一種酶法拆分制備(s)-1-(1-萘基)乙胺的方法
【專利摘要】本發明涉及酶法制備(S)?1?(1?萘基)乙胺的方法。本發明以大孔樹脂吸附南極假絲酵母脂肪酶B，再以戊二醛交聯，得到固定化南極假絲酵母脂肪酶B。以固定化脂肪酶為催化劑，以甲苯為溶劑，乙酸乙酯為酰基供體，(S)?1?(1?萘基)乙酮肟選擇性被酯化，而(R)?1?(1?萘基)乙胺沒有被酯化，并且在消旋催化劑與氫氣作用下發生消旋反應。本發明中固定化南極假絲酵母脂肪酶B可以在較高溫度下將1?(1?萘基)乙酮肟完全轉化為(S)?1?(1?萘基)乙胺乙酯，該反應具有反應時間短，產物光學純度高等特點。
【專利說明】
_種酶法拆分制備(S)-1-(1-萘基)乙胺的方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種生物拆分法，具體涉及(S)-1-(l-萘基）乙胺的固定化酶拆分制備 方法。
【背景技術】
[0002] (S)-1-(l-萘基）乙胺是一種重要的手性醫藥中間體，目前制備(S)-1-(l-萘基）乙 胺的方法主要包括以下幾類(以原料分類）：
[0003] (1)1-(1-萘基）乙酮不對稱合成:如下式所示，1-(1-萘基）乙酮先在手性銠催化劑 的作用下催化氫化為（R)-a-萘乙醇，再還原得到（S)-a-萘乙胺（如國際專利文獻 TO2004110976A2)。該方法中采用的手性銠催化劑結構復雜，制備困難，成本較高，因此，難 以工業化大規模生產。
[0004]
[0005] (2)1-(1-萘基）乙胺化學拆分法：1-(1-萘基）乙胺的合成一般是以1-(1-萘基）乙 酮先合成酮肟，接著加氫還原成1-(1-萘基）乙胺，再以L-天冬氨酸（如中國專利文獻 CN101407465A)等手性拆分劑與1-(1-萘基）乙胺消旋體成鹽，利用不同手性1-(1-萘基）乙 胺鹽在溶劑中的溶解度不同，通過結晶將（S)-1 -(1 -萘基）乙胺和(R)-1 -(1 -萘基）乙胺分 離，如下式所示。該過程流程比較長，且理論收率最大只有50%。化學拆分法的不足在于:若 采用價格低廉的手性拆分劑(手性萘普生（如國際專利文獻W02008058235A2)、手性酒石酸 (如國際專利文獻W020041 10976A2、中國專利文獻CN101735070A、中國專利文獻 CN103420845A))則收率較低，產品純度也較低;而效果相對較好的手性拆分劑(如手性α-羥 基萘乙酸(如美國專利文獻US6342636B1))則價格昂貴，同樣限制了其工業化大規模生產。
[0006]
[0007] (3)1-(1-萘基）乙胺生物拆分法：由于化學拆分劑的缺點，人們選擇了酶作為拆分 劑。酶法拆分的優點在于:條件溫和，底物識別性好，產品純度高。但是酶法拆分最高拆分理 論收率是50%，如提高收率，需結合消旋工藝，整個工藝路線較長，如下式所示。
[0008]
【發明內容】
[0009]本發明目的是提供一種固定化南極假絲酵母脂肪酶B來拆分1-(1-萘基）乙酮肟， 獲得手性s型1-α-萘基）乙胺酯，接著在堿性條件下水解得到s型1-α-萘基）乙胺。主要解 決目前酶法反應速度慢等問題，提高南極假絲酵母脂肪酶B拆分的反應速率。
[0010]本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：
[0011] -種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，以固定化南極假絲酵母脂肪酶B 為催化劑，以乙酸乙酯為酰基供體，在有機溶劑中，將(S)-1-(l-萘基）乙酮肟選擇性酯化成 (S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯，將(R)-1-(l-萘基）乙酮肟在消旋催化劑作用下與氫氣發生消旋 反應，最后將(S) _1_( 1-萘基）乙胺乙酯在氫氧化鈉溶液中水解得到（S)_l_( 1-萘基）乙胺。 其過程為：
[0012]
[0013] 作為優選，所述有機溶劑為甲苯。
[0014] 具體地，所述(S)-1-(l-萘基）乙酮肟選擇性酯化成（S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯的反 應溫度為60-90°C。為了獲得更好的酯化效果，優選為80°C。
[0015] 具體地，所述固定化南極假絲酵母脂肪酶B是用大孔樹脂吸附南極假絲酵母脂肪 酶B液，再用0.5 %戊二醛溶液交聯。
[0016] 具體地，所述大孔樹脂為 D3520、D4020、NKA-9、H103、D151、D152、D113、D110、D301、 D370、D392 中的一種。
[0017] 具體地，所述消旋催化劑為CuY、雷尼鎳、Pd/C、Ni/Ti02、Ni/Zr02中的一種。
[0018] 具體地，所述消旋反應的氫氣壓力為0 · 1-0 · 7MPa。優選為0 · 3-0 · 5MPa。
[0019] 本發明的有益效果是：
[0020] 本發明一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，固定化南極假絲酵母脂肪 酶B具有較好的耐高溫性能，拆分效率高。
[0021] 本發明一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，用固定化南極假絲酵母脂 肪酶B制備S型1-(1-萘基)乙胺工藝簡單，拆分效果優良。
[0022]本發明一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，一次拆分手性e.e.值比較 穩定，可保持在99 %以上，收率達92 %以上，時間僅為18小時。
【具體實施方式】
[0023]現在結合具體實施例對本發明作進一步詳細的說明。
[0024] 實施例1
[0025] 一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基)乙胺的方法具有以下步驟：
[0026] ①首先，配置50mL濃度為1.0mg/mL南極假絲酵母脂肪酶B(以下簡稱CLAB)酶液，往 酶液中加入150mg的大孔樹脂D3520，在25°C下攪拌3h后將樹脂從酶液中分離;其次，將吸附 了 CLAB的樹脂加入50mL、濃度為0.5 %的戊二醛溶液，在25 °C攪拌交聯2h，最后，樹脂從戊二 醛溶液中分離，并用pH=7.0緩沖洗滌，真空干燥后得到固定化CLAB。
[0027]②在5mL的甲苯溶劑中，加入步驟①制得的5mg的固定化CLAB、2775mg的1-(1-萘 基）乙酮Η虧消旋體（1.5mmol，以下簡稱為消旋體）以及264mg的乙酸乙酯(3. Ommol)，lg CuY， 氫氣壓力0.1 MPa下，在80°C的溫度下丨旦溫反應18h。
[0028]③將固定化CLAB過濾分離后，減壓蒸餾，得到淺黃色油狀物。
[0029]④以石油醚和異丙醇（1:1)為流動相，柱層析分離油狀物，得到2709mg的（S)l-(l-萘基）乙胺乙酯，收率為85%，e. e.值(對映體過量值)為99.5%。
[0030] ⑤將步驟④得到的（S) 1-α-萘基）乙胺乙酯用20mL濃度為5wt %的稀鹽酸溶液水 解，再用甲苯萃取(20mLX2)，靜置分層，水層用氨水調節pH值>10后用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，將有機層合并后減壓蒸餾，得到2092mg的（S) 1-(1-萘基）乙胺，收率為82 %，e. e.值為 99.3%〇
[0031] (實例2~實例5)
[0032] 各實例的方法與實例1基本相同，不同之處見表1。
[0033] 表 1
[0034]
[0035] 由表1可以看出，在其它條件相同的情況下，采用吸附劑D151(實例3)的固定化 CLAB作為酶催化劑最好。
[0036] (實施例6~實施例17)
[0037] 各實施例與實施例3基本相同（即采用實施例3的固定化CLAB)，不同之處見表2。
[0038] 表2
[0039]
[0040] 由表2可以看出，在采用相同的固定化酶的情況下，實施例9(在80°C的溫度下、CuY 為消旋催化劑以及氫氣壓力為〇.3MPa)和實施例10拆分效果最好。但是實施例10的氫氣壓 力大于實施例9,下面對照實驗采用實施例9。
[0041] 對比例
[0042] 對比例1和對比例2與實施例9基本相同，不同之處見表3。
[0043] 表 3
[0044]
[0045]由表3可以看出，實施例10完全轉化的反應時間明顯低于N〇V〇zym435,具有的良好 高溫反應性能;e. e.值達到99.3%，優于Novozym435，具有優良的光學性能。
[0046]以上述依據本發明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內容，相關工作人員完 全可以在不偏離本項發明技術思想的范圍內，進行多樣的變更以及修改。本項發明的技術 性范圍并不局限于說明書上的內容，必須要根據權利要求范圍來確定其技術性范圍。
【主權項】
1. 一種酶法拆分制備（s)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是：以固定化南極假絲酵母 脂肪酶B為催化劑，以乙酸乙酯為酰基供體，在有機溶劑中，將(S)-1-(l-萘基）乙酮肟選擇 性酯化成(S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯，將(R)-1-(l-萘基）乙酮肟在消旋催化劑作用下與氫氣 發生消旋反應，最后將(S)-I-(1-萘基）乙胺乙酯在氫氧化鈉溶液中水解得到（S)-I-(1-萘 基）乙胺。2. 根據權利要求1所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述有機溶劑為甲苯。3. 根據權利要求1所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述(S)-1-(l-萘基）乙酮肟選擇性酯化成(S)-1-(l-萘基）乙胺乙酯的反應溫度為60-90°C。4. 根據權利要求1所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述固定化南極假絲酵母脂肪酶B是用大孔樹脂吸附南極假絲酵母脂肪酶B液，再用0.5%戊 二醛溶液交聯。5. 根據權利要求4所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述大孔樹脂為 03520、04020、疆厶-9、!1103、0151、0152、0113、0110、0301、0370、0392中的一 種。6. 根據權利要求1所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述消旋催化劑為CuY、雷尼鎳、Pd/C、Ni/Ti0 2、Ni/Zr02中的一種。7. 根據權利要求1所述的一種酶法拆分制備(S)-1-(l-萘基）乙胺的方法，其特征是:所 述消旋反應的氫氣壓力為0.1-0.7MPa。
【文檔編號】C12P41/00GK105907833SQ201610298721
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月6日
【發明人】汪斌, 賀沁婷, 梁國斌, 姚鵬飛, 劉維橋, 翁居軾
【申請人】江蘇理工學院