一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-（2,6-二甲基）苯胺的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶?4?甲酰?(2,6?二甲基)苯胺的合成方法，通過將吡啶?4?甲酰?(2,6?二甲基)苯胺在異丙醇與乙腈混合溶液中，在降壓、升溫條件下與氯化釓反應,然后經降溫、過濾、減壓濃縮、分子篩脫色、脫水、重結晶，得到哌啶?4?甲酰?(2,6?二甲基)苯胺。該方法反應時間短、收率高，為該中間體提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【專利說明】
_種哌陡竣酸酰胺藥物中間體哌陡_4-甲酰-(2，6-二甲基)苯 胺的合成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及一種哌啶 羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6-二甲基)苯胺的合成方法。
【背景技術】
[0002] 哌啶羧酸酰胺藥物主要用于局部可逆性的阻斷感覺神經沖動發生與傳遞，在保持 意識清醒的情況下，可逆的引起局部組織痛覺消失。哌啶羧酸酰胺藥物阻斷神經細胞膜上 的電壓門控性Na+通道(voltage-gated Na+channels)，使傳導阻滯，產生局麻作用。作用具 有頻率和電壓依賴性。自作用部位吸收后，進入血液循環的量和速度決定血藥濃度。影響因 素有:藥物劑量;給藥部位;藥的性能。吸收入血后，首先分布到腦、肺、肝、腎等高灌流器官， 然后以較慢速度分布到肌、腸、皮膚等血液灌流較差的部位。進入血液循環后，其代謝產物 的水溶性更高，并從尿中排出，主要由假性膽堿酯酶水解失活。哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基） 苯胺作為哌啶羧酸酰胺藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副 產物含量具有重要經濟意義。
[0003] 中國發明專利CN102311380A公開了一種哌啶-4-羧基酰胺類衍生物及制備方法和 用途，該專利公開了一種由苯胺衍生物制備哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的方法，該方 法從哌啶酸依次經過與二碳酸二叔丁酯、碳酸鈉反應12小時，得到經叔丁氧羧基保護的化 合物V，再與相應的胺類化合物反應18-36小時，得到化合物VI，再在酸性條件下，脫保護基 得到化合物VII。該反應時間超過30小時，總反應收率低于50%。本發明所制備的藥物中間 體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺與該專利公布的化合物VII的結構式相同，但反應時間 和收率均有較大的提高。
【發明內容】
[0004] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發明提出了一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌 啶-4-甲酰_(2，6-二甲基)苯胺的合成方法。
[0005] -種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，按照 以下步驟進行：
[0006] A、在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2，6-二甲基）苯胺（2)0.23mo 1，異丙醇溶液 130-1601111，乙腈溶液200-2301111，氯化釓0.13-0.15111〇1，升高溶液溫度至65-70°(：，壓力 0 · 51-0 · 53MPa，反應90-130min;
[0007] B、降低溶液溫度至10-15°C，過濾，濾液中加入碳酸氫鉀溶液150-180ml，三氯乙烯 溶液300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液；
[0008] C、將濃縮液加入到300-360ml草酸溶液中，分子篩脫色，反應80-110min;
[0009] D、加入亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾；硝基甲烷溶液洗滌，脫水劑脫水， 在二乙胺溶液中重結晶，得晶體哌啶_4_甲酰-(2，6-二甲基)苯胺（1);
[0010]優選的，所述的異丙醇溶液質量分數為30-37% ;
[0011]優選的，所述的乙腈溶液質量分數為40-46%，所述的碳酸氫鉀溶液質量分數為 25-28% ；
[0012]優選的，所述的三氯乙烯溶液質量分數為35-39%，所述的草酸溶液質量分數為 30-45% ；
[0013]優選的，所述的亞硫酸氫鈉溶液質量分數為40-53%，所述的硝基甲烷溶液質量分 數為 50-59 %;
[0014]優選的，所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一種；
[0015]優選的，所述的二乙胺溶液質量分數為60-68%。
[0016] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技術】公開的合成方法，本發明提供的哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法反應時間大大縮短，反應收率大大提高，同時本發明 提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1:
[0020] -種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，按照 以下步驟進行：
[0021] A、在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2,6-二甲基）苯胺0.23mol，質量分數為35% 異丙醇溶液160ml，質量分數為45%乙腈溶液230ml，氯化釓0.13mol，升高溶液溫度至70°C， 壓力 0 · 53MPa，反應 130min;
[0022] B、降低溶液溫度至15°C，過濾，濾液中加入質量分數為26 %碳酸氫鉀溶液180ml， 質量分數為37 %三氯乙烯溶液300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液；
[0023] C、將濃縮液加入到360ml質量分數為40%草酸溶液中，分子篩脫色，反應llOmin;
[0024] D、加入質量分數為48 %亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾，質量分數為55 % 硝基甲烷溶液洗滌，五氧化二磷脫水劑脫水，在質量分數為63%二乙胺溶液中重結晶，得晶 體哌啶-4-甲酰-(2，6-二甲基)苯胺49.09g，收率92%。
[0025] 實施例2:
[0026] -種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，按照 以下步驟進行：
[0027] A、在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2,6-二甲基）苯胺（2)0.23mol，質量分數為 33%異丙醇溶液140ml，質量分數為43%乙腈溶液210ml，氯化釓0.15mol，升高溶液溫度至 68 °C，壓力Ο · 52MPa，反應 1 lOmin;
[0028] B、降低溶液溫度至12°C，過濾，濾液中加入質量分數為26 %碳酸氫鉀溶液160ml質 量分數為37 %三氯乙烯溶液300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液；
[0029] C、將濃縮液加入到330ml質量分數為38%草酸溶液中，分子篩脫色，反應90min;
[0030] D、加入質量分數為45 %亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾，質量分數為539 % 的硝基甲烷溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水劑脫水，在質量分數為63%二乙胺溶液中重結晶， 得晶體哌啶-4-甲酰-(2，6-二甲基)苯胺46.96g，收率88%。
[0031] 實施例3:
[0032] 一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，按照 以下步驟進行：
[0033] A、在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2,6-二甲基）苯胺（2)0.23mol，質量分數為 30%的異丙醇溶液130ml，質量分數為40%的乙腈溶液200ml，氯化釓0.13mol，升高溶液溫 度至 65°C，壓力 0.51MPa，反應 90min;
[0034] B、降低溶液溫度至10 °C，過濾，濾液中加入質量分數為2 5 %的碳酸氫鉀溶液 150ml，質量分數為35 %三氯乙烯溶液300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液； [0035] C、將濃縮液加入到300ml質量分數為30%草酸溶液中，分子篩脫色，反應80min;
[0036] D、加入質量分數為40 %亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾，質量分數為50 % 硝基甲烷溶液洗滌，五氧化二磷脫水劑脫水，在質量分數為60%二乙胺溶液中重結晶，得晶 體哌啶-4-甲酰-(2，6-二甲基)苯胺45.89g，收率86%。
[0037] 實施例1-3的反應時間均不超過6小時，且收率均高于85%，故本發明所提供的合 成方法比【背景技術】中的合成方法，反應時間大大縮短，收率大大提高。
[0038] 下面將實施例4-19與實施例1進行對比，研究反應中各溶液的質量百分比對收率 的影響。
[0039] 實施例4:
[0040]將實施例1中的異丙醇溶液的質量分數調節為20%、25%、28%、30%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為66%、72%、75%、87%。
[0041 ] 實施例5:
[0042]將實施例1中的異丙醇溶液的質量分數調節為37 %、39 %、42%、47 %，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、83%、78%、72%。
[0043] 由實施例4和5可知，異丙醇溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其與 反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為30-37 %。
[0044] 實施例6:
[0045]將實施例1中的乙腈溶液的質量分數調節為30%、35%、38%、40%，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為68%、75%、80%、88%。
[0046] 實施例7:
[0047]將實施例1中的乙腈溶液的質量分數調節為46%、48%、51 %、55%，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、83%、79%、72%。
[0048]由實施例6和7可知，乙腈溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其與反 應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為40-46%。
[0049] 實施例8:
[0050] 將實施例1中的碳酸氫鉀溶液的質量分數調節為15 %、20 %、23 %、25%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為60%、75%、80%、88%。
[0051 ] 實施例9:
[0052]將實施例1中的碳酸氫鉀溶液的質量分數調節為28 %、30 %、35 %、40%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、80%、75%、72%。
[0053] 由實施例8和9可知，碳酸氫鉀溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其 與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為25-28%。
[0054] 實施例10:
[0055]將實施例1中的三氯乙烯溶液的質量分數調節為25%、30%、33%、35%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為65%、72%、79%、86%。
[0056] 實施例11:
[0057]將實施例1中的三氯乙烯溶液的質量分數調節為39%、41%、45%、50%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、82%、77%、70%。
[0058]由實施例10和11可知，三氯乙烯溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率， 其與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為35-39%。
[0059] 實施例12:
[0060]將實施例1中的草酸溶液的質量分數調節為20%、25%、28%、30%，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為60%、75%、79%、90%。
[0061] 實施例13:
[0062]將實施例1中的草酸溶液的質量分數調節為45 %、48%、52 %、57 %，其余制備條件 與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、82%、70%、62%。
[0063] 由實施例12和13可知，草酸溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其與 反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為30-45%。
[0064] 實施例14:
[0065]將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數調節為30 %、35 %、38%、40 %，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為75%、79%、81 %、87%。
[0066] 實施例15:
[0067]將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數調節為53 %、55 %、60 %、65 %，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為88%、83%、80%、78%。
[0068]由實施例14和15可知，亞硫酸氫鈉溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收 率，其與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為40-53%。
[0069] 實施例16:
[0070]將實施例1中的硝基甲烷溶液的質量分數調節為35 %、43 %、48 %、50%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為75%、79%、82%、90%。
[0071] 實施例17:
[0072]將實施例1中的硝基甲烷溶液的質量分數調節為59%、61%、68%、75%，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、83%、80%、76%。
[0073]由實施例16和17可知，硝基甲烷溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率， 其與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為50-59%。
[0074] 實施例18:
[0075]將實施例1中的二乙胺溶液的質量分數調節為50%、55%、58%、60%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為65%、72%、80%、86%。
[0076] 實施例19:
[0077]將實施例1中的二乙胺溶液的質量分數調節為68%、70%、72%、75%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為90%、80%、75%、71 %。
[0078] 由實施例18和19可知，二乙胺溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其 與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為45-53%。
[0079] 以上實施例所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術 方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體哌啶-4-甲酰-(2,6-二甲基)苯胺的合成方法，其特征 在于，按照以下步驟進行： A、 在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2，6_二甲基）苯胺0.23mol，異丙醇溶液130-160ml，乙腈溶液200-230ml，氯化釓0· 13-0.15mol，升高溶液溫度至65-70°C，壓力0· 51- 0.53MPa,反應90-130min; B、 降低溶液溫度至10-15 °C，過濾，濾液中加入碳酸氫鉀溶液150-180ml，三氯乙烯溶液 300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液； C、 將濃縮液加入到300-360ml草酸溶液中，分子篩脫色，反應80-1 IOmin; D、 加入亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾；硝基甲烷溶液洗滌，脫水劑脫水，在二 乙胺溶液中重結晶，得晶體哌啶_4_甲酰-(2，6-二甲基)苯胺。2. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，其特征在于，所述 的異丙醇溶液質量分數為30-37%。3. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基）苯胺的合成方法，所述的乙腈溶液 質量分數為40-46%，所述的碳酸氫鉀溶液質量分數為25-28%。4. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基）苯胺的合成方法，所述的三氯乙烯 溶液質量分數為35-39%，所述的草酸溶液質量分數為30-45%。5. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基）苯胺的合成方法，所述的亞硫酸氫 鈉溶液質量分數為40-53%，所述的硝基甲烷溶液質量分數為50-59%。6. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺的合成方法，所述的脫水劑為 五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一種。7. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基）苯胺的合成方法，所述的二乙胺溶 液質量分數為60-68 %。8. 如權利要求1所述的哌啶-4-甲酰-(2,6_二甲基）苯胺的合成方法，按照以下步驟進 行： A、 在反應容器中加入吡啶-4-甲酰-(2，6_二甲基）苯胺0.23mol，質量分數為35%異丙 醇溶液160ml，質量分數為45 %乙腈溶液230ml，氯化釓0.13mol，升高溶液溫度至70°C，壓力 0.53MPa，iSl30min; B、 降低溶液溫度至15°C，過濾，濾液中加入質量分數為26 %碳酸氫鉀溶液180ml，質量 分數為37 %三氯乙烯溶液300ml，析出固體，過濾，濾液減壓濃縮，得濃縮液； C、 將濃縮液加入到360ml質量分數為40 %草酸溶液中，分子篩脫色，反應I IOmin; D、 加入質量分數為48 %亞硫酸氫鈉溶液200ml，析出固體，過濾，質量分數為55 %硝基 甲烷溶液洗滌，五氧化二磷脫水劑脫水，在質量分數為63 %二乙胺溶液中重結晶，得晶體哌 啶-4-甲酰-(2,6_二甲基)苯胺。
【文檔編號】C07D211/62GK105906552SQ201610257239
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月22日
【發明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司