用于治療神經病癥的(雜)芳基咪唑類/吡唑類化合物的制作方法

用于治療神經病癥的(雜)芳基咪唑類/吡唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物，其中A和B、X、Y、Z和R1?R6如權利要求中所定義，其用于治療神經病癥。
【專利說明】用于治療神經病癥的（雜)芳基咪唑類/吡唑類化合物
[0001]本發明涉及具有式（I)的化合物
[0005] R1選自芳基或雜芳基，
[0006] R2選自氫、&-7烷基，
[0007] R3選自氫、&-7烷基，
[0008] R4選自氫、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"獨立地選自氫和&―7烷基、
[0009] R5選自7烷基、C3-8環烷基、&-7鹵代烷基、氰基、C (0) NR ' R"，R '和R"獨立地選自氫 和&-7烷基、羥基烷基
[0010] R6選自氫7烷基、Ch羥基烷基、或
[0011] R5和R6-起形成C3-8環烷基，
[0012 ] X和Y獨立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0013] Z選自 CH或 N，
[001 4] B選自Cl-Cf亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2_C4_亞炔基、 _0_Cl-C4_烷基。
[0015] 進一步地，本發明涉及制造上述化合物的方法，包含這些化合物的藥物制劑以及 這些化合物用于生產藥物制劑的用途。
[0016] 發明概述
[0017] 精神分裂癥是一種進行性和破壞性的神經疾病，其特征是短暫性的陽性癥狀如妄 想、幻覺、思維障礙和精神病以及持續性的陰性癥狀如情感冷漠 (flattened affect)，注意 力受損（impaired attention)和社交退縮（social withdrawal)，和認識受損（cognitive impairments) (Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28:325-33，2000)。幾十年來研究集中在 "多巴胺能機能亢進"假說，其已經帶來了包括阻斷多巴胺能系統的治療性干預 (Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.0pin.Ther.Targets，5(4):507-518,2001;Nakazato A 和Okuyama S等，Exp·Opin·Ther .Patents，10( 1):75-98，2000)。這種藥理方法，除了改善精 神分裂癥患者中的陽性癥狀之外，很少改變陰性和認知癥狀，其是功能性成果的最佳預測 物（Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28):44-51，1999)。此外，目前的抗精神病療法 與涉及它們的非特異性藥理學的副作用相關聯，所述副作用如體重增加、錐體束外癥狀或 對葡萄糖和脂質代謝的影響。
[0018] 總之，仍需要開發新的具有改善效力和安全性質的抗精神病藥物。在二十世紀六 十年代中期基于擬精神病行為提出精神分裂癥的互補模型，所述擬精神病行為是由作為非 競爭性NMDA受體拮抗劑的化合物如苯環利定(PCP)和相關的藥物(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統 而引起的。令人感興趣地，在健康志愿者中，PCP誘導的擬精神病行為結合了陽性和陰性癥 狀以及認知功能障礙，因此密切地類似于患者的精神分裂癥（Javitt DC等， Biol.Psychiatry，45:668-679，1999)。
[0019] 環狀核苷酸環腺苷酸(cAMP)和環鳥苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其負責介 導多種細胞外信號的生物學反應，所述細胞外信號包括神經遞質、光和激素。特別是在中樞 神經系統的神經元中，通過激活cAMP-和cGMP依賴型激酶，cAMP和cGMP調控多種細胞內過 程，所述激酶隨后磷酸化參與調節突觸傳遞、神經元分化和存活的蛋白質。
[0020] 控制細胞內環核苷酸水平并因而控制環核苷酸信號傳導的關鍵機制是通過磷酸 二酯酶水解3'，5'_磷酸二酯鍵。在人類中磷酸二酯酶(PDE)是由21種不同基因編碼的廣泛 表達的酶家族，每個基因編碼幾種剪接變體(Beavo，J.，Physiol.Rev.l995,75,725-748 ; Conti,Μ.,Jin,S.L.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38；Soderling,S.H., Beavo，J.A.，Curr.0pin.Cell Biol.2000,12,174-179，Manallack，D.T.等 J·Med·Chem·2005，48(10)，3449-3462)。
[0021] PDE家族成員在其對于環核苷酸的底物特異性、它們的調節機制和它們對抑制劑 的敏感性上有所不同。而且，它們在生物體中，在器官的細胞之間，甚至在細胞內的定位有 差異。這些差異導致TOE家族差異化地參與各種生理機能中。
[0022] PDE10A是一種由單一基因編碼的雙底物PDE，如三個獨立的研究小組在1999年報 道的（Fujishige K·，等，Eur J Biochem(1999)266(3):1118-1127，Soderling S.H·，等， ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12):7071-7076，Loughney K·，等，Gene(1999)234(l): 109-117) JDE10A在氨基酸序列（779aa)、表達的組織特異性模式、對cAMP和cGMP的親和力 以及特異性和一般性抑制劑對TOE活性的影響方面與該多基因家族的其它成員不同。
[0023] roElOA具有所有TOE家族中最局限的分布之一，其主要在腦中表達，特別是在伏核 和尾狀殼核中表達。此外丘腦，嗅球，海馬和額葉皮質也顯示中等水平的PDE10A表達。所有 這些腦區域都被提出參與精神分裂癥和精神病的病理學，提示roElOA在這些破壞性精神疾 病中具有中心作用。在中樞神經系統之外，也在周圍組織中觀察到roElOA的轉錄表達，所述 周圍組織如甲狀腺，垂體腺，胰島素分泌型胰腺細胞和睪丸（Fujishige，K.等， J.Biol .Chem. 1999,274,18438-18445,Sweet，L.(2005)W02005/012485)。另一方面，只在腸 神經節、在睪丸和附睪精子中觀察到PDE 10 A蛋白的表達（Cos kran T .M，等， J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0024] 在紋狀體中mRNA和蛋白質兩者只在包含GABA(y-氨基丁酸)的中型多棘投射神經 元中表達，使得它成為治療中樞神經系統疾病的令人感興趣的靶標（Fujishige，K.等， Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127;Seeger，T.F.等，Brain Res·2003，985，113-126)。所 述紋狀體中型多棘神經元是在哺乳動物腦的基底神經節回路中的主要輸入位點和第一個 信息整合位點。基底神經節是一系列相互連接的皮層下核，其整合廣泛分布的多巴胺能信 號傳導皮層輸入以計劃和執行相關的運動和認識模式，同時抑制不必要的或無關的模式 (Graybiel,A.M.Curr.Biol.2000,10,R509-R511(2000)〇
[0025] 使用罌粟堿，一種相對特異性的roElOA抑制劑，和roElOA-敲除的小鼠來研究這種 酶的生理學和TOE10A抑制可能的治療效用。通過藥理學方式或通過基因破壞抑制這種酶引 發了活性降低和對心理運動刺激物的反應減弱。抑制還減弱了條件回避反應，條件回避反 應是一種預示臨床抗精神病活性的行為反應（Siuciak，J. A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，386-396;Siuciak，J.A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，374-385)〇
[0026] 此外roElOA抑制具有改善與精神分裂癥相關聯的陰性和認識癥狀的潛力。事實上 罌粟堿已被顯示減弱了在大鼠中通過用PCP亞慢性處理誘導的度外轉換（extra-dimensional shift) 學習 缺陷， 這樣的大鼠是 NMDA 受體機能減退的動物范例(Rodefer， J， S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005,2, ：1070-1076)。此外還在PDE10A2缺陷型小鼠中觀察到 提高的社會交互作用（Sano，H.J.Neurochem. 2008，105，546-556) 〇
[0027] 可以用roElOA抑制劑治療的疾病包括，但不限于，被認為部分由基底神經節、中樞 神經系統的其它部分和其它表達roElOA的組織的功能障礙所介導的疾病。具體地，在抑制 roElOA能夠具有治療效果時，疾病可以得到治療。
[0028] 這些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障礙如精神分裂癥 (schizophrenia)，與精神分裂癥相關聯的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙 (delusional disorders)或藥物誘發性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥(anxiety disorder)如驚恐癥（panic disorder)，強迫觀念 與行為障礙（obsessive-compulsive disorder)，急性應激障礙（acute stress disorder) 或廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，強迫癥（obsessive/compulsive disorder)，藥癮（drug addiction)，運動障礙（movement disorder)如帕金森病 (Parkinson's disease)或下肢不寧綜合征(restless leg syndrome)，認知缺陷障礙如阿 爾茨海默病或多發性腦梗死性癡呆，心境障礙如抑郁或雙相型障礙，或神經精神病性病癥 如精神病，注意缺陷/多動障礙(ADHD)或相關的注意力障礙。
[0029] 通過調節cAMP信號傳導體系，本發明的化合物還適于治療糖尿病和相關病癥如肥 胖癥。
[0030] roElOA抑制劑還可通過提高cAMP和cGMP水平而對于防止神經元凋亡有用，因而可 能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制劑治療的神經變性病癥包括，但不限于，阿爾茨海默 病，亨廷頓病，帕金森病，多發性硬化，卒中或脊髓損傷。
[0031] 癌細胞的生長被cAMP和cGMP所抑制。因而通過提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制劑還 可以用于治療不同的實體瘤和血液惡性腫瘤如腎細胞癌或乳腺癌。
[0032]除非另外指定，下列定義用于闡明和定義本文中描述本發明所用的各種術語的含 義和范圍。
[0033]術語"所述式（I)化合物"，"式（I)化合物"，"本發明的化合物"或"發明的化合物" 是指選自如由式（I)限定的化合物類別的任何化合物，包括立體異構體，互變異構體，溶劑 化物，和其鹽(例如藥學上可接受的鹽）。
[0034] 必須注意，如本說明書和權利要求中使用的，單數形式"一個"、"一種"和"所述"包 括復數指代，除非上下文另外清楚指明。
[0035] 當指示取代基數量時，術語"一個或多個"是指從一個取代基至最高可能的取代數 量，即一個氫被取代基的代替到所有氫被取代基的代替。
[0036]術語"任選的"或"任選地"表示其后描述的事件或情況可以發生但不必然發生，并 且該描述包括所述事件或情況發生的情況和其不發生的情況。
[0037]術語"取代基"表示替代母體分子上氫的原子或原子團。
[0038]術語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘，更明顯的是氟、氯和溴。
[0039] 術語"烷基"表示具有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈的飽和烴基。在特別的實 施方案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基的 實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0040] 術語"亞烷基"表示1至7個碳原子的直鏈飽和二價烴基團或3至7個碳原子的二價 支鏈飽和二價烴基團。亞烷基的實例包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基， 2-乙基亞丁基，亞戊基，亞己基。
[0041] 術語"亞烯基"表示具有至少一個雙鍵的2至7個碳原子的直鏈二價烴鏈或3至7個 碳原子的支鏈二價烴鏈。示例性的亞烯基包括亞乙烯基，2,2_二甲基亞乙烯基，亞丙烯基， 2-甲基亞丙烯基，亞丁烯基，和亞戊烯基。
[0042]術語"亞炔基"表示具有至少一個三鍵的2-6個碳原子的直鏈二價烴鏈或3-6個碳 原子的支鏈二價烴鏈。示例性的亞炔基包括亞乙炔基，2，2-二甲基亞乙炔基，亞丙炔基，2-甲基亞丙炔基，亞丁炔基，和亞戊炔基。
[0043] 術語"羥基烷基"表示其中烷基的至少一個氫原子由羥基替代的烷基。羥基烷基的 實例包括羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥丁基，3-羥 丁基，4-羥丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁 基或2-(羥甲基)-3-羥丙基。
[0044] 術語"芳香性"是指如文獻中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A .Wilkinson(編輯）.Blackwell Scientific Pub 1 i cat i ons，Oxf ord (1997)中所定義的芳香性的傳統概念。
[0045] 術語"環烷基"表示3至10個環碳原子的單價飽和單環或二環烴基。在特別的實施 方案中，環烷基表示3至8個環碳原子的單價飽和的單環烴基。二環是指由共有一個以上碳 原子的兩個飽和的碳環組成。特別的環烷基是單環。單環環烷基的實例有環丙基，環丁基， 環戊基，環己基或環庚基。二環環烷基的實例有二環[2.2.1]庚基，或二環[2.2.2]辛基。
[0046] 術語"烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是烷基。烷氧基部分的實例包括甲氧 基，乙氧基，異丙氧基，和叔丁氧基。
[0047] 術語"烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被烷氧基替代。示 例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基 乙基)-3_甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0048] 術語"鹵代烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被相同或不同的鹵素 原子、特別地被氟原子代替。鹵代烷基的實例包括單氟_、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙 基，例如3,3,3_三氟丙基，2-氟乙基，2,2,2_三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。術語"全鹵烷 基"表示烷基，其中所述烷基的所有氫原子被相同或不同的鹵素原子代替。
[0049] 術語"芳基"表示包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環的單-或二環環體系。芳基 部分的實例包括苯基和萘基。
[0050] 術語"氨基"表示具有一個氮原子與兩個氫原子的單價基團（由-NH2表示）。
[0051]術語"鹵代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的至少一個氫原子被相同或不同 鹵素原子，特別是氟原子替代。鹵代烷氧基的實例包括單氟_，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧 基或-丙氧基，例如3,3，3_三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2,2,2_三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟 甲氧基。術語"全鹵代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的所有氫原子都被相同或不同 鹵素原子取代。
[0052]術語〃氧代〃當指雜環烷基上的取代基時，意為氧原子連接于雜環烷基環。由此，〃 氧代〃可以或者替代碳原子上的兩個氫原子，或者其可以簡單地與硫連接，從而硫以氧化的 形式存在，即攜帶一或兩個氧。
[0053]術語"雜環烷基"表示具有3至9個環原子的單價飽和的或部分不飽和的單-或二環 環體系，其包含選自N、0和S的1、2或3個環雜原子，剩下的環原子是碳。在特別的實施方案 中，雜環烷基是具有4至7環原子的單價飽和的單環環體系，其包含選自N、0和S的1、2或3個 環雜原子，剩下的環原子是碳。單環飽和的雜環烷基的實例有氮雜環丙烷基，氧雜環丙烷 基，氮雜環丁烷基，氧雜環丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷 基，噁唑烷基，異_唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，哌嗪基，嗎啉 基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，氮雜環庚烷基，二氮雜環庚烷基，高哌嗪基， 或氧雜環庚烷基。二環飽和的雜環烷基的實例有8-氮雜-二環[3.2.1]辛基，奎寧環基，8-氧 雜-3 -氣雜-二環[3.2.1 ]辛基，9-氣雜-二環[3.3.1 ]壬基，3-氧雜氣雜-二環[3.3.1 ]壬 基，或3-硫代-9-氮雜-二環[3.3.1]壬基。部分不飽和的雜環烷基的實例有二氫呋喃基，咪 唑啉基，二氫_卩惡唑基，四氫-吡啶基，或二氫吡喃基。
[0054]術語"雜芳基"表示具有5至12個環原子的單價芳族雜環單-或二環環體系，其包含 選自N、0和S的1、2、3或4個雜原子，剩下的環原子是碳。雜芳基部分的實例包括吡咯基，呋喃 基，噻吩基，咪唑基，_唑基，噻唑基，三唑基，嚷二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪 基，啦唑基碰嗪基，啼啶基，三嗪基，氮雜草基，二氮雜萆基，異醒唑基，苯并呋喃基，異噻 唑基，苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并1?唑基，苯并異P惡 唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并卩惡二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉 基，異喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
[0055] 術語〃氮雜螺環烷基"表示單價飽和7-至11-元雙環部分，其中環通過一個原子連 接，其含有一個、兩個或三個N雜原子，其余環原子是碳原子，其中連接點可以是通過碳原子 或雜原子。
[0056] 術語"二環體系"表示通過如下融合在一起的兩個環:共有單或雙鍵(稠合的二環 體系），通過三個以上共有原子的序列(橋接的二環體系)或通過共有的單個原子(螺二環體 系）。二環體系可以是飽和的，部分不飽和的，不飽和的或芳香的。二環體系可以包含選自N， 〇和S的雜原子。
[0057] 本文中描述的結構還意在包括僅在一個以上富同位素的原子的存在下不同的化 合物。例如，其中一個以上氫原子被氘替代，或一個以上碳原子被富 13c-或14C的碳替代，在 本發明的范圍內。
[0058]不管所指的術語單獨出現還是組合地出現，本文中所述的定義都適用。預期，本文 中所述的定義可以被附加以形成化學相關的組合，如例如"雜環烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳 基"、"芳基烷基雜環烷基"或"烷氧基烷基"。組合中的最后一個成員是與分子的剩余部分結 合的基團。組合中的其他成員以相對于字面順序的逆序連接至結合基團，例如組合芳基烷 基雜環烷基是指雜環烷基，所述雜環烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
[0059] 式I化合物可以形成藥用鹽。所述藥用鹽的實例是式（I)化合物與生理相容性無機 酸，如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有機酸、如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙 酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術語〃藥用鹽〃表示這樣的鹽。
[0060] 本發明涉及具有式（I)的化合物
[0064] R1選自芳基或雜芳基，
[0065] R2選自氫、&-7烷基，
[0066] R3選自氫、&-7烷基、
[0067] R4選自氫、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"獨立地選自氫和&―7烷基，
[0068] R5選自7烷基、C3-8環烷基、&-7鹵代烷基、氰基、C(0)NR ' R"，R '和R"獨立地選自氫 和&-7烷基，
[0069] R6選自氫、烷基、羥基烷基、或 [0070] R5和R6-起形成C3-8環烷基，
[0071 ] X和Y獨立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0072] Z選自 CH或 N，
[0073 ] B選自Ci-C4_亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2 _C4_亞炔基、_0_Ci-C4 _烷基。
[0074] 在一個特定實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1選自芳基或雜芳基，
[0075] R2選自氫、&-7烷基，
[0076] R3選自氫、&-7烷基，
[0077] R4選自氫、&-7烷基、C(0)NR'R"，R'和R"獨立地選自氫和&―7烷基，
[0078] R5選自7烷基，C3-8環丙基，&-7鹵代烷基，氰基，
[0079] R6選自氫，&-7烷基，7羥基烷基，
[0080] X和Y獨立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0081] Z選自 CH或 N，
[0082] b選自&-C4-亞烷基、C2-C4-亞烯基、C2-C4-亞炔基，
[0083]在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中Z是CH。
[0084]在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中R1選自六元芳基或包含至 少一個N原子的六元雜芳基。
[0085]在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中R1選自苯基、噠嗪基、嘧啶 基、吡啶基、吡嗪基。
[0086]在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、 亞乙炔基、_〇CH2_。
[0087] 在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、 亞乙炔基。
[0088] 在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中A選自由以下各項組成的 組：
[0090]其中R3是氫或甲基，
[0091] R4是氫、甲基、甲氧基、以0)冊'1?"，1?'和礦獨立地選自氫和甲基，
[0092] R5是甲基、乙基、環丙基、鹵代甲基、氰基、-C(0)NH2，
[0093] R6是氫、甲基、羥基甲基。
[0094] 在一個特定實施方案中，本發明涉及式（I)化合物，其中A選自由以下各項組成的 組：
[0096]其中R3是氫或甲基，
[0097] R4是氫、甲基、以0)冊'1?"，1?'和礦獨立地選自氫和甲基，
[0098] R5是甲基、環丙基、鹵代甲基、氰基，
[0099] R6是甲基、羥基甲基。
[0100] 在一個特定實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中A是
[0102]在本發明的一個特定實施方案中，式I化合物選自由以下各項組成的組：
[0103] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0104] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0105] (2-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基） 甲醇
[0106] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0107] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2- b]噠嗪
[0108] (2-環丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0109] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0110] 6-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0111] 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0112] 2-環丙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0113] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0114] (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-2 -甲臆
[0115] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0116] 2，3，7，8-四甲基-6-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0117] (2-甲基-6-( 2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-3-基） 甲醇
[0118] 2，3-二甲基-5-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0119] 3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0120] (2-環丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0121] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0122] 6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0123] 2,3_ 二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0124] 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0125] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0126] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0127] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0128] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0129] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0130] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(噠嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0131] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0132] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0133] N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0134] 2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲氧基）咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0135] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0136] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0137] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0138] 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0139] 2-環丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0140] 2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0141] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酰 胺
[0142] 3-甲基-6-((丨-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0143] 8_甲氧基-3-甲基-6-(α-甲基- 4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪 唑并[1，2-b]噠嗪
[0144] (3-甲基-6-(0-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基） 甲醇
[0145] (2-環丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0146] 6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0147] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0148] 2-[ (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]-7，8-二氫-6H-環戊二烯并[1，2]咪唑并 [3,4-c]噠嗪·
[0149] 在另一個方面，本發明涉及制備其中B是亞乙炔基的式I化合物的方法，所述方法 包括：
[0150] a)使式II化合物
[0152] b)與式III化合物反應
[0154] c)得到式I化合物，其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。
[0155] 在另一個方面，本發明涉及制備其中B是亞乙基或亞乙烯基的式I化合物的方法， 所述方法包括：
[0156] a)使式Ila化合物
[0158] b)與式IV化合物反應
[0160]得到式I化合物并且任選地氫化，或 [0161] c)使式V化合物
[0163] d)與式II la化合物反應
[0165] 得到式I化合物并且任選地氫化，其中#、妒、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。
[0166] 在另一個方面，本發明涉及制備其中B是-0CH2-的式I化合物的方法，所述方法包 括：
[0167] a)使式II化合物
[0169] b)與式Illb化合物反應
[0171] 得到式I化合物，其中1?1、1?2、1?、1?4、1?5、1?6和2如上文中所定義。
[0172] 在進一步的方面，本發明涉及式I化合物用于治療或預防精神病性精神障礙 (psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神分裂癥相關的陽性、陰性 和/或認知癥狀(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發性精神病性精神障礙 (substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運 動障礙(movement disorders)，帕金森病（Parkinson ' s disease)，下肢不寧綜合征 (restless leg syndrome)，認知缺陷障石導（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多發性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經精神病 性病癥(neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經變性病癥 (neurodegenera t ive disorders )，亨廷頓病（Huntington's disease)，多發性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實體瘤（solid tumors)，血液惡性腫瘤（hematological malignancies)，腎細胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的用途。
[0173] 在進一步的方面，本發明涉及式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預防精神病性精神障礙(psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神 分裂癥相關的陽性、陰性和/或認知癥狀（p〇sitive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障石導（delusional disorder)， 藥物誘發性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥 (anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強迫癥（obsessive/compul s ive disorder)，急性應激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癒(drug addictions)，運動障石導(movement disorders)，帕金森病 (Parkinson's disease)，下肢不寧綜合征（rest less leg syndrome)，認知缺陷障礙 (cognition deficiency disorders)，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)，多發性腦梗 死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙(mood disorders)，抑郁癥（depression)， 雙相型障礙(bipolar disorders)，神經精神病性病癥(neuropsychiatric conditions)， 精神病（psychosis)，注意缺陷 / 多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障礙(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相關疾病，2型糖 尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經變性病癥（neurodegenerative disorders)，亨廷 頓病（Huntington' s disease)，多發性硬化(multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損 傷（spinal cord in jury)，實體瘤（sol id tumors)，血液惡性腫瘤（hema to logical malignancies)，腎細胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0174] 在進一步的方面，本發明涉及式I化合物，其用于治療或預防精神病性精神障礙 (psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神分裂癥相關的陽性、陰性 和/或認知癥狀(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發性精神病性精神障礙 (substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運 動障礙(movement disorders)，帕金森病（Parkinson' s disease)，下肢不寧綜合征 (restless leg syndrome)，認知缺陷障石導（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多發性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經精神病 性病癥(neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經變性病癥 (neurodegenerative disorders )，亨廷頓病（Huntington's disease)，多發性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實體瘤（solid tumors)，血液惡性腫瘤（hema to logical malignancies)，腎細胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0175] 在進一步的方面，本發明涉及用于治療或預防精神病性精神障礙（psychotic disorders)，精神分裂癥(schizophrenia)，與精神分裂癥相關的陽性、陰性和/或認知癥狀 (positive?negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)， 妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)， 強迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應激障礙(acute stress disorder)，廣 泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運動障礙 (movement disorders)，帕金森病（Parkinson's disease)，下肢不寧綜合征(restless leg syndrome)，認知缺陷障礙（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海默病 (Alzheimer ' s disease)，多發性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經精神病 性病癥（neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經變性病癥 (neurodegenerative disorders)，亨廷頓病（Huntington' s disease)，多發性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實體瘤（solid tumors )，血液惡性腫瘤（hematological malignancies)，腎細胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥有效 量的式I化合物。
[0176] 藥物組合物和給藥
[0177] 另一個實施方案提供含有本發明的化合物和治療惰性載體、稀釋劑或賦形劑的藥 物組合物或藥劑，以及使用本發明的化合物制備此種組合物和藥劑的方法。
[0178] 在一個實施例中，可以通過在環境溫度在適當的pH并且以所需的純度，與生理學 上可接受的載體(即，在所采用的劑量和濃度對受者無毒性的載體)混合，將式(I)化合物配 制成蓋倫制劑給藥形式。制劑的pH主要取決于化合物的具體用途和濃度，但是優選在約3至 約8范圍內。在一個實施例中，在pH5的乙酸鹽緩沖液中配制式（I)化合物。在另一個實施方 案中，將式（I)化合物滅菌。化合物可以被存儲為例如固體或無定形組合物，凍干制劑或水 溶液。
[0179] 以符合良好醫療實踐的方式配制、定劑量和給藥組合物。在該語境中要考慮的因 素包括治療的具體疾病，治療的具體哺乳動物，個體患者的臨床狀況，病因，遞送試劑的位 點，給藥方法，給藥的時間安排，及醫學從業者已知的其他因素。待給藥的化合物的"有效 量"將取決于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信號傳導通路所需的最小量。例如，所 述量可以低于對正常細胞或對整個哺乳動物有毒的量。
[0180] 在一個實施例中，每劑經腸胃外給藥的本發明的化合物的藥物有效量為約0.01-100mg/kg，備選地為約0.1至20mg/kg患者體重/天，所用的化合物的典型的起始范圍為0.3 至15mg/kg/天。在另一個實施方案中，口服單位劑型，如片劑和膠囊劑，優選含有約25-100mg的本發明的化合物。
[0181] 本發明的化合物可以通過任何合適的方式給藥，所述方式包括口服給藥，局部給 藥(包括含服和舌下給藥），直腸給藥，陰道給藥，透皮給藥，腸胃外給藥，皮下給藥，腹膜內 給藥，肺內給藥，皮內給藥，鞘內給藥和硬腦膜給藥和鼻內給藥，并且如果局部治療需要，病 變內給藥。腸胃外灌注包括肌肉內給藥，靜脈內給藥，動脈內給藥，腹膜內給藥，或皮下給 藥。
[0182] 本發明的化合物可以以任何方便的給藥形式給藥，所述形式例如片劑，粉劑，膠囊 劑，溶液，分散體，混懸劑，糖漿，噴霧劑，栓劑，凝膠劑，乳劑，貼劑等。這樣的組合物可以含 有藥物制備中的常規組分，例如，稀釋劑，載體，pH改性劑，甜味劑，填充劑以及另外的活性 劑。
[0183] 典型的制劑通過將本發明的化合物與載體或賦形劑混合來制備。合適的載體和賦 形劑對于本領域技術人員是已知的并且詳述于例如，Ansel，Howard C .，等，Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的藥物劑型和藥物遞 送系統）Phi lade lphia: Lipp incot t，Wil liams&Wilkins，2004 ;Gennaro，Alfonso R ·，等 Remington：The Science and Practice of Pharmacy · (Remington:藥學科學和實踐） Phi ladelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000;和Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊）Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制 劑還可以包含一種以上緩沖劑，穩定劑，表面活性劑，濕潤劑，潤滑劑，乳化劑，助懸劑，防腐 劑，抗氧化劑，遮光劑，助流劑，加工助劑，著色劑，甜味劑，增香劑，調味劑，稀釋劑和其他已 知的添加劑以提供藥物（即，本發明的化合物或其藥物組合物)的精致遞呈或有助于藥物產 品（即，藥劑)的制備。
[0184] 合適的口服劑型的一個實例是含有與約90-30mg無水乳糖，約5-40mg交聯羧甲纖 維素鈉，約5_30mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP)K30和約l-10mg硬脂酸鎂復合的約25mg，50mg， 100mg，250mg或500mg本發明的化合物的片劑。首先將粉狀成分混合在一起，然后將其與PVP 的溶液混合。使用常規設備，將所得的組合物干燥，粒化，與硬脂酸鎂混合并壓縮成片劑形 式。氣溶膠制劑的一個實例可以通過以下方法制備:將例如5_400mg本發明的化合物溶解在 合適的緩沖液、例如磷酸鹽緩沖液中，必要時加入增張劑(tonicifier)例如鹽如氯化鈉。可 以例如使用0.2微米過濾器來過濾溶液以除去雜質和污染物。
[0185] 因此，一個實施方案包括這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包含式（I)化合物或 其立體異構體或藥用鹽。在另一個實施方案中包括這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包 含式(I)化合物或其立體異構體或藥用鹽，以及藥用載體或賦形劑。
[0186] 進行以下測試以確定本發明的化合物的活性。使用類似于之前描述的方法 (Fawcett，L.et al.，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7) :3702-3707)的基于閃爍迫近分 析法(Scintillation Proximity Assay，SPA)的方法，確定本發明的化合物的Η)Ε10活性。
[0187] 人PDE10A全長測定法在96孔微量滴定板中進行。50μ1的反應混合物包含20mM HEPES pH = 7.5/10mM MgC12/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906),50nM cGMP(Sigma, cat·#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat·#TRK392 S·A，13·2Ci/mmol)，3·75ng/ 孔]^ElOA酶（Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE_534)，有或無特定測試化 合物。使用一系列濃度的潛在抑制劑來生成用于計算導致50%效力的抑制劑濃度的數據 (例如IC50，抑制50 %的TOE 10A活性的競爭劑的濃度）。測試在沒有酶的情況下的非特異性 活性。反應通過加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)開始并于室溫下持續20分鐘。通過加入在 18mM硫酸鋅溶液(終止劑）中的25μ1 YSi-SPA閃爍珠粒(GE Heal thcare，cat. #RPNQ0150)來 終止反應。在搖動下lh后，將板于170g離心一分鐘以便讓珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板讀取儀上測量放射性計數。
[0188] 根據式（I)的化合物具有低于1〇μΜ，更具體地低于5μΜ，仍更具體地低于ΙμΜ的IC50 值。下表顯示一些實施例的數據。
[0189]
[0190] -般程序
[0191] 方案1:炔烴
[0199] 實施例A.l
[0200] 2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑
[0202] 在氬氣氛下向1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛（CAS 123511-51-3;200mg， 1. lmmol)和碳酸鉀（297mg，2.15mmol)在室溫在甲醇（15ml)中的攪拌的混合物中以一部分 加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯（248mg，1.3mmol)。然后將在室溫的攪拌繼續4小時。 將混合物用Et 20稀釋并用5%KHC03水溶液洗滌。將水相用Et20反萃取。將合并的有機物用鹽 水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過柱色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑 純化以提供標題化合物（176mg，90%)，為灰白色固體。MS(m/e):369.4( M+H+) +。
[0203] 實施例A.2
[0204] (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化鎊鹽酸鹽
[0206] 步驟1:2-(氯甲基)-1_甲基-4-苯基-1H-咪唑鹽酸鹽
[0207] 在氬氣氛下，向（1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 675148-45-5;2.4g， 12.8mmo 1)在二氯甲烷(25ml)中的攪拌的、冷卻的（0°C)漿液中逐滴加入亞硫酰氯(3.05g， 1.9ml，25.7mmol)在二氯甲烷（15ml)中的溶液。當添加完成時，去除冰浴并且將混合物在室 溫攪拌2小時，然后濃縮留下淺棕色固體。將該殘留物在Et20/CH 2C121:1 (40ml)中研磨。將懸 浮液在室溫攪拌30min。通過過濾收集產物，用Et20洗滌并且干燥，得到標題化合物(3.06g， 98%)，為灰白色固體。
[0208] 步驟2: (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化隸:鹽酸鹽
[0209] 在氬氣氛下向2-(氯甲基）-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑鹽酸鹽（3.058，12.5111111 〇1)在 乙醇（25ml)和THF(25ml)中的懸浮液中，加入三苯基膦（3.278，12.5111111〇1)并加熱至70°(3達 18小時。將混合物冷卻至室溫，由此固體開始沉淀。通過過濾收集產物，用Et20洗滌并且干 燥，獲得標題化合物(3.998,63%)，為灰白色固體。1^(111/6) :433.3(1〇 +。
[0210] 實施例A.3
[0211] ((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基）三苯基氯化錟鹽酸鹽
[0213] 與對于實施例A. 2的合成所描述的程序類似，從（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲醇制備標題化合物(CAS 26254-08-0)。白色粉末。MS(m/e): 434 · 4(Μ) +。
[0214] 實施例A .4
[0215] ((4-溴-卜甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化轔鹽酸鹽
[0217] 步驟1:4_溴-2-(氯甲基)-卜甲基-1H-咪挫鹽酸鹽
[0218] 向在0° 的（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 445303-73-1; 1 · 34g，7 ·Ommol) 在CH2Cl2( 15ml)中的攪拌的溶液中，在0°在氬氣氛下逐滴加入二氯化硫（sulfurous dichloride) (1 ·67g，1 .ml，14. Ommol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液。將混合物在0° 攬摔30min并 在室溫攪拌2小時，然后將溶劑蒸發，提供產物（1.7258，定量的），為白色固體。1^(111/6) :209 (M)〇
[0219] 步驟2: ((4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化鐵鹽酸鹽
[0220] 在室溫在氬氣氛下向4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽（1.7g，7.Ommol) 在乙醇（15ml)和THF(15ml)中的攪拌的懸浮液中，加入三苯基膦（1.84g，7. Ommo 1)。將混合 物在75°攪拌過夜。然后，將溶劑蒸發。將殘留物用Et20研磨，過濾并干燥，提供標題化合物 (2.64 8,74%)，為白色固體。]\^(111/6):437.3(]\〇 +。
[0221] 實施例B.1
[0222] 5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0224] 步驟1:2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
[0225] 在室溫在氬氣氛下將EtOH中的21%乙醇鈉溶液（40.51111，108111111〇1)加入至乙醇 (200ml)中。向該混合物中加入丙二酸二乙酯(4 · 34g，4 · 1 lml，27 · lmmo 1)和4，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽(4g，27.1mmol)。將混合物加熱至85°C并在該溫度繼續攪拌17小時。將混 合物(淺棕色/橙色懸浮液)冷卻至室溫并用5N HC1水溶液處理直到達到pH~5。將混合物濃 縮至干燥，并且在不進一步純化的情況下，將殘留物直接用于下一步驟。
[0226] 步驟2:5，7-二氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0227] 在氬氣氛下將2,3_二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5,7_二醇(4.86g，27.1mmol)和N， N-二甲基苯胺(5.74g，6ml，47.3mmo 1)在三氯氧化磷(98.7g，60ml，644mmo 1)中的混合物加 熱至115°C。將棕色懸浮液在該溫度攪拌3小時，冷卻至室溫并且小心倒入500g的碎冰中。將 得到的深色漿液在室溫攪拌30min并且隨后用CH 2C12萃取。將合并的有機物用H20和鹽水洗 滌，經MgS0 4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用正庚烷/EtOAc梯度純化，提供 標題化合物(2.638,45%)，為淺黃色固體。1^(111/6) :261.1(1+!1+)
[0228] 步驟3:5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0229] 在室溫在氬氣氛下向5,7_二氯-2,3-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶(2.6g，12.1mmol) 在乙酸(50ml)中的攪拌的懸浮液中將一部分中的鋅粉(3.16g，48.3mmo 1)分份加入。將在室 溫的攪拌繼續2天。將白色緊實的漿液濃縮至干燥，留下淺棕色固體，將其重懸在H20中并且 緩慢用15%KHC0 3水溶液處理。將混合物用CH2C12萃取。將水層用CH2C1 2反萃取。將合并的有 機物用鹽水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過柱色譜，使用正庚烷/EtOAc梯度 作為洗脫劑純化，獲得標題化合物（1.66g，76% )，為黃色固體。MS(m/e): 182.1 (M+H+)
[0230] 實施例B.2
[0231] 6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0233] 在氬氣氛下將 6-碘噠嗪-3-胺(CAS 187973-60-0; 2g，9 · 05mmol)和 3-溴-1，1，1-三 氟丁-2-酮(2.41g，11.8mmol)在乙醇(40ml)中的混合物加熱至85°C并攪拌18小時。將棕色 溶液冷卻至室溫并且濃縮，留下棕橙色粘性糊狀物，將其在1 〇 % Na2C03水溶液(20ml)和EtOH (20ml)的混合物中研磨。將懸浮液在室溫攪拌30min。通過過濾收集產物，用H2O洗滌并干 燥。
[0234] 實施例B.3
[0235] (2-環丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基）甲醇
[0237] 步驟1:2_環丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]噠嗪
[0238] 將 6-碘噠嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;58,22.6111111〇1，）和2-溴-1-環丙基乙酮 (3.69g，22.6mmol)在1，2-二甲氧基乙燒(80ml)的混合物在氬氣氛下回流48小時。冷卻至室 溫后，蒸發溶劑。將粗產物置于水中并且用EtOAc萃取。將有機物經MgS0 4干燥，過濾并蒸發。 將水層通過加入IN NaOH中和并用CH2C12萃取。將有機物經MgS〇4干燥，過濾并蒸發。將兩次 有機萃取物合并，并通過硅膠上色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標題化合 物(4.688,73%)，為灰白色固體。]\^(111/6) :207.3(]\1+!〇 +。
[0239] 步驟2:2-環丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]噠嗪-3-甲醛
[0240] 將2-環丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]噠嗪（4.68g，16.4mmol)和六-亞甲基四胺 (23.0g，164mmol)在TFA( 120ml)中的混合物在60°在氬氣氛下加熱3天。冷卻至室溫后，蒸發 溶劑。將殘留物溶解在CH2C1 2中并用水洗滌。將水層用CH2C12萃取。將合并的有機物經MgS〇4 干燥，過濾并蒸發。將粗產物通過硅膠上色譜，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化，提供 標題化合物(3.1268,61%)，為黃色固體。]\^(111/6) :313.9(]\1+!〇 +。
[0241] 步驟3: (2-環丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0242] 向2-環丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-甲醛在室溫在氬氣氛下（3. 12g， 9 · 97mmo 1，Eq: 1 · 00)在Me0H( 200ml)中的懸浮液中，分份加入NaBH4 (490mg，13 · Ommo 1)。將溶 液在室溫攪拌90min。蒸發溶劑。將殘留物置于水(200ml)中，用CH2C12/Me0H 9:1 (800ml)萃 取。將合并的有機物經MgS〇4干燥，過濾并蒸發。將黃色固體在200ml Et20中攪拌30min，過濾 并干燥，提供標題化合物(2.49g，79 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 316.0(M+H) +。
[0243] 實施例B.4
[0244] 2_(二氟甲基)-6_碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0246] 步驟1:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸甲酯
[0247] 在室溫在氬氣氛下向6-碘噠嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;2g，9.05mmol)在DME (100ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.35g，10.9mmol)。將反應混合物回流18小 時。去除溶劑。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標題化 合物（1.38,45%)，為灰白色固體。]\^(111/6) :318.0(]\1+!〇 +。
[0248] 步驟2:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪2-甲酸
[0249] 在0°C在氬氣氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲酸甲酯（1.4g， 4.42mmol)在THF(70ml)中的溶液中加入一水合Li0H(556mg，13.2mmol)在水(30ml)中的溶 液。將混合物在室溫攪拌過夜。去除溶劑。將粗產物用水稀釋并用EtOAc洗滌。將水層在0°用 IN HC1酸化并且用EtOAc萃取。將有機層經MgS〇4干燥，過濾并蒸發，獲得標題化合物（1. lg， 82%)，為灰白色固體。]\^(111/6):304.1(]\1+!〇 +。
[0250] 步驟3: (6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基）甲醇
[0251] 向在氬氣氛下的6-碘-3-甲基咪唑并[1，2_13]噠嗪-2-甲酸(0.58，1.65111111〇1)和1 甲基嗎啉（250mg，272μ12.47mmol)在四氫呋喃（10ml)中的攪拌的在0°冷卻的混合物，逐滴 加入氣甲酸異丁酯（isobutyl carbonochloridate) (315mg，302yl，2 · 31mmol)在四氛咲喃 (5ml)中的溶液。在0°C攪拌30min后，分份加入硼氫化鈉（125mg，3.3mmol)并將在0°C的攪拌 繼續30min。將混合物在室溫攪拌過夜。小心加入H 20( 4ml)后，將混合物加溫至室溫并攪拌。 將混合物濃縮至干燥。將殘留的淺黃色粘性固體置于CH2Cl2/Me0H 9:1中；通過過濾去除沉 淀。將濾液濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標題 化合物(〇· 115g，24%)，為黃色固體。MS(m/e) :290.0(Μ+Η) +。
[0252] 步驟4:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b ]噠嗪-2-甲醛
[0253] 在室溫在氬氣氛下向（6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基）甲醇（0.1 lg，381μ mo 1)在氯仿（15ml)中的溶液中加入氧化猛（IV)(191mg，l. 98mmo 1)。將混合物回流過夜。冷 卻至室溫后，將混合物過濾，用CH2C12洗滌并濃縮，提供標題化合物(97mg，89 % )，為灰白色 固體。MS(m/e) :288.0(Μ+Η) +。
[0254] 步驟5:5_(二氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0255] 在室溫在氬氣氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲醛(95mg，331μπιο1，） 在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(201mg，165μ1，1.25mmol)。將混合 物在室溫過夜攪拌，然后倒入冷卻的和飽和的NaHC0 3溶液中，用CH2C12萃取，用鹽水洗滌，經 MgS04干燥，過濾并蒸發。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度純化，提供標題化合 物（69mg，68%)，為灰白色固體）。]^(111/6) :310.3(]\1+!〇 +。
[0256] 實施例B.5
[0257] 6-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0259] 在氬氣氛下將6-碘噠嗪-3-胺(2g，9.05mmol)在乙醇(25ml)中的懸浮液用3-溴-1， 1，1-三氟丙-2-酮(2.39g，1.3ml，12.5mmol)處理并且在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室 溫，然后用10 % Na2C03溶液(25ml)處理并攪拌45min。將沉淀濾出并干燥，提供標題化合物 (0.89 8,31%)，為灰白色固體。]\^(111/6):314.2(]\1+!〇 +。
[0260] 實施例B.6
[0261] 6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0263] 步驟1:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸酰胺
[0264] 向密封的管中6-氯-3-甲基-咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲酸甲酯(實施例B.4的步驟1 中描述的；1.5g，6.7mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入氨水(28% ; 100ml)，并且將反應物 質在100°C攪拌10小時。將反應混合物用水稀釋(50ml)并用EtOAc萃取。將合并的有機物用 水和鹽水洗滌，經無水Na 2S04干燥，過濾，并濃縮。將粗產物通過與CH2C12和己烷的混合物一 起研磨純化，過濾并干燥，得到標題化合物(0.7g，50% )，為淺黃色固體。LC-MS(ESI): 212.2
[0265] 步驟2:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0266] 在10°C向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸酰胺（1.65g，7.8mmol)在吡啶 (4.8ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐（1.65ml，11.8mmol)，并且將混合物在10°C攪拌30min， 接著在25°C攪拌另外30min。將反應混合物用水稀釋(5ml)，用HC1水溶液(3N)酸化(pH 1至 2)。將得到的沉淀的固體過濾并干燥，得到標題化合物（1.38,86%)，為白色固體丄(：-15 (ESI)：193.0
[0267] 實施例B.7
[0268] 2-環丙基-6-碘-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0270] 將 2-溴-1-環丙基丙-1-酮(0 · 72g，2 · 03mmol)和 6-碘噠嗪-3-胺(449mg，2 · 03mmol) 在1，2-二甲氧基乙烷（10ml)中的混合物在氬氣氛下回流20小時。冷卻至室溫后，蒸發溶劑。 將粗產物置于水（15ml)中并用EtOAc萃取。將有機物經MgS〇4干燥，過濾并蒸發。將水層通過 加入IN NaOH中和并且然后用CH2C12萃取。將有機層經MgS〇4干燥，過濾并蒸發。將兩次有機 萃取物合并，并且濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化，提 供標題化合物(30mg，5% ;不澄清），為淺棕色固體。MS(m/e): 300.3(M+H) +。
[0271] 實施例B.8
[0272] 2,3_二甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-甲醛
[0274] 步驟1:2，3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0275] 在氬氣氛下向6-氯_2,3_二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9;616mg， 3 · 39mmol)和三丁基（乙烯基)錫烷（1 · 13g，3 · 56mmol)在室溫在DMF(10ml)中的攪拌的溶液 中，加入Pd(Ph3P)4(588mg，509μπιο 1)。將混合物排空并且用氬回充，之后將其加熱至120°C過 夜，然后冷卻至室溫，置于飽和NH4C1水溶液中并用Et0Ac(40ml)萃取。將水相用EtOAc萃取。 將合并的有機物用H20和鹽水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使 用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化。得到的產物仍然被三苯基氧化膦污染。因此將其在 Is〇lute)i:Flash-NH2硅膠（來自Separtis)上，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑而第二次純 化，得到標題化合物(340mg，60 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 174.3(M+H) +。
[0276] 步驟2:2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-甲醛
[0277] 在室溫在氬氣氛下向2,3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2_13]噠嗪（33〇11^， 1.91111111〇1)和4%氧化鋨(￥111)溶液在!120(60511^，95.3以111〇1)中的混合物中，加入4-甲基嗎 啉4-氧化物(335mg，2.86mmo 1)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。將混合物(澄清淺黃色溶 液)加熱至45°(3達4小時，然后濃縮。將殘留物置于1'冊(2〇1111)和水(4.51111)中。然后加入高碘 酸鈉(815mg，3.8 lmmo 1)并將混合物在45°C攪拌16小時，溶液迅速變為緊實的黃色懸浮液。 將混合物冷卻至室溫，通過加入10%Na2S0 3水溶液(30ml)猝滅并用CH2C12萃取。將合并的有 機物用鹽水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度 作為洗脫劑純化，提供標題化合物(280mg，84% )，為黃色固體。MS(m/e): 176.1 (M+H) +。
[0278] 實施例B.9
[0279] 6-甲酰基-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0281] 步驟1:3-甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪2-甲腈
[0282] 在室溫在氬氣氛下向6-氯-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲腈(在實施例B.6中描 述；0.58,2.6臟〇1)和三丁基（乙烯基）錫烷（86411^，2.73111111〇1)在01^(101111)中的溶液中，加 入Pd(Ph 3)4(450mg，389ymol)。將混合物排空并用氬回充，然后將其在120°加熱過夜。將混合 物冷卻至室溫，用飽和NH4C1水溶液處理并用EtOAc萃取。將水層用EtOAc萃取。將合并的有 機物用H 20、鹽水洗滌并經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用庚烷/EtOAc 梯度作為洗脫劑純化，提供標題化合物(〇. 2g，42% )，為黃色固體。MS(m/e): 185.1 (M+H) +。
[0283] 步驟2:6-甲酰基-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0284] 在室溫在氬氣氛下向3-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈（0.2g， 1.09111111〇149:1.00)和氧化鋨(￥111)(34511^，54.3以1]1〇1)的混合物中，加入4-甲基嗎啉4-氧 化物水合物(220mg，1.63mmol)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。將混合物(澄清淺黃色溶 液)加熱至45°(3達4小時，然后濃縮。將殘留物置于1'冊(2〇1111)和水(4.51111)中。加入高碘酸鈉 (464mg，2.17mmol)并將混合物在45°C攪拌16小時(混合物很快變成緊實的黃色懸浮液）。將 混合物冷卻至室溫并且通過加入10%Na2S03水溶液(40ml)猝滅。將其用CH2C1 2萃取，經MgS〇4 干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標 題化合物(〇.16 8,79%)，為灰白色固體。]\^(111/6):187.1(]\1+!〇 +。
[0285] 實施例B. 10
[0286] 3，8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-甲醛
[0288] 步驟1:6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基咪唑并[1，2-b ]噠嗪
[0289] 在氬下將6-氯-4-甲基-噠嗪-3-基胺(CAS 64068-00-4)連同其異構體一起(5.0g， 34 · 8mmol)和3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮（5 · 2ml，41 · 8mmol)在二甲氧基乙烷（200ml)中的混 合物回流18小時，然后濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用己烷中的5 % EtOAc作為洗脫劑純 化，獲得標題化合物(2.0g，23%)，為灰白色固體。LC-MS (ESI): 250 (M+H)。
[0290] 步驟2:3，8-二甲基-2-三氟甲基6-乙烯基咪唑并[1，2-b ]噠嗪
[0291 ]將6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪（8.0g，32 . lmmo 1)在DMF (50ml)中的溶液排空并且在lOmin內重復回充氬。然后在25°C向該混合物中加入三丁基（乙 烯基)錫烷（11.31111，38.5111111 〇1)和四（三苯基膦)鈀(0)(1.88，1.6111111〇1)。再次將混合物排空 并且在lOmin內重復回充氬并且然后加熱至80°C達5小時。將混合物冷卻至25°C，用水稀 釋，，用EtOAc萃取。將合并的有機物用冰冷的水和鹽水洗滌，經無水Na 2S04干燥，過濾并濃 縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用己烷中10%Et0Ac作為洗脫劑純化，得到標題化合物 (5.(^，64%)，為灰白色固體。1^>]^化51) :242(]\1+!〇。
[0292] 步驟3:3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b ]噠嗪-6-甲醛
[0293] 在25°C在氮下向3，8-二甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪（（5.0g， 20.7mmo 1)和四氧化鋨(4 %水溶液，0.5ml，2. lmmo 1)的混合物中，加入4-甲基嗎啉4-氧化物 (3. lml，31. lmmol)在丙酮（150ml)和水（15ml)中的溶液。將混合物在50°C攪拌4小時。在真 空中移除溶劑。將得到的殘留物用THF(150ml)和水(30ml)稀釋。然后加入高碘酸鈉(8.9g， 41.5mmol)并且將混合物在50°C攪拌另外16小時。將混合物冷卻至25°C，通過加入10 % Na2S03水溶液猝滅，并用DCM萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經無水Na2S〇4干燥，過濾并 濃縮。將生料通過硅膠色譜，使用己烷中30%Et0Ac作為洗脫劑純化，得到標題化合物 (4.(^，79%)，為灰白色固體。6〇1^ :243。
[0294] 實施例B. 11
[0295] 6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺
[0297] 步驟1:3，6_二氯噠嗪-4-碳酰氯
[0298] 在氬氣氛下向3，6-二氯?達嗪-4-甲酸(5g，25.9mmol)在二氯甲燒(50ml)中的攪拌、 冷卻的（〇°C)懸浮液中小心加入草酰氯(3.62g，2.49ml，28.5mmo 1)，接著加入DMF(4滴）。然 后在室溫繼續攪拌過夜。將反應混合物濃縮并且在不進一步純化的情況下直接用于下一步 驟。
[0299] 步驟2:3，6-二氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0300] 在氬氣氛下向粗制3,6-二氯?達嗪-4-碳酰氯(5.39g，25.5mmol)在二氯甲燒(80ml) 中的攪拌、冷卻的（〇°C)溶液中加入甲胺鹽酸鹽（3.448,51.〇111111〇1)和三乙胺（5.16 8， 7.1 lml，51. Ommol)。然后將混合物在室溫攪拌過夜。將不溶材料濾出并且用CH2C12洗滌。將 深棕色濾液濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標題 化合物（2.938,56%)，為淺棕色固體<^(111/6) :206.1(1+!〇 +。
[0301] 步驟3:3-氨基-6-氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0302] 將3，6-二氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺(2.85g，13.8mmol)在濃NH4〇H(25ml)中的攪拌 的懸浮液在高壓釜中在120°C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫并濃縮，得到黃色固體。將殘 留物置于CH2Cl 2/MeOH l:l(70ml)中，隨之形成沉淀。通過過濾移除固體。濃縮濾液并且將殘 留物通過硅膠色譜，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物(325mg，13% )， 為黃色固體。MS(m/e):187.2(M+H) +。
[0303] 步驟4:6-氯-2-羥基-N，3-二甲基2-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0304] 將3-氨基-6-氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺（320mg，1 · 71mmol)，3-溴-1，1，卜三氟丁-2-酮(457mg，2.23mmol)和碳酸氫鈉（18711^，2.231111]1〇1)在乙醇（151111)中的混合物在80°(^在 氬氣氛下攪拌過夜。將混合物蒸發。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫 劑純化，提供標題化合物(368mg，69 % )，為黃色固體。MS(m/e): 311.4(M+H) +。
[0305] 步驟5:6-氯-N，3-二甲基2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺 [0306] 在0°C在氬氣氛下向6-氯-2-羥基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-2,3_二氫咪唑并 [1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺（380mg，1 · 22_〇1)和吡啶（194mg，198μ1，2 · 45_〇1)在 THF( 10ml)中 的混合物中，加入二氯化硫(291mg，177μ1，2.45mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物 倒入50ml冰水中并且用CH 2C12萃取。將合并的有機物用H20洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并蒸發， 獲得標題化合物(360mg，定量的），為黃色固體。MS(m/e): 293.3(M+H) +。
[0307] 步驟6:N，3-二甲基-2-(三氟甲基)-6_乙烯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-8-甲酰胺 [0308] 在氬氣氛下向6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺 (0.36g，l. 23mmol)和三丁基（乙烯基）錫烷(255mg，235yl，8〇 5ymol)在 DMF(8ml)中的攪拌的 溶液中，加入四（三苯基膦)鈀(0)(213mg，185ym〇l)。將混合物排空并且用氬填充，之后將其 加熱至120°C過夜。冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc稀釋，并且將不溶材料濾出。將濾液用 H20和鹽水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并蒸發。將粗產物使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化， 提供標題化合物（157mg，45 % )，為灰白色固體。MS(m/e): 465.5(M+H) +。
[0309] 步驟7:6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0310] 在室溫在氬氣氛下向N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-6-乙烯基咪唑并[l，2-b]噠嗪- 8_甲酰胺(0.1558,5454111〇1)和氧化鋨(￥111)(1731^，27.34111〇1)的混合物中加入4-甲基嗎 啉4-氧化物(95.8mg，818μπιο 1)在丙酮(3ml)和水(0.27ml)中的溶液。將混合物在45°C攪拌4 小時。去除溶劑并將殘留物置于THF(4.6ml)和水（1.151111)中。加入高碘酸鈉（23311^， 1.09mmol)并且將混合物在45°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用10 %Na2S03水溶液猝 滅并用CH2CI2萃取。將合并的有機物用鹽水洗滌，經MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過 硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物（103mg，66 % )，為黃色固 體。MS(m/e): 287.1 (M+H) +。
[O311]實施例Β· 12
[0312] ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化鏤
[0314] 步驟1: (2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲醇
[0315] 在室溫在氬氣氛下向2，3-二甲基咪挫并[1，2-bM嗪-6-甲醛(實施例B. 8; 1.05g， 5.99mmol)在Me0H(25ml)和CH2Cl2(25ml)中的攪拌的溶液中以一部分加入NaBH4(454mg， 12.0mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用CH2C12稀釋并用水洗滌。將水層用 CH2C12萃取。將合并的有機物經MgS04干燥，過濾并蒸發。通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯 度作為洗脫劑，獲得標題化合物(645mg，61 % )，為白色固體。MS(m/e): 178.3(M+H) +。
[0310] 步驟2:6-(氯甲基)-2，3-二甲基咪挫并[1，2-b Μ嗪
[0317] 在0°在氬氣氛下向（2,3-二甲基咪唑并[1，2-13]噠嗪-6-基）甲醇（0.6458， 3.64mmol)在CH2Cl2(25ml)中的攪拌的懸浮液中逐滴加入二氯化硫（853mg，0.523mL， 7.17mmol)在CH 2C12( 10ml)中的溶液。去除冰浴并且將溶液在室溫攪拌90min。將混合物蒸發 至干燥，提供標題化合物(830mg，定量的），為白色固體。MS(m/e): 196.2(M+H) +。
[0318] 步驟3: ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化雜
[0319] 將6-(氯甲基)-2,3_二甲基-7,8-二氫咪挫并[1，2-13]噠嗪(0.828,4.15臟〇1)和三 苯基膦（1 .〇9g，4.15mmol)在乙醇(25ml)和四氫咲喃（25ml)中的混合物在70°在氬氣氛下攪 拌過夜。將混合物冷卻至室溫并蒸發至干燥，提供標題化合物(2g，定量的），為淺黃色固體， 其不進一步純化即使用。MS(m/e) :422.6(M+H) +。
[0320] 實施例B.13
[0321] 6-氯-8-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0323] 在氬氣氛下將6-氯-4-甲氧基-噠嗪-3-胺(CAS 808770-39-0;610mg，3·82mmol)和 3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮（1.02g，4.97mmol)在乙醇（10ml)中的混合物在85°C攪拌17小時。 將混合物冷卻至室溫并濃縮，留下深棕色粘性油狀物。將殘留物在Et0H(7ml)和5%Na 2C03 (7ml)中研磨。將得到的懸浮液在室溫攪拌1小時。通過過濾收集固體，用H20洗滌并且干燥， 提供標題化合物（178mg，17 % )，為淺棕色固體。MS(m/e): 266.2(M+H) +。
[0324] 實施例描述
[0325] 實施例1
[0326] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0328]在氬氣氛下向 6-氯 _2,3_ 二甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9;245mg， 1 · 35mmo 1)在室溫在DMF(3ml)中的攪拌的溶液中加入碘化銅（I) (2 · 57mg，13 · 5μπιο 1)，三乙 胺(2731^，374以1，2.7臟〇1)和雙(三苯基膦)氯化鈀（11)(9.4711^，13.5以111〇1)。將混合物排空 并用氬回充。加入2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1Η-咪唑（在實施例A. 1中描述；320mg， 1.75mmol)并且再次將混合物排空并用氬回充。然后將混合物加熱至80°C達8小時。將深棕 色混合物冷卻至室溫，置于H 20中并用EtOAc萃取。將合并的有機物用H20和鹽水洗滌，經 MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產物純化兩次，首次通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為 洗脫劑，然后通過:Is〇lute?Fla Sh-NH2硅膠(來自Separtis)上的色譜，使用庚烷/EtOAc梯度 作為洗脫劑，提供標題化合物(83mg，17 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 328.0(M+H) +。
[0329] 與實施例1類似，通過Sonogashira偶聯制備下表的實施例2至10。
[0332]
[0333] 實施例11
[0334] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0336] 在氬氣氛下向（（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基)三苯基-氯化轔鹽酸 鹽（實施例△?3;38511^，76(^111〇1)在室溫在1'冊（151111)中的攪拌的懸浮液中加入081](28911^， 284μ1，1 · 9mmol)和2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-甲醛(實施例B · 8; 133mg，760ymol)。 將黃色緊實懸浮液在室溫攪拌22小時。然后將混合物濃縮并且將殘留物通過硅膠色譜，使 用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，得到標題化合物（189mg，68 % ) JSU/e): 331.3 (Μ+Η + )〇
[0337] 與實施例11類似制備化合物12。
[0338]
[0339] 實施例13
[0340] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0342] 向2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)_咪唑并[1，2-b]噠嗪 (實施例1;8〇11^，22(^111〇1，）在甲醇/01 2(：121:1(1〇1111)中的攪拌的懸浮液中，加入10%?(1/〇 (10mg)。在氫氣氛下將黑色懸浮液在室溫攪拌過夜。將催化劑濾出并用MeOH洗滌。濃縮濾 液。將粗產物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物(65mg， 90%)，為灰白色固體。MS(m/e) :332·0(Μ+Η) +
[0343] 與實施例13類似制備化合物14-22。
[0344]
[0347]
[0348] 實施例23
[0349] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0351] 步驟1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑2-基）乙烯基)-2,3_二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0352] 在室溫在氬氣氛下向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(CAS 1262197-89-6;0.592g， 3 · 13mmol)和（（2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化轔（實施例B · 12; 1 · 43g，3 · 13mmol)在THF(35ml)中的攪拌的混合物中，加入DBU( 1 · 19g，1 · 18ml，7 · 83mmol)。 將混合物在室溫攪拌5小時。將固體過濾并用THF洗滌。將濾液蒸發。將粗產物通過硅膠色 譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物(715mg，69 % )，為黃色固體。MS (m/e)：334.4(M+H)+
[0353] 步驟2: (E)-2,3-二甲基6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0354] 在氬氣氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪挫-2-基）乙烯基)-2，3-二甲基-咪 唑并[l，2-b]噠嗪（0.48，1.2!11111〇1)和2-(三丁基甲錫烷基）嘧啶（44411^，1.2111111〇1)在01^ (8ml)中的攪拌的溶液中，加入四（三苯基膦)-鈀(0) (70mg，60.2μπι〇 1)。將混合物排空并用 氬回充，之后將其加熱至120°C過夜，然后冷卻至室溫并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物（236mg，59%)，為黃色固體。MS(m/e): 332.5(M+H) +
[0355] 步驟3:2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0356] 向（E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-咪唑 并[1，2-b ]噠嗪(85mg，257μπι〇 1)在甲醇(8ml)中的溶液中加入Pd/C 10 % (小平勺），并將反 應混合物在常壓下在室溫氫化過夜。將催化劑過濾并且用MeOH洗滌。蒸發溶劑。將粗產物通 過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，得到標題化合物(21mg，25%)，為黃色 固體。MS(m/e):334.5(M+H) +
[0357] 與實施例23類似，在Stille偶聯中使用不同的三丁基甲錫烷基雜芳族化合物作為 反應物制備下表中的化合物24至29。
[0358]
[0359]
[0360] 實施例30
[0361] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0363] 步驟1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲 基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0364] 在室溫并且在氬氣氛下向3，8-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-6-甲醛 (實施例8.10;17911^，736以111〇1)和（（4-溴-1-甲基-1!1-咪唑-2-基）甲基)-三苯基氯化鱗鹽酸 鹽（實施例A· 4; 56lmg，1 · lmmo 1)在THF(6ml)中的攪拌的混合物中，加入DBU(280mg，277μ1， 1.84mmo 1)。將混合物在室溫攪拌過夜。過濾固體并用THF洗滌。蒸發濾液。將粗產物通過硅 膠色譜，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物（295mg，70 % )，為黃色固 體。MS(m/e):402.3(M+H) +
[0365] 步驟2:(E)-3,8-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-2_(三氟-甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0366] 在氬氣氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(0.25 8,50(^111〇1)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶（2211^，60(^ mo 1)在DMF (8ml)中的攪拌的溶液中，加入四（三苯基膦)鈀(0) (28 · 9mg，25 · Ομπιο 1)。將混合 物排空并用氬回充，之后將其加熱至120°C過夜，然后濃縮。將粗產物通過硅膠色譜，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物(63mg，25% )，為灰白色固體。MS(m/e): 399.4(M+H)+
[0367] 步驟3:3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三 氟-甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0368] 將(E)-3,8-二甲基-6-(2-(l-甲基-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-2_ (三氟甲基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（63mg，127ymol)在乙醇（5ml)中的溶液用Pd/C 10% (13.5mg，12.7μπι〇1)處理并且在室溫氫化8小時。將催化劑過濾并用EtOH洗滌。蒸發溶劑。將 粗產物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標題化合物（31mg， 22%)，為灰白色固體。MS(m/e):401.5(M+H) +
[0369] 與實施例30類似，制備化合物31。
[0370]
[0371] 實施例32
[0372] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0374] 在氬氣氛下向在礦物油中的NaH 55%分散液（12.〇11^，275以111〇1)在室溫在01^ (3ml)中的攪拌的懸浮液中以一部分加入（1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲醇(0六3 1506492-37-0; 51.8mg，275μπιο1)。在室溫攪拌15min后，以一部分加入6-氯-2，3-二甲基-咪唑并[1， 2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9 ;50mg，275ymol)并且將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用 EtOAc稀釋并用H20洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機物用H20和鹽水洗滌，經MgS04 干燥，過濾并濃縮，留下淺棕色粘性固體。將其在Et20(10ml)中研磨。將懸浮液在室溫攪拌 30min。將產物通過過濾收集，用Et20洗滌并且干燥，提供標題化合物（54mg，59 % )，為灰白 色固體。MS(m/e):334.1(M+H) +
[0375] 與實施例32類似，在醚形成反應中使用適當起始材料制備下表的化合物33至46。
[0376]
【主權項】
1. 一種具有式I的化合物 其中A是R1選自芳基或雜芳基， R2選自氫、&-7烷基， R3選自氫、&-7烷基、 R4選自氫、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C (O) NR ' R"，R '和R"獨立地選自氫和&―7烷基， R5選自C1-?烷基、C3-8環烷基、C 1-?鹵代烷基、氰基、C1-?羥基烷基、C (O)NR ' R"，R '和R"獨立 地選自氫和烷基， R6選自氫、Cw烷基、Cw羥基烷基，或 R5和R6-起形成C3-8環烷基， X和Y獨立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N， Z選自CH或N， B選自Cl-Cf亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2_C4 _亞炔基、-O-Cl-Cf 〇2. 權利要求1所述的化合物，其中Z是CH。3. 權利要求1或2所述的化合物，其中R1選自六元芳基或包含至少一個N原子的六元雜芳 基。4. 權利要求3所述的化合物，其中R1選自苯基J達嗪基、啼啶基、啦啶基、啦嗪基，優選為 苯基。5. 權利要求1至4所述的化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、-O-CH2-。6. 權利要求1至5所述的化合物，其中A選自由以下各項組成的組： a) 其中R3是氫或甲基，R4是氫、甲基、甲氧基、C(0)NR'R"，R'和R"獨立地選自氫和甲基， R5是甲基、乙基、環丙基、鹵代甲基、氰基、-C(O)NH2, R6是氫、甲基、羥基甲基。7. 權利要求1至6所述的化合物，其選自由以下各項組成的組： 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 (2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-3-基）甲醇 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-b]噠 嗪 (2-環丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 6-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲腈 2- 環丙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 化)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1!1-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基)咪唑并[1，2- b]噠嗪 (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲 腈 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 (2-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲醇 2,3_二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶 3- 甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 (2-環丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲腈 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(噠嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3，8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[l，2-b]噠嗪 N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[I，2_b]i達嗪_8_甲酰胺 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2-乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2- 乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 2-環丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3- 甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲酰胺 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲腈 8-甲氧基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并 [l，2-b]噠嗪 (3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-基）甲醇 (2-環丙基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 6-((1 -甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[I，2-b ]噠嗪 2，3-二甲基-5-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 2-[(1_甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]_7,8_二氫-6H-環戊二烯并[1，2]咪唑并[3， 4-c]噠嗪。8. -種制備其中B是亞乙炔基的式I化合物的方法，所述方法包括： a) 使式II化合物 b) 與式III化合物反應c) 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。9. 一種制備其中B是亞乙基或亞乙烯基的式I化合物的方法，所述方法包括： a)使式IIa化合物 b) 與式IV化合物反應得到式I化合物并且任選地氫化，或c) 使式V化合物 d) 與式II Ia化合物反乃 得到式I化合物并且任選地氫化，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1? 6和2如上文中所定義。 I 〇. -種制備其中B是-OCH2-的式I化合物的方法，所述方法包括：a) 使式II化合物 b) 與式II Ib化合物萬 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1?6和2如上文中所定義。11. 權利要求1-7所述的化合物用于治療或預防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精 神分裂癥相關的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精神病性精神障 礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢 不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相 型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關疾病， 2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤， 腎細胞癌或乳腺癌的用途。12. 權利要求1-7所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防精神病 性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障 礙，藥物誘發性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮癥， 藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死 性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙， 注意力障礙，糖尿病和相關疾病，2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中， 脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤，腎細胞癌或乳腺癌。13. 權利要求1-7所述的化合物，其用于治療或預防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與 精神分裂癥相關的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精神病性精神 障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運動障礙，帕金森病，下 肢不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙 相型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關疾 病，2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫 瘤，腎細胞癌或乳腺癌。14. 一種治療或預防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關的陽性、陰性 和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥， 急性應激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認知缺陷障礙， 阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經精神病性病癥， 精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關疾病，2型糖尿病，神經變性病癥， 亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤，腎細胞癌或乳腺癌的方法， 所述方法包括給藥有效量的如權利要求1至7中限定的化合物。15. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1至7所述的化合物和治療惰性載 體。16. 權利要求1至7所述的化合物，其用作治療活性物質。17. 如前所述的本發明。
【文檔編號】A61K31/501GK105899513SQ201580004114
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月28日
【發明人】亞歷山大·弗洛爾, 卡特里·格勒布科茨賓登
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司