4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種4?鹵代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯，其結構式如式(I)所示：其中，X代表F或Cl或Br或I。本發明還公開了化合物(I)的制備方法。本發明的4?鹵代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯的制備方法，步驟簡單，適于工業化生產；由本發明的4?鹵代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯制備抗生素中間體A8時，收率高，步驟簡單，成本低，具有較好的經濟性和較好的市場前景。
【專利說明】
4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于涉及抗生素藥物的中間體制備技術領域，具體是涉及一種4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 抗生素以前被稱為抗菌素，事實上它不僅能殺滅細菌而且對霉菌、支原體、衣原 體、螺旋體、立克次氏體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，通常將抗菌素改稱 為抗生素。抗生素可以是某些微生物生長繁殖過程中產生的一種物質，用于治病的抗生素 除由此直接提取外;還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治 療各種非病毒感染的藥物。但是在臨床使用中已經顯現了許多副作用。
[0003] 抗生素是指由細菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體的抗 生素藥物或其它活性的一類物質。自1943年以來，青霉素應用于臨床，現抗生素的種類已達 幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。其主要是從微生物的培養液中提取的或者用合成、半 合成方法制造得到的。其分類有以下幾種：
[0004] ( - )β-內酰胺類:青霉素類和頭孢菌素類的分子結構中含有β-內酰胺環。該類抗 生素有較大發展，如硫酶素類(1^6仙1115^；[113)、單內酰環類(1]1〇11(^(^1113)、0-內酰酶抑制 劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)、β-甲基碳青霉稀類等。
[0005] (二)氨基糖苷類:包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新 霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。
[0006] (三)酰胺醇類:包括氯霉素、甲砜霉素等。
[0007] (四）大環內酯類:臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪 霉素、交沙霉素等、阿齊紅霉素(阿奇霉素）。
[0008] (五）多肽類抗生素:萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧，后者在抗菌活性、藥代 特性及安全性方面均優于前兩者。
[0009] (六)硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑。
[0010] (七)作用于G-菌的其他抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環絲氨酸、利福平 等。
[0011] (八)作用于G+細菌的其他抗生素，如林可霉素、克林霉素、桿菌肽等.
[0012] (九)抗真菌抗生素:分為棘白菌素類、多烯類、嘧啶類、作用于真菌細胞膜上麥角 甾醇的抗真菌藥物、烯丙胺類、氮唑類。
[0013] (十)抗腫瘤抗生素:如絲裂霉素、放線菌素 D、博萊霉素、阿霉素等。
[0014] (十一)抗結核菌類:利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、利福布丁等。
[0015] (十二)具有免疫抑制作用的抗生素 :環孢霉素等。
[0016] (十三）四環素類:包括四環素、土霉素、金霉素及強力霉素等。
[0017] 抗生素藥物中間體化合物Α8結構式如下所示，是用于制備β-內酰胺抗生素的重要 中間體：
[0018]
[0019] 結構式中R代表三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基
[0020] 該化合物目前工業化的生產普遍采用以下路線：
[0021]
[0022]該路線以4-AA為起始原料，經螺環化的化合物I，再水解成4-BMA，4-BMA與鎂鹽反 應生成化合物II，最后與疊氮化鈉反應生成A8。該反應路線迂回曲折，步驟過長，總收率偏 低，螺環物和羰基二咪唑利用率低下，雖實用但不經濟。
[0023]目前急需要研發新的中間體或者新的合成路線。
【發明內容】
[0024] 本發明提供了一種抗生素類藥物的合成中間體化合物4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊 酸(4-硝基苯）甲酯。利用該中間可以通過簡單的一步反應就可以得到中間體化合物A8,方 法簡單，收率較高。
[0025] 本發明還提供了一種4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制備方法， 該方法簡單，收率較高。
[0026] -種4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯，其結構式如式(I)所示：
[0027]
[0028]結構式中)(代表F(氟)或C1(氯)或Br(溴)或1(碘）；進一步優選為F(氟)或C1(氯)或 Br(溴)。
[0029] 所述4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯包括其旋光異構體，如式（II) 和式(III):
[0030]
[0031] 該化合物是用于制備抗生素藥物的一種中間體。
[0032] 本發明還涉及該化合物的一種4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制 備方法，包括:在無機堿、酰氯化物存在下，化合物B與重氮化試劑進行反應，反應完成后處 理得到4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯；
[0033]所述化合物B選自以下三種化合物中的一種或任意多種化合物的混合物：
[0034]
[0035] 以上結構式中X代表F(氟)或C1(氯)或Br(溴)或1(碘）。
[0036]作為優選，具體包括下列步驟：
[0037] (a)將重氮化試劑和無機堿溶于溶劑I得溶液A;
[0038] (b)將化合物B溶于溶劑II中，攪拌溶清；
[0039] (c)控溫，滴加溶液A;
[0040] (d)再控溫，滴加酰氯化物，滴畢反應完全；
[0041] (e)反應結束后，加入溶劑C，再加入水，攪拌，靜置，分層；
[0042] (f)有機相依次加入堿水、純化水攪拌，靜置，分層；
[0043] (g)有機相脫水、脫色、脫溶；
[0044] (h)加入溶劑D結晶；
[0045] (i)抽濾，干燥，得4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯。
[0046] 以4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯為例，反應過程如下式所示：
[0047]
[0048] 作為優選，所述重氮化試劑選自疊氮化鈉、疊氮化鉀中的一種或兩種的混合物，優 選為疊氮化鈉。
[0049] 作為優選，所述無機堿的選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫 氧化鉀、氨水中的一種或任意多種的混合物，優選為碳酸氫鈉。
[0050] 作為優選，所述酰氯化物選自N烷基磺酰氯、對-N烷基苯磺酰氯、鄰-N烷基苯磺酰 氯、間-N烷基苯磺酰氯、氯磷酸二苯酯中的一種或任意多種的混合物，N代表烷基中碳原子 的個數，選自C1~C20,優選為甲基磺酰氯、對甲基苯磺酰氯、氯磷酸二苯酯中的一種或多 種。
[0051 ]作為優選，所述疊氮化鈉與化合物B的摩爾比為（1.0~3.0): 1;進一步優選為（1.0 ~1.5):1;更進一步優選為（1.0~1.2):1;最為優選的范圍為（1.0~1.05):1。作為優選，所 述無機堿與化合物B的摩爾比為（1.0~10.0): 1;進一步優選為（1.0~3.0): 1;更進一步優 選為(1.0~1.5):1;最為優選的范圍為(1.0~1.1): 1。
[0052] 作為優選，所述酰氯化物與化合物B的摩爾比為（1.0~4.0): 1;進一步優選為（1.0 ~2.0):1;更進一步優選為(1.0~1.5):1;最為優選的范圍為(1.0~1.1): 1。
[0053] 步驟(a)中，作為優選，所述的水的用量為:疊氮化鈉/水= 1/0.5~50(W/V);優選 為1/(0.5~50) (Kg/L);更進一步優選為1/(10~50) (Kg/L);最為優選的范圍為1/(20~30) (Kg/L)〇
[0054] 所述溶劑I選自水、DMF、乙腈中的一種或多種;進一步優選為水。所述溶劑II選自 有丙酮、DMF、DMA、乙腈、DMS0中的一種或多種，進一步優選為丙酮。
[0055] 作為優選，步驟(b)中，作為優選，所述的丙酮的用量為:化合物B/丙酮= 1/0.5~ 30(W/V)，優選為1/(0.5~30) (Kg/L);更進一步優選為：1/(1~5) (Kg/L);最為優選的范圍 為1/(1~2)(Kg/L)。
[0056] 步驟(c)中，作為優選，所述的滴加溶液A所要控制的溫度范圍為-20~60°C，進一 步優選為20~25 °C。
[0057] 步驟(d)中，作為優選，所述的滴加酰氯化物所要控制的溫度范圍為-20~60°C，進 一步優選為-10~-5°C。滴加完成后，反應溫度優選為-20~25°C ;進一步優選為-10~10°C。
[0058] 步驟(e)中，作為優選，所述的溶劑C選自Cl~C4的鹵代烷烴中的一種或任意多種 的混合物，優選為二氯甲烷。溶劑C的用量為:化合物B/溶劑C= 1/(0.5~30) (W/V)，進一步 優選為化合物B/溶劑C= 1/(0.5~30) (Kg/L);更進一步優選為化合物B/溶劑C= 1/(1~5) (Kg/L)。步驟(e)中可根據需要補加水，加入的水量為:溶劑II/水=1 /0.5~10(V/V)，優選 為 1/5。
[0059] 步驟(e)~(f)中，所述的攪拌的時間為1~100分鐘，優選為30分鐘。所述的靜置的 時間為1~100分鐘，優選為60分鐘。
[0060] 步驟(f)中，所述的堿水的溶質選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸 鉀、氫氧化鉀、氨水中的一種或任意多種的混合物，優選為碳酸氫鈉。所述的堿水的質量分 數為0.1-50 %，優選為3 %。所述的堿水的用量為:化合物B/堿水=1/0.5~50(W/V)，優選為 l/10(Kg/L)〇
[0061] 步驟(g)中，脫水采用的脫水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氧化鈣、無水氯化鈣、 分子篩中的一種或任意多種的混合物，優選為無水硫酸鈉。脫色采用的脫色劑為活性炭、硅 藻土、硅膠中的一種或任意多種的混合物，優選為活性炭。脫溶方式為減壓、常壓中的一種 或任意多種的混合方式，優選為減壓。
[0062]步驟(h)中，所述的溶劑D為非極性溶劑，包括但不限于己烷、正己烷、正庚烷、環己 烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一種或任意多種的混合物，優選為正己烷、環己烷和正 庚烷。結晶溫度為-20~50°C，優選為20~25°C。結晶時間為0~300分鐘，優選為60分鐘。
[0063] 步驟(i)中，干燥方式為減壓、常壓中的一種或任意多種的混合方式，優選為減壓。 所述的干燥溫度為20~100°C，優選為40~45°C。
[0064] 與現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0065] 本發明的4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制備方法，步驟簡單，適 于工業化生產；由本發明的4-鹵代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯制備抗生素中間 體A8時，收率高，步驟簡單，成本低，具有較好的經濟性和較好的市場前景。
【具體實施方式】
[0066] 為了使本發明的技術方案和優點更加清楚，下面將本發明的優選實施例子作進一 步的詳細描述，本發明包括但不限于以下實施例。
[0067] 實施例1:
[0068] 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制備：
[0069] 將108.5kg 2-氯丙酸溶于550L二氯甲烷中，加入165kg N，N'_羰基二咪唑，控溫 18-20 °C反應lh。反應完全后，降溫至0°C，依次加入100kg氯化鎂和239kg丙二酸單對硝基芐 酯，于〇°C反應15min，再升溫至回流反應2h。反應結束后，加入質量分數為10%的鹽酸，調pH 值至3-4，靜置分層，有機層加入500L質量分數為5 %的碳酸鉀水溶液洗滌，有機層再用質量 分數為10%的氯化鈉水溶液洗滌至中性。料液經無水硫酸鎂脫水、活性炭脫色、減壓脫溶 后，加入500L正己烷于20-25°C結晶lh，再經離心、40°C烘干后得250kg的4-氯-3-氧代-戊酸 (4-硝基苯）甲酯，純度98.0%。
[0070] 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的核磁數據為：
[0071] 匪R(400MHz，DMS0，ppm) :δ8.23((1, J = 8Hz，2H)，7.65((1, J = 8Hz，2H)，5· 31 (s， 2H),4.86(q,J = 8Hz,lH),3.94-4.03(m,2H),1.54(d,J = 8 Hz,3H)；
[0072] 13C-匪R(100MHz，DMS0,ppm):δ19·33,45.17,58.59,64.93,123.47,128.45， 143.45,147.07,166.49,197.93〇
[0073] 4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制備：
[0074] 將疊氮化鈉66g和碳酸氫鈉84g溶于1680ml水得溶液A。向燒瓶中投入丙酮312ml， 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯286g，攪拌溶清。控溫20~25 °C，滴加溶液A。再控溫-10 ~-5 °C，滴加甲磺酰氯120g，滴畢于-10~-5°C反應5h。反應結束后，加入二氯甲烷624ml，攪 拌20min，靜置30min，分層。有機相依次用3 %的碳酸氫鈉水溶液500ml，純化水500ml洗滌。 有機相經無水硫酸鈉脫水、活性炭脫色、減壓脫溶。加入正己烷156ml于20-25Γ攪拌2h。抽 濾，于40-50°C干燥8h，得4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯300g，收率96%，純度 98.5%〇
[0075] 4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的核磁鑒定數據為：
[0076] 13C NMR(400HMz，DMS0-d6):δ186·2，159·9，147·2，143·1，28·5，123·6，75·4，65·3， 53.9,19.7〇
[0077] 4 NMR(400MHz，CDCl3-d):S8.27(d，2H)，7.55(d，2H)，5.43~5.35(m，lH)，5.38(s， 2H)m,1.65(d,3H)〇
[0078] 實施例2:
[0079] 4-氟-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯采用類似實施例1的方法制備得到；
[0080] 將疊氮化鈉66g和碳酸鉀142g溶于2000ml水得溶液A。向燒瓶中投入丙酮312ml，4_ 氟-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯269g，攪拌溶清。控溫20~25°C，滴加溶液A。再控溫-10~-5 °C，滴加對甲基苯磺酰氯195g，滴畢于0~5 °C反應2h。反應結束后，加入二氯甲烷700ml，攪 拌20min，靜置30min，分層。有機相依次用3 %的碳酸氫鉀水溶液500ml，純化水500ml洗滌。 有機相經無水硫酸鎂脫水、活性炭脫色、常壓脫溶。加入環己烷156ml于20-25Γ攪拌lh。抽 濾，于40-50°C干燥8h，得4-氟-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯260g，收率88%，純度 98.1%〇
[0081 ] 實施例3:
[0082] 將疊氮化鈉66g和碳酸氫鈉84g溶于1680ml水得溶液A。向燒瓶中投入丙酮312ml， 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯286g，攪拌溶清。控溫20~25 °C，滴加溶液A。再控溫-10 ~_5°C，滴加氯磷酸二苯酯270g，滴畢于-10~-5°C反應lh。反應結束后，加入三氯甲烷 624ml，攪拌30min，靜置60min，分層。有機相依次用5 %的碳酸鈉水溶液500ml，純化水500ml 洗滌。有機相經無水硫酸鎂脫水、硅膠脫色、減壓脫溶。加入正庚烷156ml于20-25 °C攪拌5h。 抽濾，于20-30°C干燥10h，得4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯270g，收率為87%， 純度97.5%。
[0083] 利用4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯(記為化合物2S-AM2)制備中間體 化合物A8的方法如下：
[0084]
[0085] 將28.7kg化合物A溶于57L四氫呋喃中，在加入8.5kg鋅粉，升溫回流30min后，降溫 至l〇°C。再滴加入34.31^化合物25412溶于1031^四氫呋喃的溶液，于0°(：反應311。反應結束 后，過濾除去不溶物。料液經減壓脫溶后，加入150L二氯甲烷攪拌溶清，在加入50L 5%的稀 鹽酸洗滌一次，再用50L 5%的氯化鈉水溶液洗滌至中性，洗好后減壓脫溶至基本干，加入 100L環己烷于20~25°C攪拌lh，再經離心，40°C烘干后得46.11^的化合物六8-2，摩爾收率 91.3%，純度99.0%。同樣，米用類似的方法，利用4-氣_2_重氣_3_氧代-戊酸(4-硝基苯）甲 酯制備中間體化合物A8，最后收率為84%，純度98.5%。
[0086]同樣，采用類似的方法，采用4-氟-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯制備中間 體化合物A8，收率為82 %，純度98.3 %。
【主權項】
1. 一種4-面代-2-重氣-3-氧化-巧酸（4-滿甚藍）巧鵬.置結構式如式（I)所示；其中，X代表F或Cl或化或I。2. 根據權利要求1所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋，其特征在于， 所述X代表F或Cl或化。3. -種4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制備方法，其特征在于，包括： 在無機堿、酷氯化物存在下，化合物B與重氮化試劑進行反應，得到4-面代-2-重氮-3-氧代- 戊酸(4-硝基苯）甲醋； 所述化合物B選自W下=種化合物中的一種或任意多種化合物的混合物：W上結構式中X代表F或Cl或化或I。4. 根據權利要求3所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制備方法，其 特征在于，包括下列步驟： (a) 將重氮化試劑和無機堿溶于溶劑I，得溶液A; (b) 將化合物B溶于溶劑II中； (C)控溫，向步驟(b)中滴加溶液A; (d) 控溫，滴加酷氯化物； (e) 反應結束后，萃取，重結晶，得到4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋。5. 根據權利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制備方 法，其特征在于，所述重氮化試劑選自疊氮化鋼、疊氮化鐘中的一種或兩種的混合物;所述 無機堿的選自碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨氧化鋼、碳酸氨鐘、碳酸鐘、氨氧化鐘、氨水中的一種或 任意多種的混合物。6. 根據權利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制備方 法，其特征在于，所述酷氯化物選自M烷基橫酷氯、對-M烷基苯橫酷氯、鄰-M烷基苯橫酷氯、 間-M烷基苯橫酷氯、氯憐酸二苯醋中的一種或任意多種的混合物，M代表烷基中碳原子的個 數，選自Cl~C20。7. 根據權利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制備方 法，其特征在于，所述疊氮化鋼與化合物B的摩爾比為（1~3): 1;所述無機堿與化合物B的摩 爾比為(1~10):1;所述酷氯化物與化合物B的摩爾比為(1~4) :1。8. 根據權利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制備方法，其 特征在于，所述溶劑I選自水、DMF、乙臘中的一種或多種;所述溶劑II選自有丙酬、DMF、DMA、 乙臘、DMSO中的一種或多種。9. 根據權利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制備方法，其 特征在于，滴加溶液A時所要控制的溫度范圍為-20~60°C;滴加酷氯化物時所要控制的溫 度范圍為-20~60°C ;滴加完成后，反應溫度為-20~25°C。10. 根據權利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制備方法， 其特征在于，萃取溶劑選自Cl~C4的面代燒控中的一種或任意多種的混合物;重結晶溶劑 包括己燒、正己燒、正庚燒、環己燒、石油酸、甲基叔下基酸、乙酸中的一種或任意多種的混 合物。
【文檔編號】C07C245/18GK105906529SQ201610398520
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月7日
【發明人】柴建華, 楊栽根, 鄢俊, 丁飛
【申請人】江西富祥藥業股份有限公司