的對甲苯磺酸，和0.13摩爾份數的醋酐。5.如權利要求1所述的17a-羥基黃體酮醋酸酯的制備工藝，其特征在于:所述步驟S2中每一摩爾份數的17α-羥基黃體酮，對應加入0.64摩爾份數的乙醇。
【文檔編號】C07J7/00GK105924487SQ201610283340
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月29日
【發明人】崔立新, 熊麗, 崔瀠文, 劉鑫
【申請人】湖北丹澳藥業有限公司