一種阿立哌唑新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿立哌唑新晶型及其制備方法，屬于藥物技術領域。一種阿立哌唑M晶型，其特征在于：其XRD?粉末衍射圖如圖4所示。阿立哌唑M晶型的制備方法，取阿立哌唑，在回流狀態下溶解于一種對阿立哌唑溶解度較大的溶劑A中，再于攪拌下加入另一種對阿立哌唑溶解度較小的溶劑B，經梯度降溫、保溫或緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物，濾集析出的結晶，干燥除去溶劑后即得。本發明方法所制備的阿立哌唑M晶型穩定，溶解性高；所用制備方法簡便，省時省能。
【專利說明】
-種阿立脈性新晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體設及抗精神病藥阿立贓挫的一種適合藥用的新晶 型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿立贓挫（aripiprazole)系哇嘟酬類衍生物，為第S代非典型抗精神病藥，臨床 上用于治療精神分裂癥。阿立贓挫的化學名為7-{4-[4-(2,3-二氯苯基）-1-贓嗦基]下氧 基}-3,4-二氨-2( 1H}-哇嘟酬，即 7-{4-[4-(2,3-dichlo;rophenyl )-1-piperazinyl ] buto巧}-3,4-dihy化o-2(lH)-quinolinone，CAS號為129722-12-9，化學結構式見圖l。
[0003] 阿立贓挫的抗精神病的藥效作用可能與化受體及5-H^a受體的部分括抗作用和5- HT2A受體括抗作用有關，它是化受體部分激動劑，Di受體激動劑。體內的微透析分析研究顯 示，在服用較高劑量（10~40mg/kg)阿立贓挫后，紋狀體細胞外的多己胺顯著降低了。它可 W括抗由阿撲嗎啡誘導的刻板癥，且有量效關系，還可W括抗由DA自身受體括抗劑（ + )- AJ76所誘導的DA的增加，運些結果提示阿立贓挫既是多己胺突觸后受體的括抗劑也是多己 胺突觸前自身受體的激動劑[楊亮蕊，陳旭冰，陳光勇，等.阿立贓挫的研究狀態[17.中國醫 藥指南，2化0,8CL8):76-76; 123]。阿立贓挫對多己胺化，Di受體和多己胺自身受體具有高 親和性，與D2UD2S受體的親和力比D3、D4受體高，對DsL受體有雙向（括抗與激動）作用[Mc Quade RD,Bums KD,Jordan S,et al.Aripiprazole:a dopamine-serotomine systerm stabilize;r[J]. Int J Neuro sychopharmacol,2002,S(Suppl) ;S176]。阿立贓挫對垂體 D2 受體具有持續抑制作用，運是其在臨床應用中極少出現高催乳素血癥的基礎[鄭廣翔，徐 森.從阿立贓挫的藥理學特性看其療效和副作用[J].神經疾病與精神衛生，2008,8(6): 487-489]O
[0004] 阿立贓挫與多己胺D2、D3、5-HTia和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5-HT2c、5- 肌7、曰1、出受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立贓挫是通過對化和5-HTia受體的部 分激動作用及對5-HT；^受體的括抗作用來產生抗精神分裂癥作用的。
[0005] PCT專利申請WO 03/026659公開了B，C，D，E，F和G等六種無水阿立贓挫晶型及其制 備方法。其中，溶解性高且適用于藥物制劑的無水阿立贓挫結晶B的制備，需將特別制備的 阿立贓挫水合物A在100 °C加熱1她，然后在120 °C加熱化。該方法既耗時又耗能。
【發明內容】
[0006] 本發明的第一目的在于提供阿立贓挫M晶型。
[0007] 本發明的第二目的在于提供阿立贓挫M晶型的制備方法。
[000引一種阿立贓挫M晶型，其特征在于:其邸D-粉末衍射圖如圖4所示。
[0009] 其DSC中烙化吸熱峰轉變在138.83°C。
[0010] 其K化壓片的紅外圖譜在W下值有主要吸收帶（cm-i):3064.24cm-i、2951.43cm-i、 2884.98cm-1、2823.28cm-1、1692.65cm-1、1622.63cm-1、1593.97cm-1、1578.28cm-1、 1519.29cm-I、1490.83cm-I、1473.97cm-I、1447.40cm-I、1421.69cm-I、1398.71cm-I、 1378.23cm-I、1317.43cm-I、1304.74cm-I、1283.33cm-I、1265.04cm-I、1241.72cm-I、 1189.23cm-1、1137.23cm-1、1127.45cm-1、1114.21cm-1、1061.52cm-1、1045.30cm-1、 1025.75cm-i、1000.50cm-i、963.12cm-i、947.15cm-i、932.31cm-i、845.52cm-i、808.79cm-i、 785.43cm-I、746.20cm-I、711.92cm-I、674.67cm-I、547.63cm-I。
[0011] 阿立贓挫M晶型的制備方法，取阿立贓挫，在回流狀態下溶解于一種對阿立贓挫溶 解度較大的溶劑A中，再于攬拌下加入另一種對阿立贓挫溶解度較小的溶劑B，經梯度降溫、 保溫或緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物，濾集析出的結晶，干燥除去溶劑后即得;所述溶 劑A對阿立贓挫的溶解度大于120mg ? mL-i，所述溶劑B對阿立贓挫的溶解度小于Img ? mL-i。 [001^ 每克阿立贓挫溶解于50~100毫升溶劑A，溶劑A與溶劑B的體積比為1:1~5。
[OOU] 所述攬拌速率范圍為l〇〇-6〇〇r ? min-i。
[0014] 所述溶劑A為異丙醇，所述溶劑B為水，所述攬拌速率范圍為20化? min-i。
[0015] 阿立贓挫Ig，加 SOmL異丙醇，70°C水浴回流攬拌至阿立贓挫完全溶解;加入70°C熱 水IOOmL,在攬拌狀態下，經梯度降溫、保溫或緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物，抽濾收集 結晶，于40-50°C減壓干燥24~72小時得到阿立贓挫晶型M。
[0016] 所述緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物為緩緩降至40-50°C保溫10小時，再自然降 至室溫保存24小時析出結晶物。
[0017] 優選:于45 °C減壓干燥48小時得到阿立贓挫晶型M。
[0018] 本發明所提供的M晶型的特征在于：
[0019] 1 .其粉末X-射線衍射圖譜（CuKa源，CX= 1.54056A ) 2 0在W下值左右有特征峰： 12.54,12.70,15.06,17.44,18.14,18.76,19.44,20.52,22.54,24.84,35.79;
[0020] 2.其差示量熱掃描顯示約在在138.83°C附近有一個吸熱峰（升溫速率2. OOtV min)；
[0021] 具體晶型制備方法：
[0022] (1)取任意晶型的阿立贓挫Ig,在SOmL異丙醇中，于70°C水浴回流攬拌狀態下，完 全溶解；
[0023] (2)阿立贓挫經完全溶解后，加入70°C熱水IOOmL
[0024] (3)在攬拌狀態下緩緩加入預熱至70°C的水，緩緩降至50°C保溫10小時，再自然降 至室溫保存24小時析出結晶物；
[00巧](4)結晶物于45°C下，經減壓干燥48小時，得到阿立贓挫晶型M。
[00%]制備阿立贓挫M晶型時，阿立贓挫粗品與異丙醇形成均相體系的投料比為1:50~ 100(g ? mL-i)，優選 1:80。
[0027] 對阿立贓挫溶解度較小的溶劑是水，每毫升對阿立贓挫溶解度較大的溶劑異丙醇 中加入對阿立贓挫溶解度較小的溶劑水1-5毫升，W確保阿立贓挫充分析出。
[0028] 制備阿立贓挫M晶型時，會因結晶時所采用的有機溶劑不同，而使結晶體系的回流 溫度有所差別。優選:結晶條件是在異丙醇70°C水浴回流，于攬拌條件下(200r ? mirTi)緩緩 加入預熱至70°C的水，緩緩降至60°C或50°C保溫2~20小時，優選50°C和10小時;再任其自 然降至40°C、3(rC或室溫保溫3~60小時，優選室溫和24小時;收集結晶;經抽濾、洗涂、恒溫 干燥后獲得。
[0029] 制備阿立贓挫M晶型時，所說的干燥條件是在減壓條件下恒溫干燥。所說的干燥溫 度是40-50°C，優選45°C ;干燥時間是24~72小時，優選48小時。
[0030] 阿立贓挫M晶型穩定性考察的研究
[0031] 將經本發明獲得的阿立贓挫M晶型于室溫留樣，穩定性考察1年后，經粉末X-射線 衍射、差示熱量掃描和紅外光譜等分析測試方法驗證本晶型穩定，不會轉化成其它晶型。
[00創將經本發明獲得的阿立贓挫M晶型于60°C考察1月，40°C考察半年，60°C、相對濕度 100%的環境下放置24小時，其水份增加小于0.1%。將上述考察后的樣品經粉末X-衍射、差 示熱量掃描和紅外光譜等分析測試方法驗證本晶型穩定，不會轉化成其它晶型。
[0033] 阿立贓挫M晶型溶解性的研究
[0034] 按下表1中的方法制備了阿立贓挫的多種不同晶型，比較其在O.lmol/L鹽酸溶液 (37°C)中的情況。
[0035] 表1阿立贓挫不同晶型及其制備方法
[0036]
[i
[UUJBJ 恨巧U服刑重，棉醬稱聯個問巧型W
巧巧iUmg先A，直頂飄里3Y U W浴出樸甲，分 別在30min，化，1.5h，化，3h，地，5h，化取樣，0.22皿微孔濾膜過濾，采用高效液相色譜法經 行分析，外標法計算每個取樣點的溶出量，與加入樣品量進行比較，得到不同晶型不同取樣 點的溶出度，見圖6。
[0039] 根據圖6可W看出，不同晶型的阿立贓挫在0.1mol ? L-I鹽酸中有一定的溶解度，不 同進行之間差異較大，采用本發明制備出的晶型M有更高的溶解行為。本發明所制備的晶型 M的溶解度和溶出速率均較好，30分鐘時晶型M的溶解已達到50 %左右。
[0040] 本發明所提供的阿立贓挫M晶型的優點在于工藝操作簡單，晶型穩定，重現性好， 成本低廉。
【附圖說明】
[0041 ]圖1是阿立贓挫化學結構式。
[00創圖視在25 °C測定的阿立贓挫M晶型的差示熱量掃描圖。
[0043] 圖3是在25 °C測定的阿立贓挫M晶型的紅外光譜圖。
[0044] 圖4是在25°C測定的阿立贓挫M晶型的粉末X-衍射圖。
[0045] 圖5是阿立贓挫不同晶型溶出量測定液相色譜圖。
[0046] 圖6是阿立贓挫不同晶型在0.1mol/L鹽酸溶液(37°C)中的溶解度。
【具體實施方式】
[0047] 下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。
[004引實施例1阿立贓挫M晶型制備
[0049] (1)取市場購買的阿立贓挫a晶型（乙醇重結晶）Ig，在SOmL異丙醇中，在70°C水浴 回流攬拌狀態下，完全溶解；
[(K)加](2)阿立贓挫經完全溶解后，加入70 r熱水IOOmL
[0051] (3)在攬拌狀態下緩緩加入預熱至70°C的水，緩緩降至50°C保溫10小時，再自然降 至室溫保存24小時析出結晶物；
[0052] (4)結晶物于45°C下，經減壓干燥48小時獲得。
[0053] 1.差示量熱掃描(DSC)分析
[0化4] 1.1儀器和試劑
[0化5] PYRIS Diamond差示量熱掃描儀(美國陽公司）,ME235S分析天平(德國賽多利斯）。 [0化6] 1.2方法和結果
[0化7] 測試前先W標準品銅(純度99.999%，烙點156.60°C)進行DSC儀校正。精密稱取上 述所得的阿立贓挫M晶體4~5mg，樣品放置于侶皿中，加上侶蓋，置于壓蓋機中壓蓋;再取一 空侶皿，同法壓成空白皿，將樣品和空白同時放入樣品室中（樣品左槽，空白右槽）。設定測 量的相關參數，在110~175°C范圍內，充氮保護條件下，按2°C/min的升溫速度進行DSC掃 描，分析所得DSC曲線確定樣品的烙點溫度及烙化洽J(焦耳)值，計算出各峰值所占百分比。 所得阿立贓挫晶體M的DSC圖譜如圖2所示。
[0化引2.紅外光譜分析 [0化9] 2.1儀器和試劑
[0060] TENSOR 27傅立葉紅外分光光度計(德國化址er公司），漠化鐘為分析純。
[00W] 2.2方法和結果
[0062] 紅外光譜可作為晶體結構確證的輔助手段。打開Tensor 27型傅立葉紅外光譜儀， 預熱，用聚苯乙締薄膜作為樣品進行紅外光譜的校正。采用K化壓片法壓片，波數掃描范圍 設為4000~400cm-i分辨率設為2cm-i，掃描次數為32。取邸r于瑪瑤研鉢中研磨至粉末，壓空 白片，掃描空白；取待測樣品1~2mg混入約300mg的研磨好的邸r中，于瑪瑤研鉢中混勻，壓 片，掃描樣品。采用W上的測定方法，對阿立贓挫晶型M進行測定，結果見圖3。
[0063] 3.X-射線衍射分析
[0064] 3.1儀器和試劑
[0065] X畑-6100X射線衍射儀（日本島津公司）;ME235S分析天平(德國賽多利斯）。
[0066] 3.2方法和結果
[0067] X-射線粉末衍射是藥物多晶型鑒定的主要手段之一，它是采用波長與晶體內質點 間距離大致相同的單色X線為光源對晶體粉末進行照射，依靠晶體中電子對X線的散射作用 W及產生X線相互干設而形成衍射圖譜。同一化合物的不同晶型具有不同的衍射圖譜，特征 性較強，可通過衍射圖譜的比較，或每個樣品中最大的8~10個峰的主要參數(20、I/I〇、d) 的異同來確定是否為同一晶型。X-射線粉末衍射除可W很好的對不同晶型進行鑒別外，還 可W通過計算結晶度和觀察主要特征峰來判斷是否有混晶存在，并可直觀的分辨出晶型與 非晶型。進一步對其分別進行X-射線粉末衍射測試。依次打開冷凝水、X-射線儀、電腦，調節 電流電壓進行光電管老化，將不同重結晶樣品稍稍研碎，制片，采用連續掃描;掃描范圍:〇° ~50%步長:0.02;掃描速度：2deg/min。掃描得阿立贓挫晶型MX-射線粉末衍射圖譜如圖4 所示。
[0068] 4不同晶型溶解曲線的考察
[00例 4.1儀器與試藥
[0070] LC-30AD超快速液相色譜儀（日本島津），LC-30AD累，SIk30AC進樣器，SPD-20A紫 外檢測器，Empower色譜工作站;ME235S電子分析天平(德國塞利多斯公司）；SCQ-200超聲波 清洗器(上海聲浦超聲設備廠）；高純水(美國Millipore公司）；皿-2型電熱恒溫水浴鍋(北 京科偉永興儀器有限公司）；RCZ-8M溶出儀(天大天法）。蒸饋水;阿立贓挫8種重結晶固體； 乙臘為色譜純，其他均為分析純。
[0071] 4.2方法與結果
[0072] 4.2.1色譜條件
[0073] 色譜柱為shimadzu Cis柱（150mmX4.6mm，5]im);采用等度洗脫，流動相為乙臘- 0.05mol ? L-I憐酸二氨鋼溶液(40:60);檢測波長為220nm;進樣量20化;柱溫：35°C ;流速： 1 .OmL ? mirfi。進樣體積20化，注入液相色譜儀，按外標法W峰面積計算。
[0074] 4.2.2溶液的配制
[0075] 標準品膽備液的配制精密稱取阿立贓挫標準品IOmg，置100血量瓶，甲醇稀釋至刻 度，即得濃度為O.lmg . mL-i的阿立贓挫儲備液，置于4°C冰箱備用。
[0076] 4.2.3阿立贓挫不同晶型的制備
[0077] 按照表1制備了阿立贓挫的多種不同晶型。
[007引 4.2.4方法學考察
[0079] 專屬性實驗比較空白溶液和阿立贓挫對照品溶液的色譜圖（見圖5)，可W看出阿 立贓挫在本色譜條件下峰型較好，能夠完全分離，保留時間（t)為12.5min，此方法專屬性較 好。
[0080] 標準曲線取阿立贓挫標準品膽備液，用甲醇稀釋至不同濃度，分別為0.1,0.5,1， 5，10，25iig ?血-1，分別精密量取20化注入液相色譜儀，記錄色譜圖。W峰面積(Y)對濃度(X) 進行線性回歸，得回歸方程為Y = 72020X-916.8(r = 0.9999，n = 6)，即質量濃度在l~25i^ g ? m[i的范圍內線性較好。
[0081] 精密度實驗精密吸取阿立贓挫對照品溶液20iiL注入液相色譜儀，重復進樣6次，考 察日內精密度，其RSD%值為0.62 % (n = 6);每日測定1次，連續測定5天，考察日間精密度， 其 RSD% 值為 0.83%(n = 6)。
[0082] 穩定性實驗精密吸取阿立贓挫供試品溶液，分別與0，2，4，6，8，12，24，4化后進樣， 測定峰面積。計算其RSD%值為0.78%，即阿立贓挫供試品溶液在4她內穩定性良好。
[0083] 4.2.5溶出度測定方法
[0084] 利用溶出度測量法測定，在37°C條件下，蒸饋水為溶出介質，漿法測定，轉速為50 轉/分。稱取不同溶液重結晶的晶體各IOmg，溶于900mL的溶出介質中。分別于30min，Ih， 1.5h，化，3h，4h，5h，化取樣，補液，取溶液適量，0.22皿微孔濾膜濾過，去續濾液，裝于液相 小瓶中，按"4.2. r項下色譜條件進行測定。
[0085] 4.2.6溶出曲線的繪制
[0086] 將峰面積帶入標準曲線得到不同時間取樣點下溶液的濃度C，計算出相對與初始 理論濃度Co的溶出度，則寸間t為橫坐標，溶出度為縱坐標，繪制成曲線如圖6所示。從圖6可 知，不同晶型的阿立贓挫在0.1mol ? L-I鹽酸中有一定的溶解度，不同進行之間差異較大，采 用本發明制備出的晶型M有更高的溶解行為。本發明所制備的晶型M的溶解度和溶出速率均 較好，30分鐘時晶型M的溶解已達到50 %左右。
【主權項】
1. 一種阿立哌唑M晶型，其特征在于:其XRD-粉末衍射圖如圖4所示。2. 根據權利要求1所述的阿立哌唑M晶型，其DSC中熔化吸熱峰轉變在138.83 °C。3. 根據權利要求1所述的阿立哌唑M晶型，其KBr壓片的紅外圖譜在以下值有主要吸收 帶（cm-4:3064.240^^2951.43011^2884.98011^2823.280^^1692.65011^1622.63011' 1593.97cm_\ 1578.28cm_\ 1519.29cm_\ 1490.83cm_\ 1473.97cm_\ 1447.40cm_\ 1421,69cm_\ 1398.71 1378.23cm_\ 1317.43cm_\ 1304.74cm_\ 1283.33cm_\ 1265.04cm_\l241,72cm_\ 1189.23cm_\ 1137.23cm_\ 1127.45cm_\1114.21 1061 · 52cm-\ 1045 · 30cm-\ 1025 · 75cm-\ 1000 · 50cm-\963 · 12cm-\947 · 15cm-\932 · 31cm-\ 845 · 52cm-1、808 · 79cm-1、785 · 43cm-1、746 · 20cm-1、711 · 92cm-1、674 · 67cm-1、547 · 63cm-1。4. 權利要求1 一3任一所述的阿立哌唑M晶型的制備方法，其特征在于：取阿立哌唑，在 回流狀態下溶解于一種對阿立哌唑溶解度較大的溶劑A中，再于攪拌下加入另一種對阿立 哌唑溶解度較小的溶劑B，經梯度降溫、保溫或緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物，濾集析出 的結晶，干燥除去溶劑后即得;所述溶劑A對阿立哌唑的溶解度大于WOmg^mL'所述溶劑B 對阿立哌唑的溶解度小于Img · mL一、5. 根據權利要求4所述的方法，每克阿立哌唑溶解于50~100毫升溶劑A，溶劑A與溶劑B 的體積比為1:1~1:5。6. 根據權利要求5所述的方法，所述攪拌速率范圍為100-600r · mirT1。7. 根據權利要求6所述的方法，所述溶劑A為異丙醇，所述溶劑B為水，所述攪拌速率范 圍為200r · min-1。8. 根據權利要求7所述的方法，阿立哌唑lg，加 SOmL異丙醇，70°C水浴回流攪拌至阿立 哌唑完全溶解;加入70°C熱水100mL，在攪拌狀態下，經梯度降溫、保溫或緩緩降溫、保溫的 方式析出結晶物，抽濾收集結晶，于40-50°C減壓干燥24~72小時得到阿立哌唑晶型M。9. 根據權利要求8所述的方法，所述緩緩降溫、保溫的方式析出結晶物為緩緩降至40-50°C保溫10小時，再自然降至室溫保存24小時析出結晶物。10. 根據權利要求8所述的方法，于45 °C減壓干燥48小時得到阿立哌唑晶型M。
【文檔編號】C07D215/22GK105924393SQ201610529009
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年7月5日
【發明人】劉海靜, 王嫦鶴, 戴涌, 劉雪峰, 王發, 耿慶光, 郭歡迎, 由亞寧, 馮潤東, 張國躍, 職雪瑩
【申請人】陜西省食品藥品檢驗所