一種氯噻酮藥物中間體2-（3-氨基-4-氯苯甲酰）苯甲酸的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種氯噻酮藥物中間體2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，通過2?(3?硝基?4?氯苯甲酰)苯甲酸與氯化亞銅和碘化鉀反應后，再經過洗滌、抽濾、脫水得到2?(3?氨基?4?氯苯甲酰)苯甲酸，整個反應時間可以控制在8小時以內，反應收率可以達到90％以上，同時本發明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【專利說明】
-種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合 成方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及一種氯噻 酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 噻酮藥物主要用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合征、急慢性腎炎水 月中、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉滯留。可單獨或與其他降 壓藥聯合應用，主要用于治療原發性高血壓。口服吸收不完全，主要與細胞內碳酸酐酶結 合，而與血漿蛋白結合很少，嚴重貧血時與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結合增多。口服2小 時起作用，達峰時間為2小時，作用持續時間為24~72小時，半衰期為35~50小時，本藥半衰 期和作用持續時間顯著長于其他噻嗪類藥物的原因，是由于本藥主要與紅細胞碳酸酐酶結 合，故排泄和代謝均較慢。主要以原形從尿中排泄，部分在體內被代謝，由腎外途徑排泄，膽 道不是主要的排泄途徑。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕） 對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na離子與K離子交換，K離子分泌增多。本 類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑 制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na離子、 C1離子的主動重吸收。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃 腸道對Na離子的排泄。對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響，由于腎小管對水，Na離子 重吸收減少，腎小管內壓力升高，以及流經遠曲小管的水和Na離子增多，刺激致密斑通過 管-球反射，使腎內腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入 球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸作為氯噻酮藥 物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意 義。
[0003] 王忠漢（王忠漢氯噻酮合成工藝改進[J].醫藥工業，1982,04:20-21.)采用硝化、 還原等反應合成2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸，該方法在2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸 及乙醇放入反應瓶后，加入水合肼以及活性鎳催化，反應過夜后，過濾干燥得到2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸，文獻收率可以達到91 %以上。但該反應時間超長，一般超過16小時，反 應收率仍有待提高，因此，有必要提出一種新的合成方法。
【發明內容】
[0004] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發明提出了一種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法。
[0005] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進行：
[0006] A、在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，硝酸鈉溶液 300ml，碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60-65°C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L， 氯化亞銅0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至70-76 °C， 回流3-4h;
[0007] B、降低溶液溫度至20---26°C，過濾，濾餅用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗滌液，升 高溶液溫度至50-55°C，加入300ml氯化銨溶液，充分攪拌90-130min;
[0008] C、降低溶液溫度至10-15°C，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯 苯甲酰)苯甲酸(1)。
[0009] 優選的，所述的硝酸鈉溶液質量分數為30-37%。
[0010] 優選的，所述的碳酸鉀溶液質量分數為20-26%。
[0011]優選的，所述的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液質量分數為40-45%。
[0012]優選的，所述的亞硫酸氫鈉溶液質量分數為50-56%。
[0013]優選的，所述的氯化銨溶液質量分數為35-39%。
[0014] 優選的，所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。
[0015] 優選的，所述的脫水劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的任意一種。
[0016] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技術】公開的合成方法，本發明提供的氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4_氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，反應時間大大縮短，反應收率也有提高，同時本發明提供 了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1:
[0020] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進行：
[0021] A、在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，質量分數為 35 %硝酸鈉溶液300ml，質量分數為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60 °C，加入質量 分數為42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亞銅0.31111〇1，碘化鉀0.2 111〇1，控制攪拌速 度160rpm，升高溶液溫度至70°C，回流3h;
[0022] B、降低溶液溫度至20°C，過濾，濾餅用質量分數為52%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合 并洗滌液，升高溶液溫度至50 °C，加入300ml質量分數為37 %的氯化銨溶液，充分攪拌 90min；
[0023] C、降低溶液溫度至10°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸60.30g，收率95 %。
[0024] 實施例2:
[0025] -種氯噻酮藥物中間體2-( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進行：
[0026] A、在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸（2)0.23mol，質量分數為 33 %硝酸鈉溶液300ml，質量分數為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至63 °C，加入質量 分數為42%的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.31^，氯化亞銅0.31111〇1，碘化鉀0.2 111〇1，控制攪拌速 度170rpm，升高溶液溫度至73°C，回流3h;
[0027] B、降低溶液溫度至23°C，過濾，濾餅用質量分數為53%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合 并洗滌液，升高溶液溫度至52 °C，加入300ml質量分數為37 %的氯化銨溶液，充分攪拌 llOmin；
[0028] C、降低溶液溫度至13°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59.03g，收率93 %。
[0029] 實施例3:
[0030] -種氯噻酮藥物中間體2_( 3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，按照以下步 驟進行：
[0031] A、在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰）苯甲酸（2)0.23mol，質量分數為 37 %硝酸鈉溶液300ml，質量分數為26 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至65 °C，加入質量 分數為45 % 2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅0.3 lmo 1，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度 190rpm，升高溶液溫度至76°C，回流4h;
[0032] B、降低溶液溫度至26°C，過濾，濾餅用質量分數為56%亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并 洗滌液，升高溶液溫度至55 °C，加入300ml質量分數為39 %氯化銨溶液，充分攪拌130min;
[0033] C、降低溶液溫度至15°C，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸59 · 39g，收率92 %。
[0034] 實施例1-3的反應時間均不超過6小時，且收率均高于85%，故本發明所提供的合 成方法比【背景技術】中的合成方法，反應時間大大縮短，收率大大提高。
[0035] 下面將實施例4-13與實施例1進行對比，研究反應中各溶液的質量百分比對收率 的影響。
[0036] 實施例4:
[0037]將實施例1中的硝酸鈉溶液的質量分數調節為20%、25%、28%、30%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為65%、73%、87%、93%。
[0038] 實施例5:
[0039]將實施例1中的硝酸鈉溶液的質量分數調節為37 %、39 %、42%、47 %，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為93%、85%、78%、70%。
[0040]由實施例4和5可知，硝酸鈉溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其與 反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為30-37 %。
[0041 ] 實施例6:
[0042]將實施例1中的碳酸鉀溶液的質量分數調節為10%、15%、18%、20%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為68%、75%、83%、92%。
[0043] 實施例7:
[0044]將實施例1中的碳酸鉀溶液的質量分數調節為26%、28%、33%、36%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為93%、82%、72%、67%。
[0045]由實施例6和7可知，碳酸鉀溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其與 反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為20-26%。
[0046] 實施例8:
[0047]將實施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質量分數調節為30%、35%、38%、 40%，其余制備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為74%、79%、83%、91 %。 [0048] 實施例9:
[0049]將實施例1中的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質量分數調節為45 %、47 %、50 % 55 %， 其余制備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為93%、82%、76%、70%。
[0050] 由實施例8和9可知，2-氨基-5-氯苯甲酸溶液的質量分數過高或過低均會影響反 應收率，其與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為40-45%。
[0051] 實施例10:
[0052]將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數調節為40%、45%、48%、50%，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為67%、75%、83%、91 %。
[0053] 實施例11:
[0054]將實施例1中的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數調節為56%、58%、61%、66%，其余制 備條件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為92%、85%、79%、72%。
[0055]由實施例10和11可知，亞硫酸氫鈉溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收 率，其與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為50-56%。
[0056] 實施例12:
[0057]將實施例1中的氯化銨溶液的質量分數調節為25%、30%、33%、35%，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為63%、72%、80%、92%。
[0058] 實施例13:
[0059]將實施例1中的氯化銨溶液的質量分數調節為39%、41 %、44%、49 %，其余制備條 件與原料配比與實施例1相同，所得收率分別為65%、79%、86%、93%。
[0060] 由實施例12和13可知，氯化銨溶液的質量分數過高或過低均會影響反應收率，其 與反應收率成正態分布，峰值出現在質量分數為35-39%。
[0061] 以上實施例所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術 方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按 照以下步驟進行： A、 在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，硝酸鈉溶液300ml，碳酸 鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60-65 °C，加入2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅 0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至70-76°C，回流3-4h; B、 降低溶液溫度至20-26°C，過濾，濾餅用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗滌液，升高溶液 溫度至50-55 °C，加入300ml氯化銨溶液，充分攪拌90-130min; C、 降低溶液溫度至10_15°C，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得2-(3-氨基-4-氯苯甲 酰)苯甲酸。2. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，硝酸 鈉溶液質量分數為30-37%。3. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，碳酸 鉀溶液質量分數為20-26%。4. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，2-氨 基-5-氯苯甲酸溶液質量分數為40-45%。5. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，亞硫 酸氫鈉溶液質量分數為50-56%。6. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，氯化 銨溶液質量分數為35-39%。7. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，鹽溶 液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。8. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，脫水 劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的任意一種。9. 如權利要求1所述的2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法，其特征在于，按照 以下步驟進行： A、 在反應容器中加入2-(3-硝基-4-氯苯甲酰)苯甲酸0.23mol，質量分數為35 %硝酸鈉 溶液300ml，質量分數為24 %碳酸鉀溶液500ml，升高溶液溫度至60°C，加入質量分數為42 % 的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液1.3L，氯化亞銅0.31mol，碘化鉀0.2mol，控制攪拌速度160rpm, 升高溶液溫度至70°C，回流3h; B、 降低溶液溫度至20°C，過濾，濾餅用質量分數為52%的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，合并洗 滌液，升高溶液溫度至50°C，加入300ml質量分數為37%的氯化銨溶液，充分攪拌90min; C、 降低溶液溫度至10°C，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水劑脫水，得2-(3-氨 基-4-氯苯甲酰)苯甲酸。
【文檔編號】C07C227/04GK105906521SQ201610255816
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月22日
【發明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司