銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
【專利摘要】銀催化制備2?糖基取代的吡唑并[1,5?c]喹唑啉骨架化合物的方法，該類化合物的結構經1H NMR、13C NMR、MS等方法表征并得以確認。本發明使用鄰硝基苯甲醛和原甲酸三乙酯一系列化合物反應制得的1,3?偶極喹唑啉偶極化合物與用糖和丙炔醇等一些列化合物制得的端基炔糖在Ag2O催化下，并以DBU為堿，NMP為溶劑，N2的保護下70°C反應生成一系列的2?糖基取代的吡唑并[1,5?c]喹唑啉衍生物。本反應可以高效的制得糖基修飾的吡唑并[1,5?c]喹唑啉骨架化合物。本方法反應條件溫和，操作簡單，產物的純化也較方便。而且糖基修飾的含氮雜環化合物骨架具有廣譜的藥理活性，在新藥研發領域具有很好的應用前景。
【專利說明】
銀催化制備2-糖基取代的P比性并[1，5-c]喧性嘟骨架化合物 的方法
技術領域
[0001] 本發明設及有機化學、糖化學領域，具體設及糖基取代的化挫并[1，5-C]哇挫嘟類 化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 含氮雜環化合物是一類具有藥理活性的化合物，廣泛存在于自然界和醫藥界，特 別是含有哇挫嘟骨架的化合物，在許多生物堿類和已經上市的藥物中都存在運類骨架，例 如在抗追疾、抗高血壓、殺菌、抗癌等個方面都表現出了明顯的生物活性（Shen，G.;Zhou， H.；Sui,Y.；Liu,Q.；Zou,K.Tetrahedron Letters 2016,57,587;Mhaske,S.B.;Argade, N.P.Te化ahe化on 2006,62,9787.)，具有重要的研究和應用價值。正是由于哇挫嘟類化合 物具有如此良好的應用前景，許多研究人員致力于對該結構的研究。例如2011年，Jan Kehler等科研人員研究合成了一類新型的化挫并[l，5-c]哇挫嘟類化合物，得到的一系列 的哇挫嘟化合物中已經篩選出了對憐酸二醋酶IOA具有良好抑制作用的化合物骨架 (Asproni,B.;Murineddu,G.;Pau,A.;Pinna,G.A.;Langgard,M.;ChriStoffersen,C.T.; Nielsen, J. ；Kehler,J.Bioorganic&medicinal chemistry 2011,19,642.)而近年來，也有 不少文獻報道了用糖基來修飾各種雜環化合物，運些糖基化的化合物在生理學和病理學上 都能表現出一定的作用。例如:與腺嚷嶺結構相似的2，2 ' -F-araA在殺害原生動物寄生蟲上 可W表現出高效的活性;糖基化的嗎I噪環在人類癌癥上也能表現出其特殊的藥理活性，正 是基于糖基化的嗎I噪有如此有利于人類的藥理活性，趙玉芬院±課題組在2014年通過有機 合成的方法實現了合成糖基化的嗎I噪化合物（Zhang，F. ;Mu,D. ;Wang,L. ;Du,P. ;Han,F.; Zhao,Y.The Journal of organic chemistiT 2014,79,9490)。探索運類糖基化的雜環化 合物的合成及其應用價值，已經受到越來越多的科研人員的關注。經過查閱大量的文獻，我 們注意到:哇挫嘟衍生物中稠雜環并哇挫嘟類化合物的合成報道的不多，尤其是化挫并[1， 5-C]哇挫嘟類化合物合成方面，而糖基化的化挫并[1，5-C]哇挫嘟化合物還未有報道過。因 此，結合近幾年我們課題組對化挫并[l，5-c]哇挫嘟類化合物的合成方法和藥理活性的研 究和成果，W及糖基化的雜環化合物的應用前景，對合成一種糖基修飾的化挫并[l，5-c]哇 挫嘟化合物進行了探索性的研究，并取得了很好的進展，發明了一種未見文獻報道過的，新 穎的方法制備糖基化的化挫并[l，5-c]哇挫嘟類化合物。該反應的催化劑廉價經濟，副反應 較少，且后處理方便、快捷。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種方便快捷、高效獲得糖基化的化挫并[l，5-c]哇挫嘟 類化合物的制備方法。
[0004] 本發明是各種醒糖3在氨基橫酸的催化下，W及用乙酸酢做溶劑，60°C下得到乙酷 基全保護的糖4(曾鴻耀;廖良聰;王應紅;孫國峰;胡育廣東化工2013，1，30)，隨后在干燥的 二氯甲燒中，加入=氣化棚乙酸溶液和丙烘醇，常溫下發生反應得到全乙酷保護的端基烘 |j|l(Yin,X. ；Liu,C. ；Zhuo,S. ；Xu,Y. ；Zhang,B.Dalton transactions 2015,44,1526.)，全 乙酷保護的端基烘糖I與哇挫嘟N，N-偶極化合物在氮氣的保護下，用Ag2〇作催化劑，DBU作 堿，7(TC下高效的合成了糖基化的化挫并[l，5-c]哇挫嘟類化合物2.
[0005]用本專利的發明人合成的含哇挫嘟骨架的1,3-偶極化合物A與全乙酷保護的端基 烘糖(1)通過1，3-偶極環加成得到化合物2。
[000<
[0007] 配瓶偶A出Il么9-?賞巧/(半的日I川化itnC；-。]!!套贓械C曾合物!的 [000引
[0009] 反應式中式A所示是哇挫嘟N，N-偶極化合物，式中1所示是被乙酷基保護的各種端 基烘糖化合物，式中2所示是2-糖基取代的化挫并[1，5-C]哇挫嘟類化合物，Ts為對甲基苯 橫酷基。具體步驟如下：
[0010] (1)按文獻中的步驟合成全乙酷化的端基烘糖(1);
[001。 （2)在干凈的反應管中加入含哇挫嘟骨架的N，N-偶極化合物（A)(0.24mmol, 1 . 2equiv .)和固態的全乙酷化的端基烘糖（1) (0.2mmol , 1 . Oequiv .)和催化劑Ag20 (0.016mmo 1)，在化的環境下加入堿DBU(0.4mmo 1)和溶劑NMP (2mL)，加溫反應0.5-化，TLC點 板監測；
[0012] (3)反應結束后，反應液通過3次萃取，有機層濃縮并經過柱層析得到純的糖基化 的化挫并[1，5-c]哇挫嘟骨架化合物2。
[0013] 本發明的最佳條件：
[0014] (1)反應體系中所用的催化劑為8mol%的Ag2〇;
[0015] (2)反應體系中堿的用量為化quiv.;
[0016] (3)反應溫度為70°C。
[0017]本發明的有益效果:本發明方法反應條件溫和，原料廉價易得，成本較低，副反應 少，便于分離提純，操作簡單，而且底物適用范圍廣（R為H或者-0CH3等供電子基團，-化或 者-Cl等吸電子基團；Sugar為各種被乙酷基保護的糖基），具有非常可觀的應用前景。
【具體實施方式】 [001引 違巧Il
[0019]
[0020] 往干凈的25mL的Sch 1 enk管中加入0.24mmo 1的無取代的哇挫嘟N，N-偶極化合物和 0.2mmo 1的固態的全乙酷葡萄端基烘糖，W及0.016mmo 1的催化劑Ag2〇，氮氣保護于室溫下 加入0.4mmo 1的堿DBU和2mL的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應化，TLC跟蹤監測反 應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍，合并有機相并 用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的2-(2,3,4,6-四-0-乙酷基- 曰-D-)葡萄糖基化挫并[l，5-c]哇挫嘟2曰。白色固體，收率為82%，m.p. :83-84°Cd1h匪R (400MHz，CDCl3)S8.96(s，lH)，7.90(dd，J=18.6,7.9Hz，2H)，7.56(dt，J = 26.0,7.3Hz, 2H)，6.88(s，lH)，5.28-4.97(m，4H)，4.85(d，J=12.9Hz，lH)，4.65(d，J = 7.8Hz，lH)，4.24 (dd J=12.2,4.5Hz，lH)，4.11(d J=10.7Hz，lH)，3.69(d J = 9.4Hz，lH)，2.05-1.86(m, 12H).
[0021] 1化 NMR(lOOMHz，CDC13)S170.6，170.2，169.4，169.2，154.0，139.7，139.6，139.0， 130.0,128.8,128.3,123.2,119.9,99.8,97.5,72.8,72.0,71.3,68.3,64.8,61.9,53.4， 20.7,20.7,20.6.
[0022] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C25出7化NaOio 552.1594,found 552.1600.
[0023] 連例2
[0024]
[00巧]往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol的6,7-二甲氧基取代的哇挫嘟N，N-偶 極化合物和0.2mmo I的固態的全乙酷葡萄端基烘糖，W及0.016mmo I的催化劑Ag2〇，氮氣保 護于室溫下加入0.4mmol的堿DBU和2mL的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應0.化， TLC跟蹤監測反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍， 合并有機相并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的8,9-二甲氧 基-2-(2,3,4,6-四-0-乙酷基-〇-0-)葡萄糖基化挫并[1，5-。]哇挫嘟化。白色固體，收率為 85%，m.p. :112-113°C。
[0026] iHNMR(400MHz，CDCl3)S8.97(s，lH)，7.36(s，lH)，7.29(s，lH)，6.82(s，lH)，5.29- 5.04(m，4H)，4.93(d，J=12.8Hz，lH)，4.75(d，J = 7.8Hz，lH)，4.32(dd J=12.3,4.6Hz, lH)，4.20(d，J=10.5Hz，lH)，4.05(s，3H)，4.02(s，3H)，3.79(d，J = 5.2Hz，lH)，2.12-1.97 (m，12H).Uc NMR(100MHz，CDCl3)Sl70.6，170.2，169.4，169.3，153.8，151.4，150.1，139.6, 137.5,135.I,113.7,109.4,102.9,99.9,95.8,72.8,71.9,71.3,68.3,65.O,61.9,56.3， 56.2.20.7.20.6.20.6.
[0027] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C27出I化0i2 612.1805，found 612.1813.
[0028] 實例3
[0029]
[0030] 往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol的6-氯取代的哇挫嘟N，N-偶極化合物 和0.2mmo 1的固態的全乙酷葡萄端基烘糖，W及0.016mmo 1的催化劑Ag2〇，氮氣保護于室溫 下加入0.4mmol的堿DBU和2mL的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應2.化，TLC跟蹤監 測反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍，合并有機 相并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的9-氯-2-(2,3,4,6-四- 0-乙酷基-日-D-)葡萄糖基化挫并[l，5-c]哇挫嘟2c。淡黃色固體，收率為47%，m.p. :91-92 〇C。
[0031] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S9.01(s，lH)，7.97(s，lH)，7.88(d，J=8.6Hz，lH)，7.60(d， J = 7.0Hz，lH)，6.97(s，lH)，5.25-5.07(m，4H)，4.93(d，J=12.9Hz，lH)，4.72(d，J = 7.細z， lH)，4.31(dd，J=12.2,4.6Hz，lH)，4.20(d，J=12.4Hz，lH)，3.77(d，J=11.4Hz，lH)，2.10- 2.01(m,12H).
[0032] 1化 NMR(lOOMHz，CDC13)S170.7，170.2，169.4，169.3，154.3，139.1，138.6，138.1， 1:34.1,130.4,130.3,122.7,121.0,99.9,98.1,72.8,72.0,71.2,68.3,64.7,61.9,20.7， 20.6.
[0033] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C25出6C1 化Oio 586.1204,found 586.1206.
[0034] 實例4
[0035]
往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol無取代的哇挫嘟N，N-偶極化合物和 0.2mmol的固態的全乙酷甘露端基烘糖，W及0.016mmol的催化劑Ag2〇,氮氣保護于室溫下 加入0.4mmol的堿D腳和2mL的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應1.化，TLC跟蹤監測 反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍，合并有機相 并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的2-(2,3,4,6-四-0-乙酷 基-a-D-)甘露糖基化挫并[l，5-c]哇挫嘟2d。無色油狀液體，收率為92%。
[0037] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S9.05(s，lH)，8.05(d，J = 7.7Hz，lH)，7.96(d，J = 8.0Hz， lH)，7.68(t，J = 7.5Hz，lH)，7.62(t J = 7.4Hz，lH)，7.03(s，lH)，5.43(d J=10.2Hz，lH), 5.36-5.31(m，2H)，5.03(s，lH)，4.98(d，J=12.6Hz，lH)，4.85(d，J = 12.6Hz，lH)，4.33(dd， J=12.4,5.0Hz，lH)，4.14(t J=11.0Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01 (s，3H).
[003引 1化 NMR(lOOMHz，CDC13)S170.7，170.0，169.9，169.7，153.3，139.8，139.6，139.0， 130.0. 128.7.128.3.123.4.119.9.97.7.97.0.69.5.69.0.68.9.66.1.63.2.62.4.20.9， 20.8.20.7.20.7.
[0039] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C25出7化Oio 552.1594，found 552.1590.
[0040] 實例5
[0041]
[0042] 往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol的6,7-二甲氧基取代的哇挫嘟N，N-偶 極化合物和0.2mmoI的固態的全乙酷甘露端基烘糖，W及0.016mmoI的催化劑Ag2〇，氮氣保 護于室溫下加入0.4mmol的堿DBU和2mL的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應1.化， TLC跟蹤監測反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍， 合并有機相并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的8,9-二甲氧 基-2-(2,3,4,6-四-0-乙酷基-〇-0-)甘露糖基化挫并[1，5-。]哇挫嘟26。白色固體，收率為 71 %，m.p.:83-84°C。
[0043] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.99(s，lH)，7.38(s，lH)，7.35(s，lH)，6.90(s，lH)，5.42 (d，J = 9.9Hz，lH)，5.36-5.31(m，2H)，5.01-4.96(m，2H)，4.83(d，J = 12.6Hz，lH)，4.33(d，J = 11.8Hz，lH)，4.15(d，J=13.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)，2.16(s，3H)，2.13(s， 3H),2.05(s,3H),2.01(s,3H).
[0044] 1化 NMR(100MHz，CDCl3)Sl70.7，170.0，170.0，169.7，153.2，151.5，150.2，139.8, 137.6.135.1.113.7.109.4.103.2.97.0. 96.0.69.5.69.1.68.9.66.1.63.4.62.4.56.4， 56.2.20.8.20.7.20.7. HRMS(ESI)[M+化]+m/zcalcdforC27出l化化0l2 612.1805，found 612.1807.
[0045] 帝債ilG
[0046]
[0047] 往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol的6-漠取代的哇挫嘟N，N-偶極化合物 和0.2mmol的固態的全乙酷甘露端基烘糖，W及O . 016mmol的催化劑Ag2〇，氮氣保護于室溫 下加入0.4mmol的堿D腳和2血的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應化，TLC跟蹤監測 反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍，合并有機相 并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的9-漠-2-(2,3,4,6-四-O- 乙酷基-日-D-)甘露糖基化挫并[l，5-c]哇挫嘟2f。黃色固體，收率為51%，m.p. :73-75°C〇1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.04(s，lH)，8.20(d J=1.7Hz，lH)，7.83(d J = 8.7Hz，lH)，7.76(dd, J = 8.7，1.7Hz，lH)，7.04(s，lH)，5.42(dd，J=10.3,3.1Hz，lH)，5.36-5.31(m，2H)，5.03- 4.94(m，2H)，4.84(d，J=12.6Hz，lH)，4.33(dd，J=12.6,5.1Hz，lH)，4.16-4.09(m，2H), 2.16(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H).Uc NMR(101MHz，CDCl3)Sl70.7，170.1, 170.0. 169.7.153.6.139.3.138.6.138.4.133.2.130.4.126.0 122.1,121.4,98.3,97.0, 77.2.69.4.69.0. 68.9.66.1.63.2.62.4.20.9.20.8.20.7.20.71.
[0048] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C25出泌r化NaOio 630.0699,found 630.0698.
[0049] 實例7
[(K)加
[0化1] 往干凈的25mL的Schlenk管中加入0.24mmol無取代的哇挫嘟N，N-偶極化合物和 0.2mmol的粘稠狀的全乙酷半乳端基烘糖，W及0 .OlGmmol的催化劑Ag2〇,氮氣保護于室溫 下加入0.4mmol的堿DBU和2血的溶劑NMP，將反應置于70°C的反應槽中反應化，TLC跟蹤監測 反應完全，反應結束后將反應液冷卻至室溫，反應液用水和乙酸乙醋萃取3遍，合并有機相 并用無水硫酸鋼干燥，有機相再經過過濾、濃縮并柱層析得到純的2-(2,3,4,6-四-0-乙酷 基-a-D-)半乳糖基化挫并[l，5-c]哇挫嘟2g。白色固體，收率為89%，m.p. :79-80°C</H NMR (400MHz，CDCl3)S9.06(s，lH)，8.04(dd，J=7.8，1.2Hz，lH)，7.98-7.93(m，lH)，7.69(td，J =7.3，1.4Hz，lH)，7.65-7.59(m，lH)，7.04(s，lH)，5.43-5.38(m，lH)，5.23(s，lH)，5.18(d， J=1.8Hz，lH)，5.06(dd J = 6.0，1.7Hz，lH)，4.98(d J=12.8Hz，lH)，4.85(d J=12.8Hz, lH),4.39-4.35(m,2H),4.27-4.22(m,lH),2.15(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s, 3H).
[0052] "C 匪R(100 MHz,CDC13)S170.6,170.1,170.0,169.7,154.1,139.8,139.6， 139.1.130.0. 128.8.128.3.123.4.119.9.105.1.97.7.81.5.80.3.69.3.63.0.62.6.20.9， 20.8,20.7,20.7.
[0化3] HRMS化SI)[M+Na]+m/z calcd for C25出7化NaOio 552.1594,found 552.1597.
【主權項】
1. 銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[1，5-C ]喹唑啉骨架化合物的方法，其特征在于： (1) 所述銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[1，5-c ]喹唑啉骨架化合物的反應式為：式中A所示是喹唑啉N，N-偶極化合物，式中1所示是被乙酰基保護的各種端基炔糖化合 物，式中2所示是2-糖基取代的吡唑并[1，5-c ]喹唑啉類化合物，Ts為對甲基苯磺酰基： (2) 所述銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[l，5-c]喹唑啉骨架化合物的具體步驟為： (a) 按文獻中的步驟合成全乙酰化的端基炔糖（1); (b) 在干凈的反應管中加入24mmol，1.2equiv.的含喹唑啉骨架N，N_偶極化合物(A)，固 態的0.2mmol，1.0equiv.的全乙酰化的端基炔糖（1)和0.016mmo 1的催化劑Ag2〇，在N2的環境 下加入0.4mmol的堿DBU和2mL的溶劑NMP，加溫反應0.5-3h，TLC點板監測； (c) 反應結束后，反應液通過3次萃取，有機層濃縮并經過柱層析得到純的糖基化的吡 唑并[1，5-c ]喹唑啉骨架化合物2。2. 根據權利要求1所述的銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[l，5-c]喹唑啉骨架化合物 的方法，其特征在于:所述反應體系中所用的催化劑為8mol %的Ag20。3. 根據權利要求1所述的銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[l，5-c]喹唑啉骨架化合物 的方法，其特征在于:所述反應體系中堿的用量為2equiv.。4. 根據權利要求1所述的銀催化制備2-糖基取代的吡唑并[l，5_c]喹唑啉骨架化合物 的方法，其特征在于:所述反應溫度為70°C。
【文檔編號】C07H15/26GK105924483SQ201610343687
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月22日
【發明人】王濤, 馮海燕, 黃陽妃, 袁淋, 余維潔
【申請人】江西師范大學