一種3,5-二氯苯甲酰氯的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種3,5?二氯苯甲酰氯的制備方法,屬于化合物合成技術領域。本發明的3,5?二氯苯甲酰氯的制備方法，包括以下步驟：（1）第一反應：鄰氨基苯甲酸和乙酸酐反應制備2?乙酰氨基苯甲酸；（2）第二反應：2?乙酰氨基苯甲酸和氯氣反應制備3,5?二氯?2?乙酰氨基苯甲酸；（3）第三反應：3,5?二氯?2?乙酰氨基苯甲酸和鹽酸反應制備3,5?二氯?2?氨基苯甲酸；（4）第四反應：3,5?二氯?2?氨基苯甲酸和亞硝酸鈉、鹽酸、異丙醇反應制備3,5?二氯?苯甲酸；（5）第五反應：3,5?二氯?苯甲酸和二氯亞砜反應，得3,5?二氯苯甲酰氯。本發明的方法在氯化之前對氨基進行了保護，有效防止了氨基的氧化，氯化收率在95%以上。
【專利說明】
一種3,5-二氯苯甲酰氯的制備方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及化合物合成技術領域，尤其涉及一種3，5-二氯苯甲酰氯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 3,5_二氯苯甲酰氯是一種重要的農藥中間體，其分子結構如下：
;，5_二氯苯甲酰氯用途廣泛，它可通過不同反應制得不同物質，主要應 用于農藥生產，醫藥生產，染料生產等。農藥生產中，3,5_二氯苯甲酰氯可與蛋氨酸及其醚 在氫氧化鈉溶液環境下進行苯甲酰化反應，獲得的衍生物可以促進植物生長，改良植物狀 況，或制成殺蟲劑。作為醫藥中間體，3,5_二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治療不同疾病，它 與托品和氯化氫的混合物反應，可制得針對治療人的頭痛病的一類藥物，效果甚好，藥物性 質穩定，且無副作用；3,5_二氯苯甲酰氯還可以用來制備三苯甲酰疊氮作為平衡抗利尿激 素藥物;和硒反應形成產物用來做照片的感光劑;也可用來制備丙酮基苯甲酰胺;近年來， 它還被用來制備嘌呤衍生物廣泛應用于醫藥治療，尤其是它和氨基酸反應生成的衍生物有 更大的應用發展前景。
[0003] 合成3，5-二氯苯甲酰氯的方法有多種，如次氯酸鹽部分氧化3，5-二氯乙苯，生成 3，5-二氯苯甲酸，再經酰氯化后生成3，5-二氯苯甲酰氯;又如5-氯間苯二甲酞氯(η)在250 °C-276°C的溫度下，在PdlC2或(pd/BaSQ，或Pd/1A:=0)作催化劑的條件下反應4小時的得 到3,5_二氯苯甲酰氯。此兩種方法反應條件苛刻、收率較低，早已退出主流的合成方法。目 前國內外工業化路線以鄰氨基苯甲酸為原料直接氯化、重氮化、酰氯化路線較為常見。但是 鄰氨基苯甲酸氯化均采用的是直接氯氣氯化法，因為氨基在氯化過程中被氧化成醌，所以 該方法不論選用乙酸、鹽酸、二氯乙烷或DMF等何種溶劑，收率都不高。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于，克服現有的制備3，5-二氯苯甲酰氯方法所存在的收率低的問 題，提供一種3，5-二氯苯甲酰氯的新型制備方法;本發明提供的方法，在制備3，5-二氯苯甲 酰氯的過程中有效防止了氨基的氧化，總收率高。
[0005] 技術方案 一種3,5_二氯苯甲酰氯的制備方法，包括以下步驟： (1) 第一反應:鄰氨基苯甲酸和乙酸酐反應制備2-乙酰氨基苯甲酸； (2) 第二反應:2-乙酰氨基苯甲酸和氯氣反應制備3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； (3) 第三反應:3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和鹽酸反應制備3,5_二氯-2-氨基苯甲酸； (4) 第四反應:3,5_二氯-2-氨基苯甲酸和亞硝酸鈉、鹽酸、異丙醇反應制備3,5_二氯-苯甲酸； (5 )第五反應:3，5-二氯-苯甲酸和二氯亞砜反應，得3，5-二氯苯甲酰氯。
[0006] 其反應過程如下： 第一反應
[0007] 上述制備方法， 第二反應，以冰醋酸為溶劑，該溶劑的選擇性較好，且能使反應產生較少副產物；目前 未發現能替代的溶劑。所以，優選的以冰醋酸為溶劑。
[0008] 第四反應，未加硫酸銅的反應較慢，而且副產多;采用用硫酸銅后收率高;所以，優 選的采用硫酸銅作為催化劑。
[0009] 上述制備方法，用液相色譜檢測跟蹤反應進度； 第一反應:液相色譜雜質峰達到0.3%以下，停止反應； 第二反應:液相色譜2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應;12小時左右反 應完成； 第三反應:液相色譜3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應;3小 時左右反應完成； 第四反應:液相色譜3，5-二氯-2-氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應;3小時左 右反應完成； 第五反應:液相色譜3，5-二氯-苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應;3-5小時左右反 應完成。
[0010] 上述制備方法： 第一反應的反應溫度，溫度低于l〇〇°C反應物不熔化，高于150Γ造成原料焦化，均為導 致收率降低;所以，優選為100-150°C;更優選的為120°C，此時收率更高。
[0011]第二反應的反應溫度，低于40°C則反應速率較慢，造成氯氣的利用率低，反應時間 較長;高于50°C則造成氯化的選擇性降低，雜質增多，收率低;所以，優選為40-50°C ;更優選 的為40 °C，此時收率更高。
[0012]第三反應的反應溫度，低于110°C，物料不沸騰；由于沸點的原因，溫度不可能升到 130°C以上;所以優選為110_130°C ;更優選的為120°C，此時收率更高。
[0013]第四反應的反應溫度，低于80°C，物料不沸騰；由于沸點的原因，溫度不可能升到 100°C以上;所以，優選為80-100°C，更優選的為80°C，此時收率更高。
[0014]第五反應的反應溫度，低于80°C，物料不沸騰；由于沸點的原因，溫度不可能升到 100°C以上;所以，優選為80-100°C，更優選的為80°C，此時收率更高。
[0015] 上述制備方法， 第三反應:鹽酸中氯化氫與3，5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸摩爾比小于2:1則反應不完 全，大于3:1則浪費鹽酸，增加成本;所以，優選為2-3:1;更優選的為約2.5:1; 第四反應:鹽酸中氯化氫、亞硝酸鈉、3,5_二氯-2-氨基苯甲酸的摩爾比為5:1.2:1，如 果亞硝酸鈉用量減少則反應不完全，多則浪費原料。
[0016] 上述制備方法的步驟3中，采用任意濃度的鹽酸均能制備出3,5_二氯-2-氨基苯甲 酸，且能實現收率高的發明目的;優選的，鹽酸的質量濃度為36.5%。
[0017] 上述制備方法的步驟4中，采用任意濃度的鹽酸、亞硝酸鈉溶液均能制備出3，5-二 氯苯甲酰氯且能實現收率高的發明目的；優選的，鹽酸的質量濃度為36.5%，亞硝酸鈉溶液 的質量濃度為30%。
[0018] 有益效果 本發明提供的這種方法制備得到的3,5_二氯苯甲酰氯的純度較高;本發明提供的這種 方法制備得到的3,5_二氯苯甲酰氯第一反應收率99%以上、第三反應收99%以上，第四反應 收率達到95%以上，第五反應收率98%以上；由于在氯化之前對氨基進行了保護，本發明提供 的方法在制備3，5-二氯苯甲酰氯的過程中有效防止了氨基的氧化，氯化收率在95%以上。總 收率84.5%以上，較其他方法高。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1 向1000mL的四口瓶中加入137g鄰氨基苯甲酸和110g乙酸酐，在100°C下進行第一反應， 液相色譜雜質峰達到3%以下時停止反應（下同），得到2-乙酰氨基苯甲酸(所需反應時間約 為12h)。第一反應結束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，攪拌均勻后在40°C下緩慢通入 150g氯氣進行第二反應，液相色譜2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下時停止反應(下 同）;所需反應時間約為12小時。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取出，進行抽濾、洗滌， 得3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固體加入至400g 的36.5%(質量濃度，下同）的鹽酸中進行第三反應，反應溫度為120°C，液相色譜3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下時停止反應(下同），所需反應時間約為3小時;反應 過程不斷蒸餾出生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸（固體）。然后將第三反應的產物 加入到120g的異丙醇、400g的36.5%(質量濃度，下同）的鹽酸和0.5g的硫酸銅混合體系中， 在80°C條件下逐滴滴加276g30%(質量濃度，下同）亞硝酸鈉溶液進行第四反應，液相色譜3， 5-二氯-2-氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下時停止反應(下同），所需反應時間為3小時。第 四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸固體加入到350g的二氯亞 砜中在80 °C進行第五反應，液相色譜3,5_二氯-苯甲酸未轉峰達到0.1%以下時停止反應(下 同），所需反應時間約為3小時，反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再進行減壓蒸餾得到3,5_ 二氯苯甲酰氯(蒸餾出來是液體。熔點為28 °C，冬天溶劑結晶為固體）181.1 g，含量98.5%，總 收率86.5%。
[0020] 實施例2 向1000mL的四口瓶中加入137g鄰氨基苯甲酸和110g乙酸酐，在120°C下進行第一反應， 得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反應結束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，攪拌均勻后在40 °C下緩慢通入150g氯氣進行第二反應。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取出，進行抽 濾、洗滌得3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸固體加 入至400g的36.5%鹽酸中進行第三反應，反應溫度為120°C，反應過程不斷蒸餾出生成的醋 酸，得到3，5_二氯-2氨基苯甲酸。然后將第三反應的產物加入到120g的異丙醇、400g的 36.5%鹽酸，0.5g的硫酸銅混合體系中，在80°C條件下逐滴滴加276g的30%亞硝酸鈉溶液進 行第四反應。第四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸固體加入 到350g的二氯亞砜中在80°C進行第五反應反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再進行減壓蒸 餾得到3,5_二氯苯甲酰氯(蒸餾出來是液體。熔點為28°C，冬天溶劑結晶為固體）181.3g，含 量98.6%，總收率86.8%。
[0021] 實施例3 向1000mL的四口瓶中加入137g的鄰氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下進行第一 反應，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反應結束，向上述四口瓶中加入300g的冰醋酸，攪拌均 勻后在40°C下緩慢通入150g的氯氣進行第二反應。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取 出，進行抽濾、洗滌得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固體加入至400g的36.5%鹽酸中進行第三反應，反應溫度為130°C，反應過程不斷蒸餾出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后將第三反應的產物加入到120g的異丙醇、 400g的36.5%鹽酸，0.5g的硫酸銅混合體系中，在80°C條件下逐滴滴加276g的30%亞硝酸鈉 溶液進行第四反應。第四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸固 體加入到350g的二氯亞砜中在80°C進行第五反應，反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再進 行減壓蒸餾得到3,5-二氯苯甲酰氯（蒸餾出來是液體。熔點為28°C，冬天結晶為固體） 179 · 6g，含量 98 · 0%，總收率 84 · 9%。
[0022] 實施例4 向1000mL的四口瓶中加入137g的鄰氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下進行第一 反應，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反應結束，向上述四口瓶中加入200g的冰醋酸，攪拌均 勻后在50°C下緩慢通入150g的氯氣進行第二反應。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取 出，進行抽濾、洗滌得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固體加入至400g的36.5%鹽酸中進行第三反應，反應溫度為120°C，反應過程不斷蒸餾出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后將第三反應的產物加入到120g的異丙醇、 400g的36.5%鹽酸，0.5g的硫酸銅混合體系中，在80°C條件下逐滴滴加276g的30%亞硝酸鈉 溶液進行第四反應。第四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸固 體加入到350g的二氯亞砜中在80°C進行第五反應，反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再進 行減壓蒸餾得到3,5_二氯苯甲酰氯液固體，（蒸餾出來是液體。熔點為28°C，夏天為液體，冬 天結晶為固體)184.3g，含量96.3%，總收率85.6%。
[0023] 實施例5 向1000mL的四口瓶中加入137g的鄰氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下進行第一 反應，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反應結束，向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸，攪拌均 勻后在40°C下緩慢通入150g的氯氣進行第二反應。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取 出，進行抽濾、洗滌得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固體加入至400g的36.5%鹽酸中進行第三反應，反應溫度為120°C，反應過程不斷蒸餾出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后將第三反應的產物加入到120g的異丙醇、 400g的36.5%鹽酸，0.5g的硫酸銅混合體系中，在100°C條件下逐滴滴加276g的30%亞硝酸 鈉溶液進行第四反應。第四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸 固體加入到300g的二氯亞砜中在80°C進行第五反應，反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再 進行減壓蒸餾得到3,5_二氯苯甲酰氯（固體，蒸餾出來是液體。熔點為28°C，冬天結晶為固 體）181 · 2g，含量97 · 5%，總收率85 · 2%。
[0024] 實施例6 向1000mL的四口瓶中加入137g的鄰氨基苯甲酸和120g的乙酸酐，在120°C下進行第一 反應，得到2-乙酰氨基苯甲酸。第一反應結束，向上述四口瓶中加入500g的冰醋酸，攪拌均 勻后在40°C下緩慢通入150g的氯氣進行第二反應。第二反應結束后，將四口瓶中的產物取 出，進行抽濾、洗滌得3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲酸固體。然后將3，5-二氯_2_乙酰氨基苯甲 酸固體加入至400g的36.5%鹽酸中進行第三反應，反應溫度為110°C，反應過程不斷蒸餾出 生成的醋酸，得到3,5_二氯-2氨基苯甲酸。然后將第三反應的產物加入到120g的異丙醇、 200g的36.5%鹽酸，0.5g的硫酸銅混合體系中，在80°C條件下逐滴滴加276g的30%亞硝酸鈉 溶液進行第四反應。第四反應完畢抽濾得3,5_二氯苯甲酸固體。然后將3,5_二氯苯甲酸固 體加入到200g的二氯亞砜中在100°C進行第五反應，反應完畢先常壓蒸餾出二氯亞砜，再進 行減壓蒸餾得到3，5-二氯苯甲酰氯固體182. lg，含量96.3%，總收率84.6%。
【主權項】
1. 一種3,5_二氯苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 第一反應:鄰氨基苯甲酸和乙酸酐反應制備2-乙酰氨基苯甲酸； (2) 第二反應:2-乙酰氨基苯甲酸和氯氣反應制備3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸； (3) 第三反應:3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸和鹽酸反應制備3,5_二氯-2-氨基苯甲酸； (4) 第四反應:3,5_二氯-2-氨基苯甲酸和亞硝酸鈉、鹽酸、異丙醇反應制備3，5-二氯_ 苯甲酸； (5 )第五反應:3，5-二氯-苯甲酸和二氯亞砜反應，得3，5-二氯苯甲酰氯。2. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，第二反應，以冰醋酸為溶劑。3. 根據權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，第四反應，采用硫酸銅作為催化劑。4. 根據權利要求3所述制備方法，其特征在于，用液相色譜檢測跟蹤反應進度。5. 根據權利要求4所述制備方法，其特征在于， 第一反應:液相色譜雜質峰達到0.3%以下，停止反應； 第二反應:液相色譜2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應； 第三反應:液相色譜3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應； 第四反應:液相色譜3，5-二氯-2-氨基苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應； 第五反應:液相色譜3，5-二氯-苯甲酸未轉峰達到0.1%以下，停止反應。6. 根據權利要求5所述制備方法，其特征在于， 第一反應的反應溫度為100-150°C ; 第二反應的反應溫度為40-50 °C ; 第三反應的反應溫度為110-130°C ; 第四反應的反應溫度為80-100°C ; 第五反應的反應溫度為80-100 °C。7. 根據權利要求6所述制備方法，其特征在于， 第一反應的反應溫度為120°C ; 第二反應的反應溫度為40 °C ; 第三反應的反應溫度為120 °C ; 第四反應的反應溫度為80°C; 第五反應的反應溫度為80°C。8. 根據權利要求7所述制備方法，其特征在于， 第三反應:鹽酸中氯化氫與3,5_二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩爾比為2-3:1; 第四反應:鹽酸中氯化氫、亞硝酸鈉、3，5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩爾比為1.2:1:1。9. 根據權利要求8所述制備方法，其特征在于， 第三反應:鹽酸中氯化氫與3，5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸的摩爾比為2.5:1。10. 根據權利要求9所述制備方法，其特征在于， 步驟3中，鹽酸的質量濃度為36.5%;步驟4中，鹽酸的質量濃度為36.5%，亞硝酸鈉溶液 的質量濃度為30%。
【文檔編號】C07C63/70GK105906502SQ201610282999
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月3日
【發明人】孫國慶, 侯永生, 朱小猛, 陳桂元, 趙廣理
【申請人】山東潤博生物科技有限公司