一種1h-1,2,4-三氮唑的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種1H?1,2,4?三氮唑的合成工藝，其合成步驟如下：(1)向高壓反應釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態下，將反應釜加壓并緩慢升溫至反應溫度，反應結束后，緩慢降低反應溫度并利用余熱蒸出副產物甲醇，得到白色乳狀物。(2)將所述白色乳狀物轉移至反應釜中，加入乙醇，加熱回流反應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，經熱風烘箱干燥即可得到1H?1,2,4?三氮唑。本發明通過甲酸酯和銨鹽在高溫高壓條件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺與水合肼反應，有效的提高了整個化學反應速度，降低了反應溫度，提高了產品收率，整體合成工藝簡單，能耗低，三廢排放少。
【專利說明】
_種1H-1 ,2,4-三氮唑的合成工藝
技術領域
[0001 ]本發明涉及有機合成領域，尤其涉及一種1H-1，2,4-三氮唑的合成工藝。
【背景技術】
[0002] 1，2，4-三氮唑純品為白色晶體，工業品為粉紅色或褐色固體，熔點為11%~-121 °C，分解溫度在220°C以上，易溶于水，微溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于氯仿、苯。
[0003] 自從1885年J. A. Bladin首次合成1，2，4-三氮唑以來，含1，2，4-三氮唑的雜環化合 物發展異常迅速。全世界的化學研究者合成了大量含1，2，4-三氮唑的化合物，并發現此類 物質含有各種各樣的生理活性，因此在經歷的百年的發展之后，1，2,4_三氮唑依然受到全 世界藥物合成、有機合成、含唑材料等方面的專家的重視。
[0004] 20世紀60年代，荷蘭的N.v-Pnlipn Dnphan公司合成了第一個1，2,4-三氮唑類殺 菌劑威菌靈，這是人類最早使用的三氮唑類農藥。1973年拜耳公司推出了第一個具有手性 碳的商品化殺菌劑三唑酮。20世紀八十年代上市的產品有：1980年上市的粉唑醇、苯醚甲環 唑；1984年生產的四氟醚唑；1986年上市的已唑醇、環丙唑醇；1988年上市的烯唑醇等。20世 紀90年代，1991年上市的腈菌唑：1992年上市的糠菌唑、滅菌唑；1993年的氟硅唑和戊唑醇； 1994年上市的種菌唑、氟硅唑、亞胺唑等。二^^一世紀，2002年上市的氟硅唑等。隨著科技的 發展，研究人員深入研究發現，有些三氮唑類化合物不僅具有殺菌活性，還有殺蟲、殺螨、除 草、植物生長調節作用。
[0005] 過去十幾年里，三氮唑類的各種醫藥產品也被研發出來，用于醫藥的各個領域，例 如抗真菌菌藥物領域、抗腫瘤藥物領域、抗病毒藥物領域、抗精神作用藥物領域，除此之外 在抗高血壓、避孕、抗過敏、催眠、抗支氣管擴張等方面也不斷有三唑類醫藥產品被研發出 來。其中最典型的幾種產品是治療偏頭痛的苯甲酸利扎曲坦；用于治療晚期乳腺癌的來曲 唑;治療真菌病的伏立康唑;核苷酸類抗病毒藥病毒唑等。
[0006] 目前，文獻報道的合成1，2,4_三氮唑合成的主要工藝路線有以下幾種：
[0007] (1) 3-氨基-1，2，4-三氮唑重氮脫氨法。工藝合成路線如下所示，相關文獻包括： Hydrogen cyanide chemistry.6.Cyanogen condensation with cyanide,ffiley,D.ff.et al.,Journal of Organic Chemistry,1976；The l_(or 4_)[2_dialkylaminoethyl]-l，2， 4-triazoles.Preparation and pharmacodynamics results,Henichart,Jean P.et al., Chimica Therapeutica，1973·1，2，4_Triazole，Ainsworth，C.Organic Syntheses,1960. 這一方法先利用水合肼與單氰胺反應獲得的氨基胍，再與甲酸反應得到3-氨基-1，2,4-三 氮唑，然后通過重氮化脫氨得到1H-1，2，4_三氮唑。這一方法整體反應條件溫和，收率高。但 反應步驟繁瑣，總體成本相對較高。
[0008] Π
[0009] (2) 1，3，5-三嗪和肼鹽混合在無水乙醇中回流得到1，2，4-三氮唑，合成工藝路線 如下所不，（相關文獻包括Triazines.XVI.A new synthesis for 1,2,4-triazoles · Grundmann ， Christoph and Ratz,Rudi.Journal of Organic Chemistry, 1956.)這一方法由于原料成本較高，不適合大規模工業生產。
[0010]
[0011] (3)水合肼甲酰胺法。工藝合成路線如下所示，（相關文獻包括：l，2,4-TriaZ〇l e， Beer，Hans ·歐洲專利，44438，1982 ; Direct preparation for 1,2,4-triazole from hydrazine and formamide.Petree,Harris E.et al.美國專利U.S4267347,1981)該方法 在170-180°C的甲酰胺中滴加水合肼，邊滴加邊加熱脫水得到1，2,4-三氮唑。這是國內1，2， 4-三氮唑生產主要采取的工藝，但由于甲酰胺在反應過程中難以反應完全，回收和分離困 難。
[0012]
[0013] (4)甲酸、水合肼、氨氣法。工藝合成路線如下所示，相關文獻包括:Process for preparation of 1,2,4-triazole with minimum formation of 4-amin〇-l,2,4-triazole.Bhanuchandra,Shah Dipakkumar.,印度專利，2009MU01331,，2010; 1 氫-1,2,4-三氮唑的制備，郭慶銘等，中國專利，CN 86100562A;顆粒狀1，2，4-三氮唑鈉鹽的制備，高建 勛等人，中國專利，CN 102212038A，該方法是將甲酸在130°C下通入氨氣，升溫到155°C后加 入水合肼，最終也可以獲得1，2,4_三氮唑。這一工藝原料簡單，但甲酸對設備腐蝕性較大， 后期在155攝氏度條件下脫水能耗高。
[0014] HC00H+NH3-HC00NH4
[0015]
[0016] (5)雙酰肼、氨氣法。工藝合成路線如下所示，相關文獻包括：Nuclear substitutedP-Aminoethy 1-1,2,4trazoles,Ainsworth,et al · J.Am.Chem.Soc. 1955,該方 法利用雙酰肼和液氨在水熱釜中200攝氏度高壓反應24小時，獲得三氮唑。收率通常為 70%-80%。這一工藝避免了甲酸對設備的腐蝕以及脫水過程中的高能耗缺點，但反應溫度 高且壓力大，對設備要求較高。難以大規模工業生產。
[0017]
[0018] (6)甲乙酮連氮甲酰胺法。工藝合成路線如下所示，相關文獻包括：Method of producingl，2，4-triazole by the cyclocondensation reaction of formamide with ketazines in the presence of water with distillative removal of the ketone byproduct.Nagata，Nobuhiro et al·美國專利，U.S.6002015，1999;Triazole catalysts and methods of making and using the same .Elgammal,Ramez A.and Foister, Shane. PCT專利，2011035064，2011，該方法將甲乙酮連氮和水一起滴加入170攝氏度左右的 甲酰胺中，副產品甲乙酮回收，可以獲得高產率的三氮唑。甲乙酮連氮是水合肼生產的中間 產品，回收的甲乙酮是合成甲乙酮連氮的中間原料，所以整體工藝能耗較低，但該方法工藝 復雜，設備要求較高。
[0019]
[0020]從三氮唑合成的機理上講，是甲酰胺先與水合肼反應生成甲酰肼和氨，甲酰肼再 與甲酰胺發生親核加成及分子間脫水合環得到三氮唑。其反應溫度和脫水的速度在整個反 應過程的關鍵條件，因此現有工藝整體上相對能耗較高，也正因如此，1H-1，2，4-三氮唑合 成的工藝仍需進一步的優化和改進。
【發明內容】
[0021 ]本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種投料簡便，副反應少，生產 成本低，能夠實現工業化生產的1H-1，2，4_三氮唑的合成新工藝。
[0022]為了實現上述目的，發明人通過大量試驗研究和不懈探索，最終獲得了如下技術 方案：
[0023] 一種1H-1，2，4-三氮唑的合成工藝，合成步驟如下：
[0024] (1)向高壓反應釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態下，將反應 釜加壓并緩慢升溫至反應溫度，反應結束后，緩慢降低反應溫度并利用余熱蒸出副產物甲 醇，得到白色乳狀物。
[0025] (2)將所述白色乳狀物轉移至反應釜中，加入乙醇，加熱回流反應得到混合液，將 混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后， 經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑。
[0026] 優選的，所述步驟(1)中水合肼的濃度為85% ;
[0027] 優選的，所述步驟(1)中的銨鹽為氯化銨、硫酸氨或碳酸氫銨；
[0028] 進一步優選的，所述步驟(1)中的銨鹽為氯化銨。
[0029] 優選的，所述步驟(1)中的甲酸酯為甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丁酯；
[0030] 進一步優選的，所述步驟(1)中的甲酸酯為甲酸甲酯；
[0031] 優選的，所述步驟(1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質量比為(4-6):2: (1-2);
[0032] 進一步優選的，所述步驟(1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質量比為5:2:1.3; [0033] 優選的，所述步驟(1)中反應溫度為120-130°C，反應時間為1 -2小時；
[0034]進一步優選的，所述步驟(1)中反應時間為1.5小時；
[0035]優選的，所述步驟(2)中乙醇的體積分數為95%，所述乙醇與步驟（1)中甲酸酯投 料體積比為1:1;
[0036]優選的，所述熱風烘箱干燥的溫度為80-85Γ。
[0037]優選的，所述甲酸酯、水合肼、銨鹽和乙醇均為化學純。
[0038]本發明工藝路線如下所示：
[0039]
[0040] 本發明通過高壓反應釜，利用高溫條件下甲酸酯在堿性條件下水解生成甲酸與相 應銨鹽分解出來氨生成甲酰胺，甲酰胺與水合肼縮合脫水生成三氮唑。同時脫出的水再參 與甲酸甲酯的水解，使得整個反應體系向三氮唑方向進行。整體反應機理如下所示：
[0041
[0042] 甲酸酯在提供甲酸的同時反應掉縮合過程產生的水，提高了甲酸酰胺化反應以及 三氮唑合環反應的速率，有效避免了現有工藝中脫水環節能耗高的問題。
[0043] 氯化銨在反應體系中通過熱分解提供部分酰胺化反應需要的氨，同時在水合肼溶 液中與反應產生的氨形成穩定的弱堿性環境，利于甲酸酯水解反應的穩定進行。
[0044] 與現有技術相比，本發明涉及的合成工藝具有如下有益效果：
[0045] (1)本發明以利用高壓反應釜，利用高溫條件下甲酸酯在高溫高壓條件下與相應 銨鹽分解出來氨生成甲酰胺，甲酰胺與水合肼縮合脫水生成三氮唑。同時脫出的水再參與 甲酸甲酯的水解，使得整個反應體系向三氮唑方向進行。降低了反應溫度，簡化了合成工藝 的步驟，減少了副反應的發生，保證了產品至質量，提高了產率，反應收率以水合肼計高于 90% ；
[0046] (2)本發明利用甲酸甲酯和氯化銨為原料，相對于傳統工藝原料成本低，毒性小， 反應工序簡單和能耗少，廢液排放少，易于工業化生產，大大降低了生產成本；
[0047] (3)整個反應在封閉的反應體系中進行，反應產生的水解甲醇可以回收利用用以 生產甲酸甲酯，提純工藝使用的乙醇可以通過重蒸循環利用，幾乎無廢水排放，降低環境污 染，保護環境。
【附圖說明】
[0048]圖1是實施例1合成產物的1H NMR譜圖；
[0049]圖2是實施例1合成產物的FTIR譜圖；
[0050]圖3是實施例1合成產物的高效液相色譜圖；
[0051 ]圖4是對比例1合成產物的高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0052] 以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案做進一步作描述，但是本發明 的保護范圍并不限于這些實施例。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發 明的保護范圍之內。
[0053] 實施例1
[0054] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯4. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨2. OKg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應1小時后，自然冷卻并緩慢打開放 氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0055] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇3.5Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在83°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2 . lKg，以水合 肼計收率為90 %。
[0056] 實施例2
[0057] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨1.3Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至130°C，反應1.5小時后，自然冷卻并緩慢打開 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0058] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇4. lKg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在82°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.2Kg，以水合肼 計收率為94 %。
[0059] 實施例3
[0060] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯6. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨1.5Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至124°C，反應1.3小時后，自然冷卻并緩慢打開 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0061 ] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇4.5Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計收率為90 %。
[0062] 實施例4
[0063] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸乙酯4. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨lKg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應1.5小時后，自然冷卻并緩慢打開放 氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0064] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇3.8Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.0Kg，以水合肼 計收率為85 %。
[0065] 實施例5
[0066] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸乙酯6. OKg、85 %水合肼2. OKg、 氯化銨2Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應1.5小時后，自然冷卻并緩慢打開放 氣閥冷凝回收釜中的乙醇等有機氣體。溫度降至室溫，得到白色乳狀物；
[0067] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇5.OKg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在82°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.0Kg，以水合肼 計收率為85 %。
[0068] 實施例6
[0069] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸丁酯5.0Kg、85%水合肼2.0Kg、 硫酸銨1.5Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應2小時后，自然冷卻并緩慢打開放 氣閥冷凝回收釜中的丁醇等有機氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0070] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇4.5Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑1.9Kg，以水合肼 計收率為84 %。
[0071] 實施例7
[0072] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85%水合肼2.0Kg、 硫酸銨1.6Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應1.5小時后，自然冷卻并緩慢打開 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇等有機氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0073] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95 %乙醇4.5Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計收率為90 %。
[0074] 實施例8
[0075] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 30%氯化銨1.3Kg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應2小時后，自然冷卻并緩慢打 開放氣閥冷凝回收釜中的甲醇、氨等有機氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0076] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95 %乙醇5Kg，加熱回流反應 得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在80°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.2Kg，以水合肼 計收率為94 %。
[0077] 實施例9
[0078] (1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入甲酸甲酯5. OKg、85 %水合肼2. OKg、 碳酸氫銨2. OKg，在密封攪拌狀態下，緩慢升溫至120°C，反應1.5小時后，自然冷并緩慢打開 放氣閥冷凝回收釜中的甲醇、二氧化碳等有機氣體。降至室溫，得到白色乳狀物；
[0079] (2)將所述白色乳狀物轉移至50L玻璃反應釜中，加入95%乙醇4.8Kg，加熱回流反 應得到混合液，將混合液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶 體，離心分離后，在85°C條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2,4-三氮唑2.1Kg，以水合肼 計收率為90 %。
[0080] 對比例1
[0081 ] (1)在50L玻璃反應釜中加入14Kg甲酰胺和2Kg的無水甲酸，加熱至180°C后，在攪 拌狀態緩慢滴加質量濃度為85 %的水合肼，緩慢滴加以避免白煙產生，反應過程中溫度降 低，當溫度降到145°C左右時停止滴加水合肼，安裝蒸餾裝置進行蒸餾除水。當溫度回升到 180 °C以上開始第二次滴加水合肼。控制水合肼的滴加速度，兩次共滴加水合肼10.0 Kg，滴 加完水合肼在180°C以上攪拌反應30分鐘，然后停止加熱，讓反應物在室溫下自然冷卻，得 到白色固體。
[0082] (2)在反應釜中加入95 %乙醇25. OKg，加熱回流反應30分鐘得到混合液，將混合液 經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，在80°C 條件下經熱風烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑9.5Kg，以水合肼計收率為81 %。
[0083]結果表明：采用本發明的技術方案合成1H-1，2，4-三氮唑在綜合收率和成本明顯 優于現有的以甲酸和甲酰胺為原料的合成工藝，實施例與對比例相比，說明本發明技術方 案的核心在于甲酸酯和銨鹽在高溫高壓條件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺與水合肼反 應，同時甲酸酯可以作為后續合環反應的脫水劑，有效的提高了整個化學反應速度，降低了 反應溫度，提高了產品收率。
[0084]以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例 對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解:其依然可以對前述各實施 例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換;而這些修改或者 替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的范圍。
【主權項】
1. 一種IH-I，2，4-三氮唑的合成工藝，其特征在于，合成步驟如下： (1) 向高壓反應釜中依次加入甲酸酯、水合肼和銨鹽，在密封攪拌狀態下，將反應釜加 壓并緩慢升溫至反應溫度，反應結束后，緩慢降低反應溫度并利用余熱蒸出副產物甲醇，得 到白色乳狀物； (2) 將所述白色乳狀物轉移至反應釜中，加入乙醇，加熱回流反應得到混合液，將混合 液經濾筒熱過濾至結晶釜，濾液在結晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，經熱 風烘箱干燥即可得到IH-I，2，4-三氮唑。2. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟(1)中水合肼的濃度為85%。3. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中的銨鹽為氯化銨、硫酸氨 或碳酸氫銨;優選的，所述銨鹽為氯化銨。4. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中的甲酸酯為甲酸甲酯、甲 酸乙酯或甲酸丁酯;優選的，所述甲酸酯為甲酸甲酯。5. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質量 比為(4-6) :2:(1-2);優選的，所述步驟（1)中甲酸酯、水合肼和銨鹽的投料質量比為5: 2: 1.3〇6. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟（1)中反應溫度為120-130°C， 反應時間為1-2小時。7. 如權利要求6所述的合成工藝，其特征在于，所述反應時間為1.5小時。8. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述步驟(2)中乙醇的體積分數為95%， 所述乙醇的投料體積與步驟(1)中甲酸酯投料體積比為1:1。9. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述熱風烘箱干燥的溫度為80-85 °C。10. 如權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述甲酸酯、水合肼、銨鹽和乙醇均為 化學純。
【文檔編號】C07D249/08GK105906575SQ201610280722
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月30日
【發明人】田永富, 陳紅余, 孫風程, 王科
【申請人】寧夏思科達生物科技有限公司