抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法，屬于抗纖維化藥物吡非尼酮技術領域。本發明的技術方案要點為：抗纖維化藥物吡非尼酮晶型包括吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III，并且具體公開了該吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III的制備方法。本發明制備的吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III具有化學物理性質穩定、晶體顆粒均勻、適合長期儲存和便于制劑制造等優點。
【專利說明】
抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于抗纖維化藥物吡非尼酮技術領域，具體涉及抗纖維化藥物吡非尼酮晶 型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 吡非尼酮，英文名稱:Pirfenidone，化學名稱:5_甲基-1-苯基_2(1H)吡啶酮是一 種白色或類白色粉末狀固體，化學結構式為
。纖維化疾病如腎纖維化、肝硬 化、心肌纖維化等是一類嚴重為危害人類生命健康的重要疾病，隨著全球工業化以及人們 生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發病率正逐漸增加。針對纖維化的發病環節，國內外 學者從天然藥物、化學藥物、生物制劑和基因治療等不同領域進行了大量抗纖維化藥物的 篩選及研究，發現吡啶酮類化合物是一類有效的抗纖維化化合物。其中，吡非尼酮是吡啶酮 類化合物的代表性化合物，國外已進行許多研究。2008年11月，InterMune公司宣布日本厚 深勞動省批準該公司的R比非尼酮(pirfenidone)用于治療特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) lirfenidone是第一個在全球獲得批準用于治療IPF的藥物，并 已經獲得美國罕見病藥物和緊密跟蹤設計及歐洲罕用病藥物設計授權。
[0003] 目前很多專利和文章都報導了吡非尼酮的制備方法和工藝，但均未涉及吡非尼酮 的晶型。公開號為CN105315198A的專利報道了吡非尼酮在乙酸乙酯中結晶時的晶型情況， 并具體公開了所得到的晶型I的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征峰值及制備方法。然而， 該專利文獻只公開了吡非尼酮的一種晶型，并沒有更多關于吡非尼酮晶型的相關記載。
【發明內容】
[0004] 本發明解決的技術問題是提供了一種抗纖維化藥物吡非尼酮晶型及其制備方法。
[0005] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其 特征在于包括吡非尼酮晶型II，該吡非尼酮晶型II的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值 為8.95±0.2。、14.48±0.2。、15.23±0.2。、18.62±0.2。、18.98±0.2。、20.14±0.2 〇、 23.05±0.2〇、24.57±0.2。、27.46±0.2。、28.72±0.2。、30.56±0.2。、32.64±0.2。和 47.94±0.2。，對應的1/1〇值分別為6、7、100、30、28、6、16、6、9、11、8、17和8。
[0006] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步驟為： 將吡非尼酮溶于體積分數為10%的乙醇溶液中，其中lg吡非尼酮對應乙醇溶液的體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡 非尼酮晶型II。
[0007] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型III，該 吡非尼酮晶型III的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為9.03 ±0.2。、14.51±0.2。、 15·21±0·2ο、18·64±0·2ο、19·00±0·2 ο、21·27±0·2ο、22·25±0·2ο、22·93±0·2ο、23·16 ±0.2〇、24.60±0.2。、27.49±0.2。、28.48±0.2。、32.63±0.2。、37.29±0.2。和45.79± 0.2。，對應的1/1〇值分別為70、52、37、100、64、23、17、48、48、46、48、11、15、12和12。
[0008] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于乙酸乙酯中，其中lg吡非尼酮對應乙酸乙酯的體積為2-8mL，室溫攪拌至原料 完全溶解，攪拌下逐滴滴加正庚烷，其中lg吡非尼酮對應正庚烷的體積為20-40mL，滴完后 降溫至〇-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0009] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于無水乙醇中，其中lg吡非尼酮對應無水乙醇的體積為2-6mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0010] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于丙酮中，其中lg吡非尼酮對應丙酮的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0011] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于異丙醇中，其中lg吡非尼酮對應異丙醇的體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原 料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0012] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于純水中，其中lg吡非尼酮對應純水的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0013] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于質量分數為10%的四氫呋喃水溶液中，其中lg吡非尼酮對應四氫呋喃水溶液 的體積為2-6mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于30-70Γ 干燥得到吡非尼酮晶型III。
[0014] 本發明所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型制備方法，其特征在于具體步驟為:將 吡非尼酮溶于質量分數為10%的丙酮水溶液中，其中lg吡非尼酮對應丙酮水溶液的體積為 4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到 吡非尼酮晶型III。
[0015] 本發明制備的吡非尼酮晶型II和吡非尼酮晶型III具有化學物理性質穩定，晶體 顆粒均勻，適合長期儲存，便于制劑的制造等優點。
【附圖說明】
[0016] 圖1是本發明實施例1制得的吡非尼酮晶型II的XRD圖譜； 圖2是本發明實施例2制得的吡非尼酮晶型III的XRD圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0018] 實施例1 將l〇g吡非尼酮置于1 〇〇mL的兩口燒瓶中，加入體積分數為10%的乙醇溶液60mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾， 于50°C常壓鼓風干燥12小時，得到吡非尼酮晶型II的粉末。
[0019] 實施例2 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入無水乙醇40mL，油浴加熱攪拌至原料溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾，于50°C常壓鼓風干燥 12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0020] 實施例3 將l〇g吡非尼酮置于500mL的兩口燒瓶中，加入乙酸乙酯50mL，室溫攪拌至原料完全溶 解，攪拌下逐漸滴加300mL正庚烷，滴加完后于0-5 °C保溫8小時后過濾，于50°C常壓鼓風干 燥12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0021] 實施例4 將l〇g吡非尼酮置于lOOmL的兩口燒瓶中，加入丙酮40mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾，于50°C常壓鼓風干燥 12小時得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0022] 實施例5 將l〇g吡非尼酮置于lOOmL的兩口燒瓶中，加入異丙醇70mL，油浴加熱攪拌至原料完全 溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾，于50°C常壓鼓風干 燥12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0023] 實施例6 將l〇g吡非尼酮置于500mL的兩口燒瓶中，加入純水400mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶 解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾，于50°C常壓鼓風干燥 12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0024] 實施例7 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入質量分數為10%的四氫呋喃水溶液30mL， 油浴加熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至〇-5°C靜置兩小 時，過濾，于50°C常壓鼓風干燥12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0025] 實施例8 將l〇g吡非尼酮置于l〇〇mL的兩口燒瓶中，加入質量分數為10%丙酮水溶液60mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，待原料完全溶解后停止加熱，逐步降溫至0-5 °C靜置兩小時，過濾， 于50°C常壓鼓風干燥12小時，得到吡非尼酮晶型III的粉末。
[0026]以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特征及優點，本行業的技術人員應該 了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原 理，在不脫離本發明原理的范圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入 本發明保護的范圍內。
【主權項】
1. 抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型II，該吡非尼酮晶型II 的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為8.95 ± 0.2。、14.48 ± 0.2。、15.23 ± 0.2。、18.62 土 0·2ο、18·98±0·2ο、20·14±0·2ο、23·05±0·2 ο、24·57±0·2ο、27·46±0·2ο、28·72±0·2ο、 30.56±0.2。、32.64±0.2。和47.94±0.2。，對應的1/1〇值分別為6、7、100、30、28、6、16、6、 9、11、8、17和8〇2. -種權利要求1所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于體積分數為10%的乙醇溶液中，其中Ig吡非尼酮對應乙醇溶液的體積 為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°(：靜置析晶，過濾后于30-70°(：干燥得 到吡非尼酮晶型II。3. 抗纖維化藥物吡非尼酮晶型，其特征在于包括吡非尼酮晶型III，該吡非尼酮晶型 ΠI的X射線粉末衍射的反射角2Θ的特征值為9.03±0.2。、14.51±0.2。、15.21±0.2°、 18·64±0·2 ο、19·00±0·2ο、21·27±0·2ο、22·25±0·2ο、22·93±0·2 ο、23·16±0·2ο、24·60 ±0.2。、27.49±0.2。、28.48±0.2。、32.63±0.2。、37.29±0.2。和45.79±0.2。，對應的1/ Io 值分別為 70、52、37、100、64、23、17、48、48、46、48、11、15、12和12。4. 一種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于乙酸乙酯中，其中Ig吡非尼酮對應乙酸乙酯的體積為2-8mL，室溫攪 拌至原料完全溶解，攪拌下逐滴滴加正庚烷，其中Ig吡非尼酮對應正庚烷的體積為20-40mL，滴完后降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。5. -種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于無水乙醇中，其中Ig吡非尼酮對應無水乙醇的體積為2-6mL，油浴加 熱攪拌至原料完全溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型 III06. -種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于丙酮中，其中Ig吡非尼酮對應丙酮的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。7. -種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于異丙醇中，其中Ig吡非尼酮對應異丙醇的體積為4-10mL，油浴加熱攪 拌至原料完全溶解，降溫至〇_5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。8. -種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于純水中，其中Ig吡非尼酮對應純水的體積為2-8mL，油浴加熱攪拌至 原料完全溶解，降溫至〇-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干燥得到吡非尼酮晶型III。9. 一種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于質量分數為10%的四氫呋喃水溶液中，其中Ig吡非尼酮對應四氫呋喃 水溶液的體積為2_6mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于 30-70 °C干燥得到吡非尼酮晶型III。10. -種權利要求3所述的抗纖維化藥物吡非尼酮晶型的制備方法，其特征在于具體步 驟為:將吡非尼酮溶于質量分數為10%的丙酮水溶液中，其中Ig吡非尼酮對應丙酮水溶液的 體積為4-10mL，油浴加熱攪拌至原料完全溶解，降溫至0-5°C靜置析晶，過濾后于30-70°C干 燥得到吡非尼酮晶型III。
【文檔編號】C07D213/64GK105906558SQ201610284441
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月4日
【發明人】楊守寧, 楊嬅嬿, 李偉, 楊林, 余紹寧
【申請人】河南師范大學