一種鹽酸阿考替胺的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種新的制備鹽酸阿考替胺(Acotiamide hydrochloride)的方法。該制備方法包括如下步驟：(1)取2?[N?(2,4,5?三甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?乙氧基羰基?1,3?噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N?二甲基甲酰胺反應得到2?[N?(2?羥基?4,5?二甲氧基苯甲酰基)氨基]?4?(乙氧基羰基)?1,3?噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；(2)將步驟(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N?二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶劑中制得式Ⅱ化合物；(3)將上述式Ⅱ化合物與N,N?二異丙基乙二胺反應制得紅棕色黏稠狀液體；(4)加入乙醇、濃鹽酸，反應得到鹽酸阿考替胺粗品；(5)鹽酸阿考替胺粗品經重結晶得到精制的鹽酸阿考替胺。該方法具有節能環保、生產成本低、產品質量高的優點。
【專利說明】
-種鹽酸阿考替胺的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及一種藥物制備方法，具體設及一種鹽酸阿考替胺的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸阿考替胺，化學名：N-2-[(雙異丙基氨基）乙基]-2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基 苯甲酯)氨基]嚷挫-4-甲酯胺鹽酸鹽S水合物，CAS: 773092-05-0，結構式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸阿考替胺(Z-338)是由日本澤里(Zeria)新藥株式會社原研的一種新型M1、M2 受體括抗劑，于2013年2月在日本被批準用于治療功能性消化不良(FD)，主要用于改善胃動 力障礙、胃排空延遲，從而改善FD癥狀，包括餐后飽脹、上腹脹、早飽等。
[0005] 專利(CN101006040B)的制備方法中基-4,5-二甲氧基苯甲酸與亞憐酸S苯 醋為原料，W甲苯為溶劑，W濃硫酸作為催化劑回流反應，得到中間體2-徑基-4,5-二甲氧 基苯甲酸苯醋。之后將上述中間體與2-氨基嚷挫-4-甲酸甲醋置于甲苯中，加入=苯基棚酸 醋反應，經后處理得到2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4-簇酸甲醋，最 后與N，N-二異丙基乙二胺在甲苯中反應后成鹽制得。該方法操作較煩，且需要加入S苯基 棚酸醋作為反應助劑，此試劑價格貴，不利于工業化生產。
[0006] 專利申請(CN201210145398.9W 及CN201210145399.3)的制備方法 基-4,5- 二甲氧基苯甲酸為原料與光氣、雙光氣或S光氣在化晚催化下反應得到中間體6,7-二甲氧 基-苯并[d][l，3]二嗯締-2,4-二酬(步驟1)，之后直接與2-氨基嚷挫-4-甲酸甲（乙）醋反應 得到2-[(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯)氨基]-1,3-嚷挫-4簇基甲（乙）醋（步驟2)，隨后其 與N，N-二異丙基乙二胺反應后與HCl成鹽制得。該方法步驟1中采用的光氣、雙光氣劇毒，在 工業使用中具有較大的危險性，并且反應時低溫控制較為嚴格，不利于工業化生產。
[0007] 專利(CN1084739C)的制備方法中，2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]- 4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫采用1,4-二嗯燒重結晶，而1,4-二嗯燒是二類的溶劑，對環境污 染比較大；通過試驗發現1,4-二嗯燒對2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基）氨基]-4- (乙氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解，得到中間體2為黃褐色，因此不適合做重結晶的溶 劑;在合成阿考替胺粗品的步驟中，由于采用的溶劑為對環境有污染的N，N-二甲基乙酷胺， 導致未反應完全的N，N-二異丙基乙二胺無法回收;且反應的溫度較高，不適合工業化生產。 [000引專利(CN1063442C)的制備方法中，2-[N-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙 氧基幾基)-1,3-嚷挫在化晚鹽酸鹽和化晚存在的情況發生去甲基化反應，然后用醋酸重結 晶，得到2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫，再與N， N-二異丙基乙二胺反應得到阿考替胺，經研究發現，醋酸對2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯 甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫不能完全溶解，因此得到中間體2為黃褐色，而且 該方法操作繁瑣，成本較高，只適用于制備化合物，不適合工業化生產。
[0009] 專利(CN102040515A、CN103237781A、CN103387552A)的制備方法中，W4,5-二甲氧 基-2酸為起始原料合成2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1， 3-嚷挫，采用甲苯或1,4-二嗯燒做溶劑，由于甲苯和1,4-二嗯燒為二類溶劑，且甲苯中可能 含有一類溶劑苯，所W對環境污染比較大;在形成鹽酸阿考替胺時，采用的溶劑為價格較高 的異丙醇，成本較高，不利于工業化生產。
【發明內容】
[0010] 針對現有技術中的不足，本發明提供了一種新的鹽酸阿考替胺制備方法，該方法 具有節能環保、生產成本低、產品質量高的優點。
[0011] 具體地，本發明提供的鹽酸阿考替胺的制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)取2-化-(2,4,5-立甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙氧基幾基-1,3-嚷挫試I化合 物）lmol、二正下胺3mol、N，N-二甲基甲酯胺2V/W(式I化合物），攬拌回流（153°C)反應(她）； 冷卻至室溫，加入10%鹽酸水溶液，析出灰白色固體，攬拌(4h)后，離屯、，水洗涂濾餅;在80 °C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧 基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品，收率達到83%-88% ;
[0013] 式I化合物結構式：
[0014]
[0015]
[0016]
[0017] U W守步磯U順巧的A 11化甘物粗品，加入N，N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶 劑，加熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫度下攬拌(30分鐘）；過濾，濾液攬拌自然冷卻析 晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基)氨 基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物川欠率達到81 %-89%，純度為99.05-99.8%。 [001引 （3)取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，（在3小時內）分四批加入上述式 n化合物，升溫至95°C~105°C，攬拌（IOh)后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。
[0019] (4)向上述液體中加入乙醇，攬拌（化），溶解得到深棟色溶液，繼續加入乙醇，滴加 濃鹽酸，控制內溫不超過50°C，攬拌(5h)，析出白色固體，靜置(Ih)，離屯、得到鹽酸阿考替胺 粗品。
[0020] (5)將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑， 加熱攬拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離屯、，得到精 制后的鹽酸阿考替胺，純度為99.94-99.99%。
[0021] 所述步驟(2)中，混合溶劑的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優 選1:2~20:1;最優選10:1。
[0022] 所述步驟(3)采用無溶劑反應。
[0023] 所述步驟(4)中，濃鹽酸的氯化氨濃度為36%。
[0024] 所述步驟(1)-(4)在氮氣保護下進行。
[0025] 所述步驟(5)中，混合溶劑的乙醇與水的體積比為1:9~9:1;優選4:1。
[00%]在現有技術中，2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)- 1，3-嚷挫(式n化合物)進行重結晶純化時，不能完全溶解或者消耗大量的溶劑，導致無法 去除式n化合物的顏色或者導致產率降低，因此發明人開發了 N，N-二甲基甲酯胺和乙酸組 成的混合溶劑，使式n化合物在進行重結晶純化時完全溶解在所述混合溶劑中，并加入活 性碳進行脫色過濾，得到白色高純度的式n化合物，其純度可W達到99.8%，其中所述混合 溶劑中的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優選1:2~20:1;更優選10:1。 [0027] 而且在現有技術中，N，N-二異丙基乙二胺和2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯 基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫在有機溶媒中反應，導致過多污染物的排放；因此本 發明采用將二者直接進行反應，不使用溶媒的方法，具有節能環保的優點。其中N，N-二異丙 基乙二胺與2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫的摩 爾比大于2:1;優選3:1。
[00%]本發明在生成阿考替胺之后，可W采用減壓蒸饋或者直接蒸饋的方式，回收N，N- 二異丙基乙二胺;也可W直接加入乙醇和鹽酸成鹽。
[0029] 在鹽酸阿考替胺的精制的過程中，文獻采用異丙醇和鹽酸，由于異丙醇的沸點為 82.6°C，而乙醇沸點為78.4°C，在回收溶劑時，乙醇消耗的能耗明顯減少，且乙醇的價格比 異丙醇便宜，可W降低生產成本;采用乙醇取代異丙醇或者甲醇，還可W降低溶媒的毒性； 采用乙醇和水混和精制的方法，得到產品的純度比異丙醇要高。
[0030] 此外，本發明還提供了鹽酸阿考替胺粗品的精制方法，包括如下步驟：
[0031] (1)將2-[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫 (式n化合物)粗品：
[0032] 式II化合物結構式：
[0033]
[0034] 加入N，N-二甲基甲酯胺和乙酸的混合溶劑，加熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫 度下攬拌;過濾，濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-
[N-(2-^基-4,5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），純 度為99.05-99.8%。
[0035] (2)取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，（在3小時內）分四批加入上述式 n化合物，升溫至95°C~105°C，攬拌（IOh)后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。
[0036] (3)向上述液體中加入乙醇，攬拌（化），溶解得到深棟色溶液，繼續加入乙醇，滴加 濃鹽酸，控制內溫不超過50°C，攬拌(5h)，析出白色固體，靜置(Ih)，離屯、得到鹽酸阿考替胺 粗品。
[0037] (4)將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑， 加熱攬拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離屯、，得到精 制后的鹽酸阿考替胺，純度為99.94-99.99%。
[0038] 上述混合溶劑的N，N-二甲基甲酯胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優選1: 2~20: 1;最優選10:1。
[0039] 所述步驟(3)中，濃鹽酸的氯化氨濃度為36%。
[0040] 所述步驟(2)-(3)在氮氣保護下進行。
[0041] 所述步驟(4)中，混合溶劑的乙醇與水的體積比為1:9~9:1;優選4:1。
【具體實施方式】
[0042] 下面將結合本發明實施例對本發明的的技術方案進行詳細的說明，但如下實施例 僅是用W理解本發明，而不能限制本發明，本發明可W由權利要求限定和覆蓋的多種不同 方式實施。
[0043] 實施例1
[0044]
[0045] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅;在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯 甲酯基）氨基]-4-(乙氧基幾基）-1,3-嚷挫（式n化合物）粗品1.7kg，收率88%，純度 99.55%。
[0046] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數據解析如下：
[0047] 51.31ppm(t,3H),53.78ppm(s,3H),53.83ppm(s,3H),
[004引 M.30ppm(q，2H)，S6.62ppm(S，IH)，S7.65ppm(S，IH)，
[0049] S8.1：3ppm(s，lH)，Sll.7^pm(s，lH)，Sl2.4^pm(s，lH)，
[0050] 上述內容可見，樣品經核磁共振氨譜證實樣品的結構與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結構相符，符合式n化合 物的結構特征。
[0051]在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 5.6L，乙酸0.56L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-(2-^基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物）1.5kg，收率89 %，純度 為 99.8%。 「AACO1
[0化3] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至7(TC~ 75°C，然后在3小時內分四批加入1.5kg的式n化合物(0.4+0.4+0.4+0.3kg)，然后升溫至95 °C~105°C，攬拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙 醇，攬拌化，溶解得到深棟色溶液，繼續加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸(36%)，控制 內溫不超過50°C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.9kg。
[0054]在20L反應蓋中，加入1.化g鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 80°C~90°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出 白色固體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.化g，純度為99.99%。
[0化5] 實施例2
[0056] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g，收率84.6 %。
[0057] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數據解析如下：
[0化引 S1.3：3ppm( t，3H)，的.76ppm(S，3H)，的.82ppm(S，3H)，
[0059] 54.28ppm(q,2H),56.61ppm(s,IH),5?.63ppm(s,IH),
[0060] S8.1^pm(s，lH)，Sll.71ppm(s，lH)，Sl2.45ppm(s，lH)，
[0061] 上述內容可見，樣品經核磁共振氨譜證實樣品的結構與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結構相符，符合式n化合 物的結構特征。
[0062] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 2.05L，乙酸4.1L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.34kg的2-[N-(2-^基-4， 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），收率83.9%，純度 為99.:34%。
[0063] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至70°C，然 后在3小時內分四批加入1.34kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.34kg)，然后升溫至95°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.65kg。
[0064] 在20L反應蓋中，加入1.65kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（9.9L)和水（1. 1L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.17kg，純度為99.94%。
[00化]實施例3
[0066] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在84°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4,5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.65kg，收率86%。
[0067] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數據解析如下：
[006引 S1.34ppm(t，3H)，的.77ppm(S，3H)，的.81ppm(S，3H)，
[0069] M. 3^pm(q，2H)，S6.63ppm(S，1H)，S7.62ppm(S，1H)，
[0070] S8.11ppm(s，lH)，Sll.7：3ppm(s，lH)，Sl2.4：3ppm(s，lH)，
[0071] 上述內容可見，樣品經核磁共振氨譜證實樣品的結構與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結構相符，符合式n化合 物的結構特征。
[0072] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入式n化合物粗品1.65kg，N，N-二甲基甲酯胺 5.87L，乙酸0.29L，加熱至完全溶解，然后加入0.1 kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.44kg的2-[N-(2-^基-4， 5-二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫（式n化合物），收率87.2%，純度 為 99.6%。
[0073] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至72°C，然 后在3小時內分四批加入1.44kg的式n化合物(0.3+0.3+0.4+0.44kg)，然后升溫至99°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.70kg。
[0074] 在20L反應蓋中，加入1.70kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（1. 1L)和水(9.9L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.25kg，純度為99.95%。
[00巧]實施例4
[0076]在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在88°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-?基-4,5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1，3-嚷挫(式n化合物)粗品1.化g，收率84.6 %。
[0077]上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數據解析如下：
[007引 S1.30ppm(t，3H)，的.73ppm(S，3H)，的.84ppm(S，3H)，
[0079] 54.31ppm(q,2H),56.64ppm(s,lH),57.64ppm(s,lH),
[0080] S8.1：3ppm(s，lH)，Sll.7^pm(s，lH)，Sl2.41ppm(s，lH)，
[0081] 上述內容可見，樣品經核磁共振氨譜證實樣品的結構與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結構相符，符合式n化合 物的結構特征。
[0082] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入式n化合物粗品1.化g，N，N-二甲基甲酯胺 0.06L，乙酸5.化，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在80°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.3kg的2-陽-(2-徑基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-化氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物），收率82.3%，純度為 99.2%。
[0083] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至74°C，然 后在3小時內分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg)，然后升溫至102°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.53kg。
[0084] 在20L反應蓋中，加入1.53kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 80°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.34kg，純度為99.97%。
[0085] 實施例5
[0086] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入2-陽-(2,4,5-S甲氧基苯甲酯基)氨基]-4-乙 氧基幾基-1,3-嚷挫（式I化合物，2kg)，二正下胺2.12kg，N，N-二甲基甲酯胺化，攬拌回流 (153 °C )反應化。冷卻至室溫，加入10 %鹽酸水溶液13.9kg，灰白色固體析出，攬拌4h后，離 屯、，化水洗涂濾餅。在90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-陽-(2-徑基-4，5-二甲氧基苯甲酯基） 氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物)粗品1.59kg，收率83%。
[0087] 上述步驟所制備的式n化合物的核磁共振氨譜數據解析如下：
[008引 Sl.28ppm(t，3H)，的.71ppm(S，3H)，的.80ppm(S，3H)，
[0089] M.30ppm(q，2H)，S6.60ppm(S，1H)，S7.60ppm(S，1H)，
[0090] 58.15ppm(s,lH),5ll.71ppm(s,lH),5l2.44ppm(s,lH),
[0091] 上述內容可見，樣品經核磁共振氨譜證實樣品的結構與2-[N-(2-^基-4,5-二甲 氧基苯甲酯基)氨基]-4-(乙氧基幾基)-1,3-嚷挫(式n化合物）的結構相符，符合式n化合 物的結構特征。
[0092] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入式n化合物粗品1.59kg，N，N-二甲基甲酯胺 5.6L，乙酸0.06L，加熱至完全溶解，然后加入0.1kg活性碳，在此溫度下攬拌30分鐘;過濾， 濾液攬拌自然冷卻析晶，離屯、，在90°C，-0.095Mpa下，干燥得到1.3kg的2-陽-(2-徑基-4，5- 二甲氧基苯甲酯基）氨基]-4-(乙氧基幾基）-1,3-嚷挫（式n化合物），收率81%，純度為 99.05%。
[0093] 在氮氣保護下，向20L反應蓋中加入N，N-二異丙基乙二胺1.53化g，加熱至75°C，然 后在3小時內分四批加入1.3kg的式n化合物(0.3+0.3+0.3+0.4kg)，然后升溫至105°C，攬 拌1化后，冷卻至30°C，得到紅棟色黏稠狀液體。向上述液體中加入2.3化乙醇，攬拌化，溶解 得到深棟色溶液，繼續加入6.化乙醇，然后滴加2.16kg濃鹽酸（36%)，控制內溫不超過50 °C，攬拌化，析出白色固體，靜置化，離屯、得到鹽酸阿考替胺粗品1.43kg。
[0094] 在20L反應蓋中，加入1.23kg鹽酸阿考替胺粗品，乙醇（13.化)和水(3.3L)，升溫至 90°C，攬拌溶解后，得到棟色溶液，加入活性碳lOOg，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固 體后，離屯、，得到精制的鹽酸阿考替胺1.07kg，純度為99.96%。
【主權項】
1. 一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟： (1) 取2-[^(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1，3-噻唑(式1化合物）、 二正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺，攪拌回流（153°C)反應8h;冷卻至室溫，加入10%鹽酸水溶 液，析出灰白色固體，攪拌4h后，離心，水洗滌濾餅;在80°C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到 2-[N-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(式Π 化合物)粗 品。 (2) 將步驟（1)制得的式Π 化合物粗品，加入N，N-二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶劑，加 熱至完全溶解，加入活性碳，在此溫度下攪拌30分鐘;過濾，濾液攪拌自然冷卻析晶，離心， 在80 °C~90°C，-0.095Mpa下，干燥得到2-[N-( 2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(式Π 化合物）。 (3) 取N，N-二異丙基乙二胺，加熱至70°C~75°C，在3小時內分四批加入上述式Π 化合 物，升溫至95°C~105°C，攪拌IOh后，冷卻至30°C，得到紅棕色黏稠狀液體。 (4) 向上述液體中加入乙醇，攪拌Ih，溶解得到深棕色溶液，繼續加入乙醇，滴加濃鹽 酸，控制內溫不超過50°C，攪拌5h，析出白色固體，靜置lh，離心得到鹽酸阿考替胺粗品。 (5) 將步驟(4)制得的鹽酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶劑，加熱 攪拌完全溶解，加入活性碳，熱過濾，濾液自然降溫，待析出白色固體后，離心，得到精制后 的鹽酸阿考替胺。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，混合溶劑的N，N-二甲基 甲酰胺與乙酸的體積比為1:99~99:1;優選10:1。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中N，N-二異丙基乙二胺與 2-[N-(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3_噻唑的摩爾比大于2: 1;優選3:1。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)采用無溶劑反應。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)反應的加料溫度為70°C~ 75Γ。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)反應的反應溫度為95°C~ 105。。。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1) 一 (4)在氮氣保護下進行。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，混合溶劑的乙醇與水的 體積比為1:9~9:1;優選4:1。
【文檔編號】C07D277/56GK105924406SQ201610290666
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月4日
【發明人】殷殿書, 孫立杰, 趙曉雷, 李彪, 吳楠, 張偉, 呂金偉, 張清江, 王春發
【申請人】河北國龍制藥有限公司