一種綠卡色林的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：A)以1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠卡色林消旋體；B)反應體系冷卻至70～80℃，加入有機溶劑，攪拌均勻并冷卻至0～5℃；所述有機溶劑為四氯乙烯、氯苯、甲苯或環己烷；C)相反應體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機相，得到水相；D)向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入環己烷或正庚烷萃取、濃縮有機相得到綠卡色林消旋體純品。本發明在無溶劑烷基化反應后，加入了四氯乙烯、氯苯、甲苯或環己烷有機溶劑，解決了直接加入水急劇放熱而導致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單，實現了無溶劑法合成綠卡色林的工業化應用，同時能夠保證制備的綠卡色林的質量。
【專利說明】
-種綠卡色林的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及藥物技術領域，尤其設及一種綠卡色林的制備方法。
【背景技術】
[0002] 綠卡色林（8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-IH-3-苯并氮雜卓）是作用于中樞神 經系統抑制食欲的藥物，于2005年由艾尼納制藥公司開發研制，其特異性祀點是5-HT2C， 對于控制食欲有很強的作用，而對于5-HT2A或者5-HT2B受體則沒有作用，運兩個受體分別 與屯、血管疾病和引起幻覺相關。
[0003] 綠卡色林是一種高選擇性的血清素激動劑，對血清素5-HT2C受體的選擇性分別 是5-HT2A受體和5-HT2B受體的15倍和100倍。5-HT2B受體激動是引發屯、臟瓣膜病和肺 動脈高壓的原因之一，綠卡色林對5-HT2C受體的高度選擇性，在治療劑量下可W避免屯、臟 瓣膜病的發生，也不會引起精神抑郁或焦慮。綠卡色林能改善代謝參數，降低體重，推薦劑 量為口服20mg ?(! 1，分兩次給藥，其吸收迅速，生物利用度好，半衰期約1比。綠卡色林尤其 適用于伴隨有其他綜合征的肥胖病人的治療，如2型糖尿病、高血壓和高膽固醇血癥等。常 見不良反應包括上呼吸道感染、頭痛、頭暈和惡屯、等。
[0004] 綠卡色林制備工藝中最為關鍵的工藝點在于傅克烷基化反應制備消旋體步驟，但 目前現有的專利、科技文獻等報道的綠卡色林合成方法中多數仍是傳統的溶劑法進行傅克 烷基化反應，該方法工藝操作繁瑣，用到的溶劑特殊（如鄰二氯苯、硝基苯等惰性溶劑），且 不易在后處理工藝中去除干凈。 陽〇化]而無溶劑法進行傅克烷基化反應能夠縮短付克烷基化反應時間，避免溶劑法中特 殊溶劑的使用，但是后處理中直接加入水會急劇放熱，有極大的安全隱患，所W該方法多數 僅停留在實驗室小量制備階段。有文獻報道公斤級別的固相法放大試驗，但后處理也很繁 瑣，產品質量較差，不能滿足使用要求。
[0006] 鑒于對用于治療與5-HT2C受體相關的病癥的化合物的增長需求，因此，需要獲得 更有效的途徑W提高綠卡色林消旋體的制備工藝水平。
【發明內容】
[0007] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種綠卡色林的制備方法，采用無 溶劑法合成，且后處理工藝簡單，產品具有較高的收率和純度。
[0008] 本發明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：
[0009] A) W 1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合 成綠卡色林消旋體；
[0010] B)反應體系冷卻至70~80°C，加入有機溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C ;所述 有機溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環己燒；
[0011] C)向反應體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機相，得到水相； 陽01引 D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環己燒或正庚燒萃取、濃縮有機相得到 綠卡色林消旋體純品。
[0013] 優選的，所述步驟A)具體為：1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 和無水AlCls直接進行反應。
[0014] 優選的，所述步驟B)中，所述溶劑為四氯乙締。
[0015] 優選的，所述有機溶劑與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 的質量比為（1~10) :1。
[0016] 優選的，所述鹽酸溶液濃度為0. 8~1. 2moL/L。
[0017] 優選的，所述鹽酸溶液與所述l-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽 的質量比為（2~5) :1。 陽0化]優選的，所述化OH溶液的質量濃度為20 %~40 %。
[0019] 優選的，所述化OH溶液與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸 鹽的質量比為（3~15) :1。
[0020] 優選的，所述萃取后還包括：
[0021] 依次用化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液洗涂有機相，干燥。 W22] 與現有技術相比，本發明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括:A) W 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠卡色林消 旋體；B)反應體系冷卻至70~80°C，加入有機溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C;所述有機 溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環己燒；C)相反應體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機相， 得到水相；D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環己燒或正庚燒萃取、濃縮有機相得 到綠卡色林消旋體純品。本發明在無溶劑烷基化反應后，加入了四氯乙締、氯苯、甲苯或環 己燒有機溶劑，解決了直接加入水急劇放熱而導致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單， 實現了無溶劑法合成綠卡色林的工業化應用，同時能夠保證制備的綠卡色林的質量。
【具體實施方式】
[0023] 本發明提供了一種綠卡色林的制備方法，包括：
[0024] A) W 1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合 成綠卡色林消旋體； 陽0巧]B)反應體系冷卻至70~80°C，加入有機溶劑，攬拌均勻并冷卻至0~5°C ;所述 有機溶劑為四氯乙締、氯苯、甲苯或環己燒；
[0026] C)向反應體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機化得到水相；
[0027] D)向上述水相中加入化OH溶液，然后加入環己燒或正庚燒萃取、濃縮有機相得到 綠卡色林消旋體純品。
[0028] 本發明在無溶劑烷基化反應后，加入了四氯乙締、氯苯、甲苯或環己燒有機溶劑， 解決了直接加入水急劇放熱而導致的安全問題，使得后處理工藝安全簡單，實現了無溶劑 法合成綠卡色林的工業化應用，同時制備的綠卡色林具有較高的收率和純度。
[0029] 本發明首先采用無溶劑法制備綠卡色林，具體的：
[0030] 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水AlCls在無溶劑條件 下，直接進行反應；所述反應過程優選為：體系升溫至60~70°C使體系完全烙融，再升溫至 100~120°C反應8~1地。
[0031] 所述I-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水Aicis的摩爾比 優選為1 : (1~3)，在本發明的某些具體實施例中，所述比例為1:1. 5。
[0032] 所述固態反應的反應式如下：
[0033]
[0034] 反應結束后，將反應體系冷卻至70~80°C，向反應體系中加入四氯乙締、氯苯、甲 苯或環己燒有機溶劑。然后攬拌均勻并冷卻至0~5°C。
[0035] 本發明優選的，上述有機溶劑選用四氯乙締。
[0036] 所述有機溶劑與所述1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量 比優選為（1~10) :1，更優選為（4~6) :1，在本發明的某些具體實施例中，所述比例為4: Io
[0037] 冷卻后，向體系中加入鹽酸溶液，然后分液去除有機相，得到水相。
[0038] 所述鹽酸溶液為鹽酸水溶液，其濃度優選為0. 8~1. 2moL/l，更優選為ImoL/L。
[0039] 所述鹽酸溶液與所述l-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量比 優選為（2~W :1，更優選為（3~W :1，在本發明的某些具體實施例中，所述比例為3. 6: 1，或 4 :1。
[0040] 本發明中，所述鹽酸溶液的加入方法優選為滴加。 陽OW 得到水相后，向其中加入化OH溶液。
[0042] 所述化OH溶液為化OH水溶液，其質量濃度優選為20 %~40 %，更優選為30 %。
[0043] 所述化OH溶液與所述1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量 比優選為（3~15) :1，更優選為巧~11) :1，在本發明的某些具體實施例中，所述比例為 7:1 或 10:1。
[0044] 然后向上述溶液中加入環己燒或正庚燒萃取、濃縮有機相得到綠卡色林消旋體純 品。
[0045] 本發明對所述環己燒或正庚燒的用量并無特殊要求，根據產物質量選取即可。本 發明優選的，所述環己燒或正庚燒與所述1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸 鹽的質量比優選為（7~12) :1，更優選為8:1。
[0046] 本發明對萃取的次數并無限定，可W根據需要調節，如萃取兩次、=次。
[0047] 本發明對所述濃縮并無特殊限定，可W為本領域技術人員公知的濃縮方法，本發 明優選為減壓蒸饋。
[0048] 本發明優選的，所述萃取后還包括：
[0049] 依次用化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液洗涂有機相，干燥。
[0050] 所述化OH溶液為化OH水溶液，其質量濃度優選為20 %~40 %，更優選為30 %。
[0051] 本發明對所述洗涂用的化OH溶液、水、飽和氯化鋼溶液的用量并無特殊限定，可 W根據需求自由選擇。
[0052] 本發明對上述化合物來源均無特殊限定，可W為普通市售。
[0053] 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的綠卡色林的制備方法進 行詳細描述。 陽054] 實施例1
[00對將1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽lOOg，無水 AlCl3(1.5eq.)75. 2g依次加入巧00血）四口瓶中，開啟攬拌、加熱，將溫度升至120°C左右 反應12h。取樣，TLC顯示反應完全，停止加熱，自然冷卻，待Tg為70°C時加入氯苯（400mL)， 攬拌使體系混合均勻，加冰水浴，使反應體系冷至0~5°C。滴加 IM HCl水溶液（360mL)， 反應瓶內溫度最高為80°C。分液，去除上層氯苯相。水相中滴加質量分數為30%的化OH 水溶液（700g)，再加入環己燒（SOOmL)萃取，分液，留環己燒相，水相再用環己燒（200mL)萃 取一次。分液，合并有機相，有機相再用30%化OH液（150g*2)洗涂兩次。分液，有機相用 軟化水（150血巧）、飽和化Cl液（200血*2)各洗涂兩次。分液，用適量無水硫酸鋼干燥。抽 濾，減壓旋蒸得到淺黃色油狀物，收率90%，化學純度91 %。
[0056] 實施例2
[0057] 將1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽lOOg，無水 AlCl3(1.5eq.)75. 2g依次加入巧00血）四口瓶中，開啟攬拌，加熱，將溫度升至120°C左右 反應12h。取樣，TLC顯示反應完全，停止加熱，自然冷卻，待Tg為70°C時加入四氯乙締 (400mL)，攬拌使體系混合均勻，加冰水浴，使反應體系冷至0~5°C。滴加 IM肥1水溶液 (360mL)，反應瓶內溫度最高為40°C。分液，去除下層四氯乙締相。水相中滴加質量分數為 30%的化OH水溶液（700g)，再加入環己燒（SOOmL)萃取，分液，留環己燒相，水相再用環己 燒（200mL)萃取一次。分液，合并有機相，有機相再用30%化OH液（150g*2)洗涂兩次。分 液，有機相用軟化水（150mL巧）、飽和化Cl液（200mL*2)各洗涂兩次。分液，用適量無水硫 酸鋼干燥。抽濾，減壓旋蒸得到淺黃色油狀物，收率98 %，化學純度95 %。 陽0郎]實施例3
[0059] Ul-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學純度98 % ) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120 +5°C，反應8小時后，HPLC監測原料1-[ [2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. 00%，關閉加熱，待其冷至70~80°C。 W60] 2、加入四氯乙締8kg，將反應體系攬拌均勻，然后將反應體系冷卻至0~5°C ;
[0061] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機相；
[0062] 4、向溶液中加入30 %化OH溶液20kg，攬拌后，加入環己燒萃取，分液后去除水 相； 陽06引 5、用30 %化OH溶液洗涂有機相，分液去除水相；
[0064] 6、用水洗涂有機相，分液去除水相；
[0065] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機相，分液去除水相；
[0066] 8、蒸干有機相，得到產品綠卡色林純品淺黃色液體1. 38kg。收率97%，純度96%。 W67] 實施例4
[0068] 1、1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學純度98%) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120±5°C，反應10小時后，HPLC監測原料1-[[2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. OO%，關閉加熱，待其冷至70~80°C。 W例 2、加入四氯乙締8kg，將反應體系攬拌均勻，然后將反應體系冷卻至0~5°C ;
[0070] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機相； 陽071] 4、向溶液中加入30%化OH溶液20kg，攬拌后，加入正庚燒萃取，分液后去除水 相； 陽07引 5、用30 %化OH溶液洗涂有機相，分液去除水相；
[0073] 6、用水洗涂有機相，分液去除水相；
[0074] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機相，分液去除水相； 陽0巧]8、蒸干有機相，得到產品綠卡色林純品淺黃色液體1. 38kg。收率97%，純度97%。
[0076] 實施例5
[0077] 1、1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽（化學純度98%) 2. 0kg、 無水S氯化侶1. 46kg加入反應蓋中，加熱升溫至60~70°C使體系完全烙融，體系呈深紫 黑色，開啟攬拌，再升溫至120±5°C，反應10小時后，HPLC監測原料1-[[2-(4-氯苯基）乙 基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽含量<1. 00%，關閉加熱，待其冷至70~80°C。
[0078] 2、加入環己燒8kg，將反應體系攬拌均勻，然后將反應體系冷卻至0~5°C ; 陽079] 3、滴加 IM的肥1溶液8kg，體系溫度不超過50°C，分液，去除有機相；
[0080] 4、向溶液中加入30%化OH溶液20kg，攬拌后，加入正庚燒萃取，分液后去除水 相；
[0081] 5、用30 %化OH溶液洗涂有機相，分液去除水相；
[0082] 6、用水洗涂有機相，分液去除水相；
[0083] 7、用飽和氯化鋼洗涂有機相，分液去除水相；
[0084] 8、蒸干有機相，得到產品綠卡色林純品黃色液體1. 3化g。收率92%，純度93%。 [00化]由上述實施例可知，本發明采用無溶劑法合成綠卡色林，且后處理工藝簡單，產品 具有較高的收率和純度。
[0086] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核屯、思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W對本發明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種綠卡色林的制備方法，包括： A) 以1-[ [2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽為原料，采用無溶劑法合成綠 卡色林消旋體； B) 反應體系冷卻至70~80°C，加入有機溶劑，攪拌均勻并冷卻至O~5°C ;所述有機 溶劑為四氯乙烯、氯苯、甲苯或環己烷； C) 向反應體系中加入鹽酸溶液，分液，去除有機相，得到水相； D) 向上述水相中加入NaOH溶液，然后加入環己烷或正庚烷萃取、濃縮有機相得到綠卡 色林消旋體純品。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)具體為：1-[ [2-(4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽和無水六1(：13直接進行反應。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述溶劑為四氯乙 稀。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑與所述1-[ [2- (4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量比為（1~10) :1。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液濃度為0. 8~I. 2m〇L/ L06. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸溶液與所述1-[ [2-(4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量比為（2~5) :1。7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述NaOH溶液的質量濃度為20%~ 40%〇8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述NaOH溶液與所述1- [ [2- (4-氯 苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷鹽酸鹽的質量比為（3~15) :1。9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述萃取后還包括： 依次用NaOH溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥。
【文檔編號】C07D223/16GK105924396SQ201510957700
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發明人】梁遠鵬, 萬昆霖, 馮立春, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發中心有限公司