氫溴酸樟柳堿的晶型c及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法。本發明提供的氫溴酸樟柳堿的新晶型命名為晶型C。本發明的晶型穩定性好，溶解度和引濕性符合藥用要求，并且制備工藝操作簡單，成本低廉，對該藥物的優化和開發具有重要價值。本發明提供的晶型可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網膜血管痙攣、缺血性視神經病變、神經系統炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑郁癥等藥物的制劑。
【專利說明】
氫溴酸樟柳堿的晶型C及其制備方法和用途
技術領域
[0001 ]本發明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]樟柳堿是從唐古特山茛菪植物中提取出的一種新抗膽堿能藥，是我國首先分離的 膽堿受體阻斷劑，臨床上主要使用的是它的氫溴酸鹽。氫溴酸樟柳堿可用于治療偏頭痛、血 管性頭痛、視網膜血管痙攣、缺血性視神經病變、神經系統炎癥及腦血管所引起的急性癱 瘓、震顫麻痹、抑郁癥等，也可用于有機磷酸酯類農藥中毒的解毒。臨床使用樟柳堿制劑包 括片劑、注射劑和膜劑等，這些制劑在臨床發揮積極治療作用的同時也在穩定性、溶出速度 等方面存在一定的不足。樟柳堿結構如式(I)所示。
[0003
藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀 態。多晶型現象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方 面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。 因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，尋找和選擇更具優勢的晶型，是藥物最初研 發以及上市藥品后續研發的重要內容。
[0004] 現有技術CN1528304A公開了氫溴酸樟柳堿滴丸的制備方法，CN101219143B公開了 樟柳堿的治療用途，CN1981762A公開了樟柳堿的一種藥物組合物。現有技術中，公開了樟柳 堿相關的制劑制備方法和用途或藥物組合物，但尚未有專利公開氫溴酸樟柳堿的晶型及其 制備方法。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足提供氫溴酸樟柳堿的一種新 晶型，命名為晶型C。
[0006] 本發明制備得到的新晶型穩定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝 操作簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。
[0007] 為解決以上技術問題，本發明技術方案如下。
[0008] 本發明提供的晶型c，其25 °C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta值為 20.6° ±0.2°、25·7° ±0.2°、15.0° ±0.2°處具有特征峰。
[0009] 進一步地，晶型(：的乂射線粉末衍射圖還在2也6七3值為19.9°±0.2°、16.3°±0.2°、 22.8° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0010]更進一步的，晶型(：的乂射線粉末衍射圖還在2認6七&值為12.8°±0.2°、30.7°± 0.2°、28.1° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0011]優選地，晶型C，其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在2theta值為20.6° 土 0.2°、25· 7° ±0.2°、15.0° ±0.2° 處具有特征峰，在 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22· 8° 土 0.2°、12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°處具有衍射峰。
[0012] 優選地，晶型C的X射線粉末衍射圖基本與圖1 一致。
[0013] 優選地，本發明提供的晶型C，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示在加熱至94°C、 181°C、193°C附近分別開始出現吸熱峰，在加熱至101°C附近開始一個放熱峰，其差示掃描 量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 優選地，本發明提供的晶型C，其熱重分析圖（TGA)顯示，在加熱至150°C時，具有約 8.0%的重量損失，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發明的另一個技術方案是提供一種氫溴酸樟柳堿晶型C的制備方法，晶型C是 通過反溶劑添加、緩慢揮發、緩慢降溫、懸浮攪拌、氣固滲透、氣液滲透、高聚物誘導等方法 制備得到的。
[0016] 所述反溶劑添加法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再通過 逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到。所述正溶劑包括但不限于甲醇、二甲亞砜、二甲基乙 酰胺、水;所述反溶劑包括但不限于丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、異丙醇、2-甲基四氫呋 喃、四氫呋喃、甲苯。
[0017] 所述緩慢揮發法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于醇類溶劑、水或醇類 溶劑與酮類溶劑、酯類溶劑、環醚類溶劑的混合溶劑、或水與酮類溶劑、酯類溶劑、環醚類溶 劑的混合溶劑中，在室溫條件下緩慢揮發制備得到。
[0018] 所述醇類溶劑優選甲醇;所述酮類溶劑優選丙酮;所述酯類溶劑優選乙酸乙酯;所 述環醚類溶劑優選四氫呋喃。
[0019] 所述緩慢降溫法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于正溶劑或正溶劑與 反溶劑的混合溶劑中，通過加熱至50°c并緩慢降溫至5°C，收集所得固體得到。所述正溶劑 優選甲醇、乙醇、水;反溶劑優選二氯甲烷、甲苯、異丙醇;所述正溶劑和反溶劑的混合溶劑 的體積比優選正溶劑:反溶劑為1:4~1:19。
[0020] 所述懸浮攪拌法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿固體加入到二氯甲烷、二甲基乙酰 胺和二氯甲烷的混合溶劑、水與異丙醇的混合溶劑中，制成懸濁液，再通過在室溫條件下攪 拌的方法制備得到。
[0021] 所述氣固滲透法制備晶型C，是將裝有氫溴酸樟柳堿固體的小瓶放置在裝有正溶 劑的密封小瓶中，通過滲透的方法制備得到。所述正溶劑，優選水。
[0022]所述氣液滲透法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制成澄清 溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過滲透的方法制備得 至|J。所述正溶劑優選甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶劑優選1，4_二氧六環、二氯甲烷、甲 基異丁基酮。
[0023]所述高聚物誘導法制備晶型C，是通過將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，并 加入高聚物誘導析晶的方法緩慢揮發制備得到。所述正溶劑為：甲醇、乙醇、水。
[0024] 本發明的另一個目的是提供一種包含有效治療量的氫溴酸樟柳堿晶型C的藥用組 合物。一般是將治療有效量的氫溴酸樟柳堿晶型C與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成 藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領域中熟知的方式進行制備的。
[0025] 更進一步的，本發明所述的藥用組合物可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網 膜血管痙攣、缺血性視神經病變、神經系統炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑 郁癥等藥物制劑中的用途。
[0026] 由于以上技術方案的實施，本發明提供的氫溴酸樟柳堿的晶型具有如下優點：本 發明制備得到的新晶型穩定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝操作簡單，成 本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。
【附圖說明】
[0027]圖1為氫溴酸樟柳堿晶型C的XRPD圖。
[0028]圖2為氫溴酸樟柳堿晶型C的DSC圖。
[0029] 圖3為氫溴酸樟柳堿晶型C的TGA圖。
[0030] 圖4為氫溴酸樟柳堿晶型C穩定性試驗前后的XRPD對比圖（上圖為晶型C放置在25 °C /60%RH條件下1周前的XRPD圖，下圖為晶型C放置在25 °C /60%RH條件下1周后的XRPD 圖）。
[0031] 圖5為氫溴酸樟柳堿晶型C穩定性試驗前后的XRPD對比圖（上圖為晶型C放置在40 °C /75%RH條件下1周前的XRPD圖，下圖為晶型C放置在40 °C/75%RH條件下1周后的XRPD 圖）。
[0032]圖6為氫溴酸樟柳堿晶型C的DVS圖。
[0033]圖7為氫溴酸樟柳堿晶型C引濕性試驗前后的XRH)對比圖（上圖為引濕性試驗前的 XRPD圖，下圖為引濕性試驗后的XRPD)。
【具體實施方式】
[0034] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發明，但并不用于限制本發明的保護范圍。下述 實施例中，所述的試驗方法通常按照常規條件或制造廠商建議的條件實施;所述的氫溴酸 樟柳堿的起始物通過市售的方法獲得。在溫度數值前面的術語"約"表示接近該溫度值，一 般正負2°C。例如，"約50°C"包括48~52°C的范圍。
[0035]未注明的實驗條件為常規條件。
[0036]本發明中所用到的名詞解釋如下： XRPD :X射線粉末衍射； DSC:差示掃描量熱分析； TGA:熱重分析； DVS:動態水分吸附。
[0037]本發明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發明所述的X射線粉末衍射的方法參數如下： X射線反射參數:Cu，Κα; Κα? (A)：1.540598； Κα2 (A)：1.544426； Κα2/Κα1 強度比例:0·50; 電壓:45千伏特(kV); 電流:40毫安培(mA); 發散狹縫：自動； 掃描模式:連續； 掃描范圍：自3.0至40.0度； 取樣步長:0.013度。
[0038]本發明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數如下： 掃描速率：l〇°C/min; 保護氣體:氮氣。
[0039]本發明所述的熱重分析(TGA)圖在TA Q500上采集。本發明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數如下： 掃描速率：l〇°C/min; 保護氣體:氮氣。
[0040] 本發明所述動態水分吸附(DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurementn Systems Ltd.)生產的Intrinsic動態水分吸附儀上采集。所述的動態水分吸附儀的方法參數如下： 溫度：25°C; 載氣:氮氣(流速為200毫升/分鐘）； 單位時間質量變化:〇. 002%/分鐘； 相對濕度范圍：〇%RH-95%RH。
[0041] 實施例1~9 反溶劑添加法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表1中一定體積的正溶劑中，逐滴加入反溶 劑。添加反溶劑后，若有固體析出，繼續攪拌至有大量固體析出，離心收集固體，干燥;若沒 有析出固體，則將溶液在室溫下揮發至有固體析出，收集固體。表1中實施例所得的固體分 別標記為樣品1~9,經檢測，樣品1~9均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0042] 表 1
實施例10~15 緩慢揮發法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表2中一定體積的溶劑中，將所得溶液放置 在室溫下緩慢揮發，收集固體，表2中所得固體標記為樣品10~15,經檢測，樣品10~15均為氫 溴酸樟柳堿晶型C。
[0043] 表 2 實施例16~19
緩慢降溫法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質量的氫溴酸樟柳堿固體，加入到表3中一定體積的溶劑中，得到懸濁液，在 50°C條件下磁力攪拌2小時，趁熱過濾，得到50°C條件下的飽和溶液，將濾液置于生化培養 箱中以0.1°C/分鐘的速率，從50°C降溫至5°C后并在5°C保持恒溫，以析出固體，若無固體析 出，將澄清溶液在室溫下揮發。收集所得固體，表3中實施例所得的固體分別標記為樣品16~ 19，經檢測，樣品16~19均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0044] 表 3
實施例20~23 懸浮攪拌法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質量的氫溴酸樟柳堿固體，加入到表4中一定體積的溶劑中，在室溫條件下磁 力攪拌2天，離心，干燥，收集固體。表4中實施例所得的固體分別標記為樣品20~23,經檢測， 樣品20~23均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0045] 表 4
實施例30~32 高聚物誘導法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表6中一定體積的溶劑中，將溶液置于稱 有約1 mg高聚物混合物的小瓶中，放置于室溫下緩慢揮發。收集固體，表5中實施例所得 的固體分別標記為樣品30~32,經檢測，樣品30~32均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0046] 表 5
高聚混合物A:聚乙烯吡咯烷酮一聚乙烯醇一聚氯乙烯一聚醋酸乙烯酯一羥丙基甲基 纖維素一甲基纖維素(等質量混合）； 高聚混合物B:聚己酸內酯一聚乙二醇一聚甲基丙烯酸甲酯一海藻酸鈉一羥乙基纖維 素(等質量混合）。
[0047] 實施例33 氫溴酸樟柳堿晶型C的制備方法： 稱取298.6 mg氫溴酸樟柳堿固體，加入5 mL體積比為1:19的水和異丙醇的混合溶劑 中，室溫條件下攪拌2天，離心，干燥。收集固體，經檢測，所得固體為晶型C。
[0048]本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數據如表6所示。其XRPD圖如圖1，其DSC圖 如圖2,其TGA圖如圖3。
[0049]表 6 買施例34
氫溴酸樟柳堿晶型C的穩定性評估試驗： 將本發明實施例33制備得到的晶型C放置在25°C/60%RH，40°C/75%RH條件下1周，測定 其父1^)和純度。純度測定方法如下:&〇111&8丨1(：18色譜柱，以0.2%磷酸-甲醇(90 :10)為 流動相，檢測波長為210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻 度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按峰 面積歸一化法計算主成分峰含量。實驗結果見表7所示。晶型C放置在上述兩個條件下1周前 后的XRPD圖分別如圖4、圖5(圖4上圖、圖5上圖為晶型C的放置前的XRPD圖）。
[0050]表 7
結果表明，氫溴酸樟柳堿晶型C在25°C/60%相對濕度和40°C/75%相對濕度條件下，放 置1周晶型保持不變，本發明提供的氫溴酸樟柳堿晶型C具有良好的穩定性。
[0051 ] 實施例35 氫溴酸樟柳堿晶型C的引濕性研究試驗： 取l〇mg氫溴酸樟柳堿晶型C進行動態水分吸附（DVS)測試，然后取樣測XRPD。其DVS 如圖6所示，引濕性試驗前后XRPD對比如圖7所示(上圖為引濕性試驗前的XRPD圖，下圖為 引濕性試驗后的XRPD圖）。
[0052] 結果表明，引濕性試驗前后前后晶型未發生改變。
[0053] 實施例36 氫溴酸樟柳堿晶型C的穩定性研究試驗： 取市售氫溴酸樟柳堿原料藥(批號140903)，按實施例33方法制得氫溴酸樟柳堿晶型C (批號140903-1)。分別取批號140903及140903-1樣品用固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，放 入同一藥物穩定性試驗箱，并調節溫度為40°C，相對濕度為75%，放置6個月。分別于0月、1 月、2月、3月、6月取樣并測定含量，測定方法如下:Kromasil C18色譜柱，以0.2%磷酸-甲 醇(90:10)為流動相，檢測波長為210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流動相溶解 并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色 譜圖。另精密稱取氫溴酸樟柳堿對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算含量。測定結果 見表8。
[0054] 表 8
結果表明氫溴酸樟柳堿晶型C具有良好的穩定性。
[0055] 上述實施例僅限于說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓本領域技術人員能夠 了解本發明的內容并據以實施，應該理解，這些實施例并不能夠用來限制本發明的保護范 圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于：其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射） 在2也6七3值為20.6°±0.2°、25.7°±0.2°、15.0°±0.2°處具有特征峰。2. 根據權利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖還在 2theta 值為 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22.8° ±0.2° 中的一處或多處具有衍射峰。3. 根據權利要求1或2所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖 還在2theta值為12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。4. 根據權利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖如 圖1所示。5. -種氫溴酸樟柳堿的晶型C的制備方法，其特征在于，晶型C是通過溶液結晶法得 到的，所述溶液結晶法包括反溶劑添加法、緩慢揮發法、緩慢降溫法、懸浮攪拌法、氣固滲透 法、氣液滲透法、高聚物誘導法。6. 根據權利要求5所述的反溶劑添加法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再 通過逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到；所述正溶劑為甲醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、 水;所述反溶劑為丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、異丙醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲 苯;其中，當正溶劑是甲醇是，反溶劑不是甲苯。7. 根據權利要求5所述的緩慢揮發法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于醇類溶劑、水或 醇類溶劑與酮類溶劑、酯類溶劑、環醚類溶劑的混合溶劑、或水與酮類溶劑、酯類溶劑、環醚 類溶劑的混合溶劑中，在室溫條件下緩慢揮發制備得到;所述醇類溶劑為甲醇;所述酮類溶 劑為丙酮;所述酯類溶劑優選乙酸乙酯;所述環醚類溶劑為四氫呋喃。8. 根據權利要求5所述的緩慢降溫法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于正溶劑或正溶 劑與反溶劑的混合溶劑中，通過加熱至50 °C并緩慢降溫至5 °C，收集所得固體得到;所述 正溶劑為甲醇、乙醇、水;反溶劑為二氯甲烷、甲苯、異丙醇;所述正溶劑和反溶劑的混合溶 劑的體積比為正溶劑:反溶劑為1:4~1:19。9. 根據權利要求5所述的懸浮攪拌法，是將氫溴酸樟柳堿固體加入到二氯甲烷、二甲基 乙酰胺和二氯甲烷的混合溶劑、水與異丙醇的混合溶劑中，制成懸濁液，再通過在室溫條件 下攪拌的方法制備得到。10. 根據權利要求5所述的氣固滲透法制備晶型C，是將裝有氫溴酸樟柳堿固體的小瓶 放置在裝有正溶劑的密封小瓶中，通過滲透的方法制備得到。11. 所述正溶劑為水。12. 根據權利要求5所述的氣液滲透法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制 成澄清溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過滲透的方法 制備得到;所述正溶劑為甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶劑為1，4_二氧六環、二氯甲烷、 甲基異丁基酮。13. 根據權利要求5所述的高聚物誘導法制備晶型C，是通過將氫溴酸樟柳堿的固體溶 解在正溶劑中，并加入高聚物誘導析晶的方法緩慢揮發制備得到；所述正溶劑為甲醇、乙 醇、水。14. 一種藥用組合物，其特征在于:包含如權利要求1至4中任意一項權利要求所述 的氫溴酸樟柳堿晶型C。
【文檔編號】A61P9/10GK105906620SQ201610277763
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月1日
【發明人】劉昭華
【申請人】成都第制藥原料藥有限公司, 成都第一制藥原料藥有限公司