一種n-(叔丁氧基羰基)-l-亮氨酸-n′-甲氧基-n′-甲基酰胺中間體的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中間體的制備方法，包括：A)將化合物A、化合物B在卡特縮合劑的作用下，于二氯甲烷中進行反應；B)濃縮除去20％～40％的二氯甲烷；C)加入第二溶劑進行萃取，第二溶劑相濃縮得到N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中間體；所述第二溶劑為石油醚、正庚烷、正己烷、環己烷和辛烷中的任意一種或多種；所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲烷的質量比為(0.6～0.9)：1。本發明利用兩種特定的互溶溶劑，在特定的比例下可分層，反應體系中的雜質與產物分別溶于不同溶劑中，從而達到分離純化的效果。
【專利說明】
-種N-(叔T氧基嚴基)-L-亮氨酸-N^ -甲氧基-N^ -甲基醜胺 中間體的制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及技術藥物領域，尤其設及一種N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸-N'-甲氧 基-N ' -甲基酷胺中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 下述化合物作為制備N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺的藥 物關鍵中間體，市場需求量非常大。
[0003；
[0004]目前上述化合物的制備多采用酷氯活化合成法，需要將BOC-k亮氨酸（一水化合 物)處理成無水，且反應條件控制相對苛刻，環境污染較大。
[000引還有報道采用縮合劑活化合成法，添加卡特縮合劑，該方法條件溫和，但是難W將 縮合劑生成的鹽除盡，即使在二氯甲燒中多次水洗也難W除盡，反而大大影響了產物收率， 并且產物為油狀物且粘性很大，需柱層析達到純化效果。工業難W放大生產。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體的制備方法，后處理簡單，適合放大生產。
[0007] 本發明提供了一種N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體 的制備方法，包括：
[0008] A)將化合物A、化合物B在卡特縮合劑的作用下，于二氯甲燒中進行反應；
[0009] B)濃縮除去20%~40%的二氯甲燒；
[0010] C)加入第二溶劑進行萃取，第二溶劑相濃縮得到N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體；
[0011] 所述第二溶劑為石油酸、正庚燒、正己燒、環己燒和辛燒中的任意一種或多種；
[0012] 所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲燒的質量比為(0.6~0.9):1;
[001
[0014]優選的，所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲燒的質量比為(0.7~0.8): Io
[0015] 優選的，所述步驟A)中，反應的溫度為室溫。
[0016] 優選的，所述步驟A)中，反應的時間為8~12h。
[0017] 優選的，所述步驟A)具體為：
[0018] 將化合物A、化合物B混合于二氯甲燒中，冰浴攬拌至溶解，然后加入=乙胺，惰性 氣體保護，0~5°C加入卡特縮合劑，升溫至室溫進行反應。
[0019] 優選的，所述二氯甲燒與化合物A的質量比為(4~8): 1。
[0020] 優選的，所述化合物A、化合物B、=乙胺、卡特縮合劑的摩爾比為1:(0.9~1.1): (1.9~2.1):(0.9~1.1)。
[0021] 優選的，所述步驟B)中濃縮為減壓蒸饋。
[0022] 優選的，所述第二溶劑為正庚燒或石油酸。
[0023] 優選的，所述步驟C)萃取后，還包括：
[0024] 第二溶劑相經水洗、干燥。
[0025] 與現有技術相比，本發明提供了一種N-(叔下氧基幾基）寸-亮氨酸-N'-甲氧基- N'-甲基酷胺中間體的制備方法，包括:A)將化合物A、化合物B在卡特縮合劑的作用下，于二 氯甲燒中進行反應;B)濃縮除去20%~40%的二氯甲燒;C)加入第二溶劑進行萃取，第二溶 劑相濃縮得到N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體;所述第二溶 劑為石油酸、正庚燒、正己燒、環己燒和辛燒中的任意一種或多種;所述萃取中，第二溶劑與 濃縮后剩余的二氯甲燒的質量比為(0.6~0.9): 1。本發明利用兩種特定的互溶溶劑，并在 特定的比例下，在反應體系中可分層，而且使得反應體系中的雜質與產物能夠分別溶于不 同溶劑中，從而達到分離純化的效果，無需柱色譜，操作簡單，適合工業放大生產，且制備的 產物具有較高的純度和收率。
【附圖說明】
[0026] 圖1為本發明實施例1制備的N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷 胺中間體的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0027] 本發明提供了一種N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體 的制備方法，包括：
[0028] A)將化合物A、化合物B在卡特縮合劑的作用下，于二氯甲燒中進行反應；
[0029] B)濃縮除去20%~40%的二氯甲燒；
[0030] C)加入第二溶劑進行萃取，第二溶劑相濃縮得到N-(叔下氧基幾基)-レ亮氨酸- N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體；
[0031] 所述第二溶劑為石油酸、正庚燒、正己燒、環己燒和辛燒中的任意一種或多種；
[0032] 所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲燒的質量比為(0.6~0.9):1;
[0033]
[0034]本發明利用兩種特定的互溶溶劑，在特定的比例下可分層，反應體系中的雜質與 產物分別溶于不同溶劑中，從而達到分離純化的效果，無需柱色譜，操作簡單，適合工業放 大生產，且制備的產物具有較高的純度和收率。
[00巧]所述步驟A)具體為：
[0036] 將化合物A、化合物B混合于二氯甲燒中，冰浴攬拌至溶解，然后加入=乙胺，惰性 氣體保護，0~5°C分批加入卡特縮合劑，自然升溫至室溫進行反應。
[0037] 所述反應的溫度優選為室溫，反應的時間優選為8~12h。
[0038] 所述二氯甲燒與化合物A的質量比優選為(4~8): 1，更優選為(5~7): 1;在本發明 的某些具體實施例中，所述比例為6:1。
[0039] 所述化合物A、化合物B、S乙胺、卡特縮合劑的摩爾比優選為1: (0.9~1.1): (1.9 ~2.1):(0.9 ~1.1)，更優選為 1:1.05:2:1。
[0040] 反應結束后，對體系進行濃縮除去20%~40%的二氯甲燒，優選除去25%~35% 的二氯甲燒，在本發明的某些具體實施例中，除去30%的二氯甲燒。本發明優選采用減壓蒸 饋的方法除去二氯甲燒。
[0041] 然后在體系中加入第二溶劑進行萃取。
[0042] 所述第二溶劑為石油酸、正庚燒、正己燒、環己燒和辛燒中的任意一種或多種；優 選為正庚燒或石油酸。
[0043] 本發明中，所述第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲燒的質量比優選為(0.6~0.9): 1;更優選為(0.7~0.8) :1。在本發明的某些具體實施例中，上述比例為3:4。
[0044] 本發明對于萃取的次數沒有特殊限定，可W多次萃取，如萃取兩次、=次。
[004引萃取后得到的第二溶劑相經濃縮即可得到N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧 基-N ' -甲基酷胺中間體。
[0046] 所述N-(叔下氧基幾基)A-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酷胺中間體結構如下：
[0047]
1234567 本發明對所述濃縮并無特殊限定，可W為本領域技術人員熟知的濃縮方法，本發 明優選采用減壓濃縮的方法。 2 本發明優選的，萃取后還包括對第二溶劑相進行水洗、干燥，然后再進行濃縮。 3 本發明采用特定種類、特定比例的有機溶劑，與二氯甲燒在反應體系中能夠分層， 并使反應體系中的雜質與產物能夠分別溶于不同溶劑中，從而達到分離純化的效果，無需 柱色譜，操作簡單，適合工業放大生產，且制備的產物具有較高的純度和收率。 4 本發明對上述各原料的來源并無特殊限定，可W為一般市售。 5 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的N-(叔下氧基幾基)-k 亮氨酸-妒-甲氧基-妒-甲基酷胺中間體的制備方法進行詳細描述。 6 實施例1 7 將化合物A 500g，化合物B 467.5g加入到化S口瓶中，加入二氯甲燒3kg，冰浴攬 拌溶清，加入=乙胺546.5g，氮氣保護，0~5°C下分批加入卡特縮合劑956.7g;自然升至室 溫反應IOh，減壓濃縮至體系減少1kg，加入正庚燒I.化g提取兩次，合并正庚燒層，1.5kg水 洗一次，無水硫酸儀干燥，濃縮得淡黃色油狀物563.4g，收率95.0 %，HPLC純度99.2 %。
[0055] 經HPLC檢測，副產物卡特縮合劑生成的鹽并未檢出。HPLC圖譜見圖1，數據見表1。
[0056] 表1本發明實施例1產物HPLC圖譜數據
[0057] < 峰表〉
[005引 PDA Chl 2IOnm
[0060] 實施例2
[0061] 將化合物A 500g，化合物B 203.4g加入到化S口瓶中，加入二氯甲燒3kg，冰浴攬 拌溶清，加入S乙胺405.9g，氮氣保護，0~5°C下分批加入卡特縮合劑887 . Og;自然升至室 溫反應IOh，減壓濃縮至體系減少Ikg，加入石油酸1. Okg提取兩次，合并石油酸層，1. Okg水 洗一次，無水硫酸儀干燥，濃縮得淡黃色油狀物522.7g，收率95 %，HPLC純度99.0 %。
[0062] 經HPLC檢測，副產物卡特縮合劑生成的鹽并未檢出。
[0063] 實施例3
[0064] 將化合物A 500g，化合物B 203.4g加入到化S口瓶中，加入二氯甲燒3kg，冰浴攬 拌溶清，加入S乙胺405.9g，氮氣保護，0~5°C下分批加入卡特縮合劑887 . Og;自然升至室 溫反應IOh，減壓濃縮至體系減少1kg，加入正己燒1 .Okg提取兩次，合并正己燒層，1 .Okg水 洗一次，無水硫酸儀干燥，濃縮得淡黃色油狀物514.6g，收率93 % ,HPLC純度98.8 %。
[0065] 經HPLC檢測，副產物卡特縮合劑生成的鹽并未檢出。
[0066] 實施例4
[0067] 將化合物A500g，化合物B203.知加入到化S口瓶中，加入二氯甲燒3kg，冰浴攬拌 溶清，加入S乙胺405.9g，氮氣保護，0~5°C下分批加入卡特縮合劑887.Og;自然升至室溫 反應IOh，減壓濃縮至體系減少Ikg，加入環己燒1. Okg提取兩次，合并環己燒層，1. Okg水洗 一次，無水硫酸儀干燥，濃縮得淡黃色油狀物528.3g，收率96.0 %，HPLC純度99.0 %。
[0068] 經HPLC檢測，副產物卡特縮合劑生成的鹽并未檢出。
[0069] 實施例5
[0070] 將化合物A500g，化合物B203.知加入到化S口瓶中，加入二氯甲燒3kg，冰浴攬拌 溶清，加入S乙胺405.9g，氮氣保護，0~5°C下分批加入卡特縮合劑887.Og;自然升至室溫 反應IOh，減壓濃縮至體系減少Ikg，加入正辛燒1. Okg提取兩次，合并正辛燒層，1. Okg水洗 一次，無水硫酸儀干燥，濃縮得淡黃色油狀物530.2g，收率96.3 %，HPLC純度99.2 %。
[0071] 經HPLC檢測，副產物卡特縮合劑生成的鹽并未檢出。
[0072] 由上述實施例可知，本發明制備N-(叔下氧基幾基)-k亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲 基酷胺中間體的過程中，無需柱色譜分離，后處理簡單，且產品純度、收率均較高。
[0073] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核屯、思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W對本發明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-Ν'-甲氧基-Ν'-甲基酰胺中間體的制備方法，包 括： Α)將化合物Α、化合物Β在卡特縮合劑的作用下，于二氯甲烷中進行反應； Β)濃縮除去20 %~40 %的二氯甲烷； C)加入第二溶劑進行萃取，第二溶劑相濃縮得到Ν-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-Ν'-甲 氧基-Ν'-甲基酰胺中間體； 所述第二溶劑為石油醚、正庚烷、正己烷、環己烷和辛烷中的任意一種或多種； 所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余的二氯甲烷的質量比為(0.6~0.9): 1;2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述萃取中，第二溶劑與濃縮后剩余 的二氯甲烷的質量比為(0.7~0.8): 1。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Α)中，反應的溫度為室溫。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Α)中，反應的時間為8~12h。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)具體為： 將化合物A、化合物B混合于二氯甲烷中，冰浴攪拌至溶解，然后加入三乙胺，惰性氣體 保護，0~5°C加入卡特縮合劑，升溫至室溫進行反應。6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述二氯甲烷與化合物A的質量比為 (4 ~8):1〇7. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述化合物A、化合物B、三乙胺、卡特 縮合劑的摩爾比為1:(0.9~1.1) :(1.9~2.1):(0.9~1.1)。8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中濃縮為減壓蒸餾。9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為正庚烷或石油醚。10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)萃取后，還包括： 第二溶劑相經水洗、干燥。
【文檔編號】C07C269/08GK105924369SQ201510958434
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發明人】黃祥, 柳強, 馮立春, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發中心有限公司