異丙基三唑并吡啶化合物的制作方法

異丙基三唑并吡啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、使用所述化合物治療糖尿病的方法和用于制備所述化合物的方法，其中R1選自H、CH3、CN、CH2CN、C(CH3)2CN和F；R2選自H、O(C1?C3烷基)R5、CH2CN和CN；R3選自H、OCH3、CN、C(CH3)2CN和CH2CN；R4選自H和CH3；R5選自H、CN、C(CH3)2CN、OCH3、S(O)2CH3和C(CH3)2OH；條件是，選自R1、R2、R3和R4中的至少一個是H。(I)。
【專利說明】異丙基三唑并吡啶化合物
[0001] 本發明涉及三唑并吡啶化合物或者它們的藥學上可接受的鹽，以及化合物在治療 中的用途。本發明的三唑并吡啶化合物是GPR-40的激活劑。
[0002] GPR-40也稱為游離脂肪酸受體1(FFA1或者FFAR1)，據報道主要在嚙齒動物胰腺β 細胞、胰島瘤細胞系和人體胰島中以高水平表達。胰島素分泌的葡萄糖調節是激活GPR-40 的重要特征。實現GPR-40激活的化合物與刺激患有II型糖尿病(T2D)的患者中的胰島素分 泌相關。作為GPR-40激活劑的化合物期望在GPR-40介導的病況的治療中使用。
[0003] W02004/041266公開了 GPR-40受體功能調節劑，其包括具有芳環和能夠釋放陽離 子的基團的化合物。
[0004] 本發明提供下式I的化合物，或者其藥學上可接受的鹽：
其中 R1選自 Η、CH3、CN、CH2CN、C (CH3) 2CN和 F; R2選自 Η、0( Ci-C3烷基)R5、CH2CN 和CN; R3選自 Η、0CH3、CN、C (CH3) 2CN 和CH2CN; R4選自H和CH3;并且 R5選自 11、^(：((：!13)2^0013、3(0)2〇13和(：((：!13)2〇11;條件是，選自1?1、1?2、1?和1?4中的至 少一個是Η。
[0005] 本發明的化合物具有在上述結構中用星號(*)標識的手性碳。優選的化合物具有 上述所示的構型，其按慣例被稱為S構型。為了免生疑問，本發明包括所有手性碳構型，如由 式la所示：
[0006] 在一個實施方案中，R1選自H、CH3和F。在一個實施方案中，R 1選自Η和CH3。
[0007] 在另一個實施方案中，R2選自Η和-(KQ-G烷基)R5。在一個實施方案中，R2選自Η和 0CH 3。在一個實施方案中，R5選自 Η、-S (0) 2CH3和-C (CH3) 2〇Η。
[0008] 另一個實施方案是其中R3是Η、!?1是CH3并且R4是CH 3的化合物。在另一個實施方案 中，R3 是Η，R1 是 CH3，R4 是 CH3 并且 R2 是-〇CH3。
[0009] 在一個實施方案中，R3選自Η和0CH3。在一個實施方案中，R3是H。
[0010]在一個實施方案中，R4是CH3。一個實施方案是其中R1是CH 3、R2是Η或-〇CH3、R3是Η并 且R4是CH3的化合物。在一個實施方案中，R1是CH3并且R 4是CH3。
[0011] 本發明的一個優選的化合物是⑶-3-{4-[2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸，或者其藥學上可接受 的鹽。本發明的一個優選的化合物是(S)-3-{4-[8-(2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸，或者其藥學上可接受的鹽。
[0012] 本發明還提供藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其藥學上可接受 的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
[0013] 本發明還提供藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其藥學上可接受 的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑，以及任選的一種或多種治 療劑。附加的治療劑包括例如二甲雙胍和/或捷諾維(Januvia)。
[0014] 本發明還提供在哺乳動物中治療糖尿病的方法。所述方法包括對需要治療的哺乳 動物給藥有效量的如上式I所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽。更優選地，本發明提供 在需要治療的哺乳動物中治療II型糖尿病的方法，其包括給藥有效量的如上式I所述的化 合物或者其藥學上可接受的鹽。
[0015] 本發明提供用于治療的如上所述的根據式I的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
[0016] 在又一個形式中，本發明提供用于在需要糖尿病治療的哺乳動物中治療糖尿病的 如上所述的根據式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或者藥物組合物。優選所述用途是用于 治療II型糖尿病并且所述哺乳動物是人。
[0017] 本發明提供根據式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療糖尿病的藥 物中的用途。優選所述藥物是用于治療II型糖尿病。
[0018] 在又一個形式中，本發明提供式II的中間體化合物或其藥學上可接受的鹽：
II 其中，R1選自 Η、CH3、CN、CH2CN、C (CH3) 2CN和 F; R2選自 H、0( CrCs烷基)R5、CH2CN 和CN; R3選自 Η、OCH3、CN、C (CH3) 2CN 和CH2CN; R4選自H和CH3; R5選自 11、^(：((：!13)2^0013、3(0)2〇13和(：((：!13)2〇11;條件是，選自1?1、1?2、1?和1?4中的至 少一個是H;并且 R選自Cl-4烷基、Cl-4鹵代烷基、C3_6環烷基、Cl-4烷基 -C3_6環烷基、苯基和Cl-5燒 基苯基，從而提供式I的化合物或者其藥學上可接受的鹽。優選的R基團包括d-2烷基、&-2 鹵代烷基、苯基和&-2烷基苯基。特別優選的R基團包括甲基、乙基、苯基和苯甲基。
[0019] 本發明還提供用于制備上式I所述的化合物的過程或者方法。所述方法包括使根 據式II的中間體化合物去保護(de-protect)或者去酯化(de-esterify)，從而制備式I的化 合物或者其藥學上可接受的鹽。
[0020] 本領域技術人員將容易地理解并且能夠實現去保護反應而無需過度實驗。將被本 領域技術人員認識到的是，除了羧酸和被保護的羧酸之外，可以使用其它能容易地轉化為 羧酸的官能團代替羧酸或者被保護的酸。這樣的官能團、制備和這些官能團向羧酸的轉化 可以在下述文獻中找到：Larock. R.C的 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"，Wiley VCH，1999和Smith.， Μ·Β·與March, J.的"March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure"，Wiley-Interscience，第六版，2007。
[0021] 本發明的化合物可以作為藥學上可接受的鹽提供。"藥學上可接受的鹽"是指被認 為對于臨床和/或獸醫用途而言可接受的本發明的化合物的鹽。藥學上可接受的鹽和用于 制備它們的常規方法是本領域公知的。參見例如：P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,(VCHA/ffiley-VCH,2002)； S.M. Berge等人，〃Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences，第 66卷，第1期，1977年1月。
[0022] 個別異構體、對映體或者非對映體可以在式I的化合物的合成中任何方便的點處 通過例如手性色譜法的方法進行分離。此外，在下述方案和制備中所述的中間體包含多個 氮、羥基和酸保護基團如酯。在每次出現中，取決于特定的反應條件和待實施的特定轉換， 所述可變的保護基團可以相同或者不同。保護和去保護條件對本領域技術人員是公知的并 且被描述于文獻中。參見例如，Greene 和Wuts，Pro ieci ire Grot/i/3 Orga/jic Greene和P. Wuts編著，第二版，1991)。
[0023] 在本文中使用的縮寫根據dcia，第17卷，第1期，1984所定義。其它 的縮寫定義如下："ADDP"是指1-(偶氮二羰基)二哌啶；"BSA"是指牛血清白蛋白；"n-BuLi" 是指正丁基鋰；"DIBAL"是指二異丁基氫化鋁；"DCM"是指二氯甲烷；"DMEM"是指達爾伯克氏 改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) ;"DMF"是指二甲基甲酰胺； "DEAD"是指偶氮二甲酸二乙酯；"DMF"是指二甲基甲酰胺；"DMS0"是指二甲基亞砜；"EC 5q"是 指在最大響應的一半時的有效濃度；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"EtOH"是指乙基醇或者乙醇； "F12"是指Ham's F12培養基；"FA"是指脂肪酸；"FBS"是指胎牛血清；"HEK"是指人胚腎； "IC5Q"是指產生對藥劑(agent)而言可能的最大抑制響應的50%的該藥劑的濃度；"MeOH"是 指甲基醇或者甲醇；"MTBE"是指甲基叔丁基醚；"NBS"是指N-溴代丁二酰亞胺；"Pd(amph 〇S) Cl2"是指雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀（II);"Pd(dppf)Cl2"是指[1，Γ-雙 (二苯基膦基）二茂鐵-二氯化鈀（II); "Pd(PPh3)2Cl2"是指雙（三苯基膦）氯化鈀（II); "PPAR"是指過氧化物酶體增殖物激活受體；"PPRE"是指過氧化物酶體增殖物響應元件； "RFU"是指相對熒光單位；"RPMI"是指洛斯維?帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute); "TFA"是指三氟乙酸；"THF"是指四氫呋喃；"TK"是指胸苷激酶;并且"TAK875" 是指被稱為fasiglifam的Takeda化合物。
[0024]如在文本中使用的術語烷基是直鏈烷基，例如乙基或正丙基;或者支鏈烷基，例如 異丙基或叔丁基。術語&-4鹵代烷基是指具有1、2、3或更多個連接至烷基鏈的碳的鹵素基 團的烷基基團。如果存在兩個或多個鹵素，鹵素不必連接至相同的碳。該術語還包括全鹵代 烷基，其中所述烷基基團的所有氫原子都被鹵素替代。
[0025] 在下述方案中，除非另有說明，所有的取代基都如上文所定義。試劑和起始材料通 常對于本領域普通技術人員是容易獲得的。其它試劑和起始材料可以通過類似于合成已知 結構相似的化合物的有機和雜環化學的標準技術以及下述包括任何新程序的制備和實施 例中描述的程序來制造。
[0026] 方案 1
式I的化合物可以根據如方案1所描述的反應來制備。PG是開發用于酸的保護基團，例 如酯，參見上文。方案1(步驟1)描述了苯磺酸取代的二氨基吡啶季銨鹽(quaternary salt) 的形成。可以使單甲基或者三甲基苯基氨基磺酸鹽（1)與取代的2-氨基吡啶（2)反應，從而 提供二氨基吡啶季銨鹽(3)。然后，可以使用極性質子溶劑如MeOH在有機堿如三乙胺中使該 季銨鹽（3)與2-甲基丙醛（4,步驟2a)反應，從而形成取代的[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 (6)。替代地，可以在堿性有機溶劑如吡啶中使2-甲基丙酰氯(5,步驟2b)與所述季銨鹽(3) 反應，從而形成取代的[1，2，4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶(6)。可以在標準條件下使用還原劑如二 異丁基氫化鋁(DIBAL)在溫度如-78°C下在極性非質子溶劑如DCM中，將化合物(6)的酯還原 成甲基羥基，從而獲得羥基化合物(7,步驟3)。本領域公知的其它還原劑是氫化鋁鋰或者硼 氫化鈉。可以將化合物(7)在Mitsunobu條件下烷基化成醚（10,步驟5b) Jitsunobu條件是 本領域公知的，并且涉及使用膦(例如三苯基膦、三丁基膦或者三乙基膦)和偶氮二甲酸酯 (例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))或偶氮二羰基化物(例如 ADDP)使醇(7)與親和試劑如酚(9)反應。替代地，可以將醇(7)轉化成鹵素(8,步驟4)如溴代 物或者氯代物，其使用氯化亞砜從而形成氯代物或者在DCM中使用三溴化磷從而形成溴代 物。然后，可以在堿性條件下使用無機堿如碳酸銫或者乙酸鉀在極性非質子溶劑如乙腈中， 用酚(9)將所述鹵代化合物(8)烷基化，從而獲得化合物（10,步驟5a)。8_鹵素取代的[1，2， 4]三唑并[1，5-a]吡啶（10)可以在Suzuki-Miyaura交叉偶聯條件下用硼酸試劑偶聯。本領 域技術人員將認識到，存在多種可用于促進這樣的交叉偶聯反應的條件。因此，合適的鈀試 劑包括雙(三苯基膦)二氯化鈀（11)1(1( &111?11〇8)(：12、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)與三環己 基膦、雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀（II)、四（三苯基膦)鈀、或者乙酸鈀（II)。合適 的堿包括在合適的非極性溶劑如1，4_二氧雜環己烷中的碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、或者磷酸 三鉀一水合物，從而獲得8-取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶（II，步驟6)。可以在本領域 公知的標準堿性條件下使II的被保護的酸去保護，從而獲得式I的化合物(步驟7)。用于酯 的去保護的條件是本領域公知的，其使用在極性質子溶劑如乙醇或者MeOH或者水/THF溶劑 混合物中的堿如氫氧化鈉或者氫氧化鋰。其它替代的去保護條件包括在二氯乙烷或者THF 中使用三甲基氫氧化錫或者三甲基娃醇鉀(potassium trimethylsilanolate)作為堿從而 獲得式I的化合物。
[0027]方案 2
在方案2中顯示的另一個變體中，如方案1，步驟6中所述的，8-溴取代的[1，2，4]三唑 并[1，5-a]P比啶(7,步驟1)可以在Suzuki-Miyaura交叉偶聯條件下使用硼酸試劑偶聯，從而 獲得化合物（12)。然后，如在上述方案1，步驟5b中所述的，可以在Mitsunobu條件下使該醇 (12)與酚(9)反應，從而在步驟2a中獲得化合物II。替代地，如方案1，步驟4中所述的，可以 將化合物12的醇鹵代從而獲得化合物13。然后，可以在如方案1，步驟5b中所述的堿性條件 下將鹵代的化合物（13)烷基化，從而獲得化合物11(步驟2b)。然后，如方案1，步驟7中所述 的，使式II的化合物去保護，從而獲得式I的化合物。
[0028] 制備和實施例 下述制備和實施例進一步舉例說明了本發明并代表了式（I)的化合物的典型合成。除 非相反地說明，本文中所述的化合物是使用Accelrys Draw 4.0，IUPACNAME A⑶LABS或者 1?1^1313，版本2.5 3?2進行命名和編號。
[0029] 制備 1 6-氨基-煙酸甲酯
在〇°C下，向攪拌的6-氨基-煙酸(25 g，181.1 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液中添加 濃H2SO4 (7 mL)，并且將反應混合物在80 °C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫并用飽和 的NaHC03溶液（100 mL)中和。將沉淀的固體過濾并在真空下干燥，從而獲得作為黃色固體 的標題化合物（22 gJlf/ohLCMS m/z 153 (M+H) +。
[0030] 制備 2 6-氨基煙酸乙酯
向攪拌的6-氨基煙酸（3 Kg，21.61 mol)在乙醇（30 L)中的溶液中添加濃H2S〇4 (3 L)，并且將反應混合物在78°C下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫并在減壓下蒸發。使 用飽和的NaHC03溶液將殘留物中和至pH~7.5，并且將其用Et0A C(3X5L)萃取。將合并的 有機萃取物用水(2X5 L)、鹽水溶液(brine s〇lution)(5 L)洗滌，經硫酸鈉干燥，并將其 蒸發，從而獲得作為近白色固體的標題化合物(3.4敁，93.87%)。^1^ m/z 167 (M+H) +。 [0031 ]基本上通過制備2的方法來制備下述化合物。
[0033]制備 4 6_氨基-5-溴-煙酸甲酯
在〇°C下，向攪拌的6-氨基煙酸甲酯(22 g，143.7 mmol)在THF (500 mL)中的溶液中添 加 NBS (27.9 g，158.1 mmol)，并且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將氯化銨（100 mL)添 加至反應混合物，并用EtOAc (2X100 mL)萃取混合物。將合并的有機萃取物用鹽水溶液 (100 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)純化，并將其用己烷中的35% EtOAc洗脫從而獲得作為淺棕色固體的標題化 合物（28 gJtSQ/ohLCMS m/z (79Br/81Br) 231/233 (M+H) +。
[0034]基本上通過制備4的方法來制備下述化合物。
[0036] 制備 6 (E)-N-(對甲苯磺酰基）氧基乙亞胺酸乙酯（（E)-Ethyl N- (p-toluene sulfonyl) oxyacetimidate)
在室溫下，向攪拌的（E)-N-羥基乙亞胺酸乙酯(47.2 g，458.7 mmol)在DMF (300 mL) 中的溶液中添加三乙胺（128 ml，917.4 mmol)，并且將混合物攪拌20分鐘。添加對甲苯磺酰 氯（100 g，458.7 mmol )，并且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋，并用EtOAc (3X150 mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥、過濾并蒸發， 從而獲得作為白色固體的標題化合物（94 gJOUACMS m/z 258 (M+H) +。
[0037] 制備 7 (E)-N-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氧基乙亞胺酸乙酯
在〇°C下，向攪拌的N-羥基乙亞胺酸乙酯(42 g，183 mmol)在DMF (100 mL)中的溶液中 添加三乙胺(49.2 ml，366 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，并再次冷卻至0°C。 分批添加2，4,6-三甲基-苯磺酰氯(40 g，183 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將 反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用冰水(2X500 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫 酸鈉干燥，過濾并蒸發，從而獲得不需要進一步純化即可使用的作為淺黃色固體的標題化 合物(40 g，粗品 hLC-MS m/z 286.1 [M+H] +。
[0038] 制備 8 (2，4，6-三甲基苯磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯
向攪拌的2,4,6_三甲基苯-1-磺酰氯（5.5 Kg，25.14 mol)在MTBE (55 L)中的溶液中 添加羥基氨基甲酸叔丁酯(4 Kg，30.17 mo 1 )，并將其冷卻至0 °C。經1小時的時間將三乙胺 (3.05 Kg，30.17 mol)添加至反應混合物，并且將反應混合物在0°C下攪拌2小時。將反應混 合物過濾并用MTBE (2x5 L)洗滌。將濾液濃縮至12 L的體積并添加正己烷(6 L)，并且將混 合物再蒸餾至高至12 L的體積。向粗化合物中添加 MTBE在正己烷中的5%溶液(60 L)，并且 將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物，從而獲得作為近白色固體化合物的第一產物(6.13 Kg)。將濾液濃縮至干燥并添加 MTBE在正己烷中的5%溶液（10 L)。將反應混合物攪拌30分鐘 并過濾，從而獲得標題化合物的第二產物(0.86 Kg)，將其與第一產物合并從而獲得標題化 合物(6.99 g，88%)。
[0039] 制備 9 0-(對甲苯磺酰基)羥胺
在〇°C下，向攪拌的（E)-N-(對甲苯磺酰基)氧基乙亞胺酸乙酯（10 g，38.9 mmol)在1， 4-二氧雜環己烷(40 mL)中的溶液中添加 HC104(3.0 mL)，并且將反應混合物在室溫下攪拌 1小時。將反應混合物用水稀釋，并用DCM (2 X 10 mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉 干燥并過濾。不需要濃縮即可直接使用溶液（9 g，100%粗品）。
[0040] 制備 10 0- (2，4，6-三甲基苯磺酰基)羥胺
在〇°C下，向攪拌的（E)-N-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)氧基乙亞胺酸乙酯（16 g，62.167 mmol)在1,4-二氧雜環己燒(200 mL)中的溶液中添加高氯酸(8 mL)，并且將反應混合物在 室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，并用DCM (2X20 mL)萃取。將合并的 有機層用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，并且不需要濃縮即可使用濾液。 [0041 ] 替代制備10 在〇°C下，經45分鐘的時間向包含三氟乙酸（19.74 L)的100 L反應器中添加(2,4,6_三 甲基苯磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(6.99 Kg，22.18 mol)，并且將反應混合物在0°C下攪 拌2小時。將反應混合物用碎冰(8 L)然后用冰水(16 L)淬滅，并且將其攪拌15分鐘。添加額 外的冰水(24 L)，并將混合物攪拌15分鐘。將固體沉淀過濾、用水洗滌并干燥，從而獲得不 需要進一步純化即可使用的白色固體(4.77 Kg，100%)。
[0042]制備 11 1，2-二氨基-3-溴-5-甲氧基羰基-吡啶鑰4-甲基苯磺酸鹽
在室溫下，向攪拌的〇(對甲基苯磺酰基)輕胺(9 g，48.1 mmol)在DCM (50 mL)中的溶 液中添加6-氨基-5-溴-煙酸甲酯（11.1 g，48.1 mmol)，并將混合物攪拌16小時。將反應混 合物冷卻至〇°C，并添加二乙基醚。將沉淀的固體過濾并在真空下干燥，從而獲得作為近白 色固體的標題化合物（9 8,45%)</Η MMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 9.09 (bs, 2H), 8.69 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 8.46 (q, /= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.31 (q, /= 11.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25-1.32 (m, 4H)〇
[0043] 基本上通過制備11的方法來制備下述化合物。
[0044] 表 3
a. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 9.09 (bs, 2H), 8.69 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 8.46 (q, /= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.31 (q, /= 11.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25-1.32 (m, 4H)〇
[0045] 替代制備12
將作為濕濾餅的0-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺（假定4.77 Kg，22.17 mol)溶解于 DCM (25 L)中，并分離出水層，將有機層用水(2X10 L)和鹽水溶液（10 L)洗滌。將有機層 轉移至100 L反應器中并用額外的DCM (45 L)稀釋。將反應混合物冷卻至10°C_15°C，并經 15分鐘的時間分批添加6-氨基-5-溴-煙酸乙酯(4.24 Kg，17.29 mol)。將反應混合物在室 溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，并且將固體濾餅用DCM (3X10 L)洗滌并干燥，從而獲 得作為白色固體的第一產物(2.7 Kg)。濃縮濾液，從而獲得厚的團塊，將其在DCM(20 L)中 磨碎2小時。過濾固體，并且將濕濾餅用DCM (2X5 L)洗滌并干燥，從而獲得作為近白色固 體的第二產物（1.1 Kg)，將其與第一產物合并從而獲得標題化合物(3.8 Kg，37.25%) 1CMS m/z (79Br/81Br) 260/262 (M+H) +。
[0046] 制備 13 3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲腈
在0°C下，向攪拌的3-氨基-苯甲腈(0.5 g，4.23 mmol)在乙腈(30 mL)中的溶液中添加 亞硝酸叔丁酯和雙(頻哪醇合）二硼（13丨8。;[1^。0131:0(1;[1301'011)(1.29 8,5.076 1]11]1〇1)。將混 合物在80 °C下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮。將粗材料通過硅膠柱 色譜法(combiflash)來純化，用4% EtOAc/己烷洗脫從而獲得標題化合物(0.35 g，99.8%)。 LCMS m/z 294 (M+H)+〇
[0047] 基本上通過制備13的方法來制備下述化合物。
[0049] 制備 15 3,5_二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯甲腈
向攪拌的4-溴-3,5-二甲基-苯甲腈(0.5 g，2.38 mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.9 g， 3.57 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中添加 CH3C00K (1.051 g，10.71 mmol)。將混合物用 氬氣吹掃30分鐘，然后添加 Pd(dppf)2Cl2.DCM (0.097 g，0.119 mmol)并將混合物在100°C 下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。將濾液用水(30 mL)稀釋，并用 EtOAc (2X30 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液（20 mL)洗滌，經硫酸鈉干 燥，過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用6% EtOAc/己燒洗脫 從而獲得作為褐色液體的標題化合物(0.4 gJSyohLCMS m/z 288(M+H) +。
[0050] 制備 16 2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙腈
在〇°C下，向（4-溴-苯基)-乙腈(1 g，5.10 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中添加氫化 鈉(0.408 g，10.20 mmo 1，礦物油中60%)。將反應混合物在0°C下攪拌15分鐘，然后在0 °C下 添加碘甲烷(0.69 ml，11.22 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用氯 化銨水溶液(5 mL)淬滅，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水(20 mL)和 鹽水（20 mL)洗滌，經無水Na2S04干燥，過濾并蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combif lash)來純化，用己烷中的5-10%Et0Ac洗脫從而獲得近白色固體(0.9 g，78%)。4 匪R (400 MHz、CDC13) δ 7.51 (d， / = 8.4 Hz, 1H)， 7.34 (d， / = 8.4 Hz, 1H)， 1.77 (s， 3H)。
[0051 ]基本上通過制備16的方法來制備下述化合物。
[0053] 制備 18 4-氯-2，2-二甲基丁臆
在-60°(：下，向攪拌的二異丙胺(2.43 1111，17.36臟〇1)在干燥的1'冊（2〇1^)中的溶液 中逐滴添加 n-BuLi (14.4 ml，17.36 mmol)，并逐漸使其加溫至0°C，并攪拌20分鐘。將反應 混合物冷卻至_78°C，并添加無水乙腈（1.42 ml，14.47 mmol )，并且將反應在相同的溫度下 攪拌45分鐘。在-78°C下添加1-溴-4-氯丁烷（1.3 ml，15.91 mmol)，使其加溫至室溫并攪 拌3小時。將反應混合物用飽和的NH4C1溶液(25 mL)淬滅，用EtOAc (2X50 mL)萃取。將合 并的有機萃取物用水(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，并蒸發至干燥。將粗 產物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己燒中的5% EtOAc洗脫從而獲得標題化合 物（0.5 8,25.2%)。咕 NMR (400 MHz、CDC13);3.67-3.63 (m， 2H), 2.06-2.02 (m， 2H)， 1.45-1.36 (m， 6H)〇
[0054] 制備 19 4-溴-2-甲基-丁-2-醇
在0°C下，向攪拌的4-溴-丁酸甲酯（2 g，12.27 mmol)在二乙基醚(20 mL)中的溶液中 添加甲基溴化鎂（16.4 ml，49.08 mmol )，并且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物 用1 N HC1淬滅，并用二乙基醚(2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combi flash)純化，用 20% EtOAc/己烷洗脫從而獲得標題化合物（1.3 8,65%)。咕 NMR (400 MHz、CDC13): δ 3.48 (t, /= 8.0 Hz, 2H), 2.16 (t, /= 7.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.76 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)〇
[0055] 制備 20 8_溴-2-異丙基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下，向攪拌的1，2_二氨基-3-溴-5-甲氧基羰基-吡啶鑰4-甲基苯磺酸鹽(9 g， 21.4 mmol)在MeOH (35 mL)中的溶液中添加2-甲基丙醛(0.98 ml，10.7 mmol)和三乙胺 (8.6 ml，64.2 mmol)，并將混合物攪拌48小時。將反應混合物蒸發至干燥，將殘留物用水 (50 mL)稀釋并用EtOAc (2X50 mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水溶液(50 mL)洗滌， 經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材料通過硅膠柱色譜法(comb if lash)來純化，用己 烷中的15-20%Et0Ac洗脫從而獲得作為淺黃色固體的標題化合物（1.5 8，12%)兒01^ m/z (79Br/81Br) 298/300 (M+H) + 〇
[0056] 替代制備20 在〇 °C下，向攪拌的2，4，6-三甲基-苯磺酸1，2-二氨基-3-溴-5-甲氧基羰基-吡啶鑰鹽 (10 g，22.3 mmol)在 MeOH (100 mL)中的溶液中添加 2-甲基丙醛（0.8 g，l ml，ll.l mmol)和三乙胺（9 ml，66.9 mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物 蒸發，用水稀釋，并用EtOAc (2X100 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水(2X50 mL)、飽和 的氯化銨溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材 料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己烷中的20-40%Et0Ac洗脫從而獲得作為近 白色固體的標題化合物(2.7 8,43.5%)兒〇]\^ m/z (79Br/81Br) 298/300 [M+H] +。
[0057] 制備 21 8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下，向攬摔的1，二氛基_3_漠_5_(乙氧基幾基)吡啶-1-鐵2，4，6_二甲基苯橫 酸鹽(2.2 Kg，4.78 mol)在吡啶（6.6 L)中的溶液中添加2-甲基丙酰氯（2.55 Kg，23.90 mol)，并將反應混合物在100°C下加熱5小時。將反應混合物蒸發至干燥，將殘留物用水(20 L)稀釋并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(3X5 L)洗滌并干燥。將粗產物通過硅膠快 速色譜法來純化，用己烷:Et0Ac(8.0:2.0)洗脫從而獲得作為近白色固體的標題化合物 (800 g,53.7%)〇LC-MS m/z (79Br/81Br) 312/314 [M+H] + 〇
[0058] 制備 22 (8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-甲醇
在-78°C下，向8-溴-2-異丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（1.4 g，4.70 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中添加二異丁基氫化錯（9.5 ml，9 mmol，己燒中1 Μ)。將反 應混合物加溫至〇°C并攪拌3小時。將反應混合物用MeOH (20 mL)淬滅，并通過硅藻土過濾， 用EtOAc (30 mL)洗滌，并在減壓下蒸發，從而獲得標題產物（1.8 g，100%粗品hLCMS m/z (79Br/81Br) 270/272 (M+H) + 〇
[0059] 基本上通過制備22的方法使用適當的羧酸酯來制備下述化合物。
[0060] 表 6
[0061 ]制備 29 8_溴-6-氯甲基-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶
將(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-甲醇（1.8 g，0.57 mmol)和氯 化亞砜（10 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液（20 mL)淬滅，并用EtOAc (3X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥、過濾并在真空 下蒸發，從而獲得標題化合物（1.1 g^yohLCMSm/z (79Br/81Br) 288/290 [M+H] +。
[0062]基本上通過制備29的方法來制備下述化合物。
[0064] 制備 32 1-溴-3-溴甲基-2-甲基-苯
在〇°C下，向（3-溴-2-甲基-苯基)-甲醇(2 g，9.9 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液中添 加三溴化磷（1.76 ml，14.9 mmol)，并使反應混合物加溫至室溫并將其攪拌1小時。將反應 混合物用DCM (20 mL)稀釋，用NaHC03水溶液淬滅，并用DCM (3X50 mL)萃取。將合并的有 機萃取物用水（10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，經無水Na2S04干燥，過濾并蒸發至干燥，從而獲 得標題化合物(2 8,77%)兒〇]\^ m/z 264 [M+H] +。
[0065] 基本上通過制備32的方法來制備下述化合物。
[0067] 制備 36 (3-溴-2-甲基-苯基)-乙腈
在室溫下，向溴-3-溴甲基-2-甲基-苯(0.2 g，7.6 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中添 加氰化鈉(0.55 g，11.4 mmol)。將反應混合物在100°C下加熱12小時，并用高錳酸鉀溶液淬 滅，過濾，并且將濾液用水稀釋并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將有機萃取物經Na2S04干燥，過 濾并蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)純化，用己燒中的10-25% EtOAc洗脫 從而獲得標題化合物(0.8 8,28.2%)兒(：-]^ m/z 211 [M+H] +。
[0068] 制備 37 2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（0.8 g，2.6 mmol)和4-甲氧基2,6-二甲基苯基硼酸（0.522 g，2.9 mmol)在甲苯（12 mL)和EtOH (3 mL)中的溶液中添加2 M K2C03溶液(3.9 ml，7.8 mmol)。將混合物用氬氣吹掃30分鐘，添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0.182 g，0.26 mmol)并將反應混合物在100°C下加熱16小時。將反應混合物 冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，將濾液用水(20 mL)稀釋并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合 并的有機萃取物用飽和鹽水溶液（1 〇 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過 硅膠柱色譜法(combif lash)來純化，用己烷中的15-20%Et0Ac洗脫從而獲得作為黃色液體 的標題化合物(0.26 g，27.4%) 1CMS m/z 354 (M+H) +。
[0069] 替代制備37 在室溫下，向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（2.5 g，8.8 mmol)和4-甲氧基2,6_二甲基苯基硼酸（1.4 g，8.83 mmol)在甲苯（16 mL)中的溶 液中添加磷酸三鉀（5.3 g，12.4 mmol)，并將反應混合物用氮氣吹掃20分鐘，然后添加 Pd (amphos)Cl2 (0.57 g，0.802 mmol)。將反應混合物在70°C下加熱過夜。將反應混合物通過 硅藻土過濾，用EtOAc (2X20 mL)洗滌并將濾液蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combif lash)來純化，用己烷中的30%Et0Ac洗脫從而獲得作為褐色固體的標題化合物（1.5 g,65.54%)〇LC-MS m/z 354 [M+H]+〇
[0070] 替代制備37 向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（1.05 g，3.52 mmol)和4-甲氧基2,6_二甲基苯基硼酸(0.63 g，3.52 mmol)在1，4_二氧雜環己燒(20 mL) 中的溶液中添加2 M K2C03溶液（1.4 ml，2.9 mmol)。將混合物用氬氣吹掃30分鐘，然后添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0.041 g，0.059 mmol)并將反應混合物加熱至100°C進行16小時。將反應混 合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，將濾液用水(20 mL)稀釋并用EtOAc (2X20 mL)萃取。 將合并的有機萃取物用鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠 柱色譜法(combif lash)來純化，用己烷中的14% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物(0.13 g， 16%)〇LCMS m/z 354 (M+H)+〇
[0071] 制備 38 2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（400 g，1.28 mol)和4-甲氧基2,6-二甲基苯基硼酸（276.8 g，1.54 mol)在甲苯(8 L)中的溶液中添加 K3P〇4 (816 g，3.84 mol)在水(3.84 L)中的溶液，并且將反應混合物用氮氣吹掃1小時，然 后添加 Pd(amphos)Cl2 (45.36 g，0.064 mol)，并且將反應混合物用氮氣吹掃20分鐘。將反 應混合物在75 °C下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并用EtOAc (3 XI L)洗滌。將濾液用水(5 L)稀釋，并用EtOAc (2X1.5 L)萃取。將合并的有機萃取物用 水(2.5 L)和鹽水(2.5 L)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。將粗產物(600 g)與另 一粗品批次(400 g)合并，并通過硅膠柱色譜法純化，用己烷中的15-20% EtOAc洗脫從而獲 得作為淡黃色固體的標題化合物(901 g，95.68%)。
[0072] 制備 39 8-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（0.45 g，1.509 mmol)和2-氟4-甲氧基苯基硼酸(0.512 g，3.018 mmol)在1,4-二氧雜環己燒（6 mL)中的 溶液中添加2 M K2C03 (0.624 g，4.527 mmol)。將混合物用氬氣吹掃30分鐘，添加 Pd (PPh3)4 (0.087 g，0.075 mmol)，并且在微波中將混合物在100°C下加熱1小時。將反應混合 物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。將濾液用水(20 mL)稀釋，并用EtOAc (2X10 mL)萃取。 將合并的有機層用鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色 譜法(comb if lash)來純化，用己烷中的15-20% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物(0.17 g， 33%)〇LCMS m/z 344 (M+H)+〇
[0073] 制備 40 6-氯甲基-2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶
在〇°C下，向[2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基]-甲醇(0.21 g，0.64 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中添加 SOCI2 (0.12 ml，1.61 mmol)。然后使混合物經1小時加溫至室溫。將反應混合物冷卻至0°C，用飽和的碳酸氫鈉溶 液(20 mL)淬滅，并用DCM (3X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水溶液洗滌，經硫酸 鈉干燥、過濾并蒸發至干燥，從而獲得作為褐色固體的標題化合物（0.06 gjgyc^LCMS m/ z；344 (M+H)+〇
[0074] 制備 41 2-[2-(6-羥基甲基-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-2-甲基-丙 腈
在0°C下，向攬摔的2_{2_[6_(叔丁基二甲基-娃烷基氧基甲基)_2_異丙基-[1，2,4]二 唑并[l，5-a]吡啶-8-基]-苯基}-2_甲基-丙腈（0.6 g，1.33 mmol)在THF (10 mL)中的溶 液中添加四正丁基氟化銨(0.52 g，2 mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應 混合物用水（10 mL)稀釋，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水（10 mL) 和鹽水（10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combif lash)來純化，用己烷中的40%Et0Ac洗脫從而獲得作為白色固體的標題化合物(0.4 mg,50%)〇LC-MS m/z 335 [M+H]+〇
[0075] 制備 42 8-溴-6-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-異丙基-[1，2，4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶
在〇°C下，向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-甲醇(0.25 g， 0.92 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中添加咪唑（0.209 g，1.38 mmol)，并且將反應混合物 在室溫下攪拌5分鐘，冷卻至0°C并添加叔丁基氯二甲基硅烷(0.209 g，l.38 mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，并用EtOAc (2X25 mL)萃取。將合并 的有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2S04干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗產物通過硅膠柱 色譜法(combiflash)來純化，用己烷中的10-30% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物(0.32 g， 90%)〇LCMS m/z 384/386 [M+H]+〇
[0076] 制備 43 {2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基]-苯基乙臆
在室溫下，向攬摔的8_漠_6_(叔丁基-二甲基-娃烷基氧基甲基)_2_異丙基-[1，2,4]二 唑并[l，5-a]吡啶（1.3 g，3.38 mmol)和[2-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環戊 烷-2-基)-苯基]-乙腈（0.82 g，3.38 mmol)在二氧雜環己烷（10 mL)的溶液中添加乙酸 鉀（0.93 g，6.76 mmol)，并且將反應混合物用氮氣吹掃20分鐘。添加 Pd(PPh3)4 (0.195 g， 0.16 mmo 1)，然后在密封管中將反應混合物在100 °C下加熱12小時。將反應混合物冷卻，并 通過娃藻土過濾，并將濾液蒸發至干燥。將粗產物通過硅膠柱色譜法(combi flash)來純化， 用己烷中的10-30% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物(0.6 8,42%)。^1^ m/z 421 [M+H] +。
[0077] 制備 44 2-(3-溴-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈
在0°C下，向NaH (0.22 g，5.6 mmol，石蠟油中60%)在THF中的溶液中添加(3-溴-2-甲 基-苯基)-乙腈(0.6 g，2.8 mmol)在THF (4 mL)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 分鐘，然后添加碘甲烷（0.43 ml，7 mmo 1)。將反應混合物室溫下攪拌12小時，用飽和的 NH4C1水溶液淬滅，并在EtOAc (2X25 mL)中萃取。將有機層用鹽水（10 mL)洗滌，經Na2S〇4 干燥，過濾并蒸發。將另一批次的粗品與該批次合并，并通過硅膠柱色譜法(combiflash)純 化，用己烷中的10-30% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（1.2 8,75.9%)兒01^ m/z 239 [M +H] + 〇
[0078] 基本上通過制備44的方法來制備下述化合物。
[0079] 表 9
[0080] 制備 47 2_異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（0.8 g，2.6 mmol)和4-甲氧基2,6-二甲基苯基硼酸（0.522 g，2.9 mmol)在甲苯（12 mL)和EtOH (3 mL)中的溶液中添加2 M K2C03溶液(3.9 ml，7.8 mmol)。將混合物用氬氣吹掃30分鐘，添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0.182 g，0.26 mmol)并將反應混合物在100°C下加熱16小時。將反應混合物 冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，將濾液用水(20 mL)稀釋并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合 并的有機萃取物用飽和鹽水溶液（1 〇 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過 硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己烷中的15-20%Et0Ac洗脫從而獲得作為黃色液體 的標題化合物(0.26 g，27.4%) 1CMS m/z 354 (M+H) +。
[0081 ] 替代制備47 在室溫下，向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（2.5 g，8.8 mmol)和4-甲氧基2,6_二甲基苯基硼酸（1.4 g，8.83 mmol)在甲苯（16 mL)中的溶 液中添加磷酸三鉀（5.3 g，12.4 mmol)，并且將反應混合物用氮氣吹掃20分鐘，然后添加 Pd(amphos)Cl2 (0.57 g，0.802 mmol)。將反應混合物在70°C下加熱過夜。將反應混合物通 過硅藻土過濾，用EtOAc (2X20 mL)洗滌并將濾液蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)來純化，用己烷中的30%Et0Ac洗脫從而獲得作為褐色固體的標題化合物（1.5 g,65.54%)〇LC-MS m/z 354 [M+H]+〇
[0082] 替代制備47 向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（1.05 g，3.52 mmol)和4-甲氧基2,6_二甲基苯基硼酸(0.63 g，3.52 mmol)在1，4_二氧雜環己燒(20 mL) 中的溶液中添加2 M K2C03溶液（1.4 ml，2.9 mmol)。將混合物用氬氣吹掃30分鐘，然后添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0.041 g，0.059 mmol)并將反應混合物在100°C下加熱16小時。將反應混合 物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，將濾液用水(20 mL)稀釋并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將 合并的有機萃取物用鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗材料通過硅膠柱 色譜法（combif lash)來純化，用己烷中的14% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（0.13 g， 16%)〇LCMS m/z 354 (M+H)+〇
[0083] 制備 48 2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
向攪拌的8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（400 g，1.281 mol)和4-甲氧基2,6-二甲基苯基硼酸(276.8 g，1.538 mol)在甲苯(8 L)中的溶液中添加 K3P〇4 (816 g，3.844 mol)在水(3.84 L)中的溶液，并且將反應混合物用氮氣吹掃1小時，然 后添加 Pd(amphos)Cl2 (45.36 g，0.064 mol)，并且將反應混合物用氮氣吹掃20分鐘。將反 應混合物在75 °C下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，并用EtOAc (3 XI L)洗滌。將濾液用水(5 L)稀釋，并用EtOAc (2X1.5 L)萃取。將合并的有機萃取物用 水(2.5 L)和鹽水(2.5 L)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。將粗產物(600 g)與另 一粗品批次(400 g)合并，并通過硅膠柱色譜法純化，用己烷中的15-20% EtOAc洗脫從而獲 得作為淡黃色固體的標題化合物(901 g，95.68%)。
[0084] 制備 49 8_溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下，向攪拌的1，2_二氨基-3-溴-5-甲氧基羰基-吡啶鑰4-甲基苯磺酸鹽(9 g， 21.4 mmol)在MeOH (35 mL)中的溶液中添加異丁酸(0.98 ml，10.7 mmol)和三乙胺(8.6 ml，64.2 mmol)，并將混合物攪拌48小時。將反應混合物蒸發至干燥，將殘留物用水(50 mL) 稀釋并用EtOAc (2X50 mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉 干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材料通過硅膠柱色譜法(comb if lash)來純化，用己燒中的 15-20%Et0Ac洗脫從而獲得作為淺黃色固體的標題化合物（1.5 gMyohLCMS m/z (79Br/ 81Br) 298/300 (M+H) + 〇
[0085] 替代制備49 在〇 °C下，向攪拌的2，4，6-三甲基-苯磺酸1，2-二氨基-3-溴-5-甲氧基羰基-吡啶鑰鹽 (10 g，22.3 mmol)在 MeOH (100 mL)中的溶液中添加 2-甲基-丙醛（0.8 g，l ml，ll.l mmol)和三乙胺（9 ml，66.9 mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物 蒸發，用水稀釋，并用EtOAc (2X100 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水(2X50 mL)、飽和 的氯化銨溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾并蒸發至干燥。將粗材 料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己烷中的20-40%Et0Ac洗脫從而獲得作為近 白色固體的標題化合物(2.7 8,43.5%)兒〇]\^ m/z (79Br/81Br) 298/300 [M+H] +。
[0086] 制備 50 8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
在室溫下，向攬摔的1，二氛基_3_漠_5_(乙氧基幾基)吡啶-1-鐵2，4，6_二甲基苯橫 酸鹽（2.2 Kg，4.779 mol)在吡啶（6.6 L)中的溶液中添加異丁酰氯（2.546 Kg，23.895 mol)，并將反應混合物在100°C下加熱5小時。將反應混合物蒸發至干燥，將殘留物用水(20 L)稀釋并攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水(3X5 L)洗滌并干燥。將粗產物通過硅膠快 速色譜法來純化，用己烷:Et0Ac(8.0:2.0)洗脫從而獲得作為近白色固體的標題化合物 (800 g,53.7%)〇LC-MS m/z (79Br/81Br) 312/314 [M+H] + 〇
[0087] 制備 51 (8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-甲醇
在-78°C下，向8-溴-2-異丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（1.4 g，4.70 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中添加二異丁基氫化錯（9.5 ml，9 mmol，己燒中1 Μ)。將反 應混合物加溫至〇°C并攪拌3小時。將反應混合物用MeOH (20 mL)淬滅，并通過硅藻土過濾， 用EtOAc (30 mL)洗滌，并在減壓下蒸發，從而獲得標題產物（1.8 g，100%粗品hLCMS m/z (79Br/81Br) 270/272 (M+H) + 〇 [0088]基本上通過制備51的方法來制備下述化合物。
[0090]制備 588-溴-6-氯甲基-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶
將(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-甲醇（1.8 g，0.57 mmol)和氯 化亞砜（10 mL)的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液（20 mL)淬滅，并用EtOAc (3X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥、過濾并在真空 下蒸發，從而獲得標題化合物（1.1 g^yohLCMSm/z (79Br/81Br) 288/290 [M+H] +。
[0091 ]基本上通過制備58的方法來制備下述化合物。
[0093]制備 61 (S)-3-[4-(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（3)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸乙酯（1.]^，3.8 1111]1〇1)和8-溴-6-氯甲 基-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶在乙腈(20 mL)中的溶液中添加碳酸銫(2.48 g， 7.62 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過娃藻土過濾，用EtOAc (20 mL)洗滌并蒸發至干燥。將殘留物溶解于EtOAc (30 mL)中，用水(2X30 mL)和鹽水溶 液（20 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combif lash)來純化，用己烷中的35-40% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（1.0 g，53.4%)。 LCMS m/z (79Br/81Br) 484/486 (M+H) +。
[0094]基本上通過制備61的方法來制備下述化合物。
[0096]制備 67 (S)-3-{4-[8-(4-氰基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]_ 苯基}-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（S)-3-[4-(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基)-苯 基]-己-4-炔酸乙酯（1.0 g，2.07 mmol)和4-氰基苯基硼酸(0.602 g，9.6 mmol)在1,4-二 氧雜環己燒（10 mL)中的溶液中添加2 Μ碳酸鉀(0.542 g，6.18 mmol)的溶液。將混合物 在氮氣氛圍下吹掃20分鐘，并添加 Pd(PPh3)4 (0.117 g，0.103 mmol)。在微波中將反應混 合物在100°C下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(2X30 mL)和鹽水溶 液（30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發。將殘留物通過硅膠柱色譜法 (combif lash)來純化，用己燒中的30-40%Et0Ac洗脫從而獲得作為無色液體的標題化合物 (0.500 g，47.8%)oLCMS m/z 507 (M-H)+。
[0097]基本上通過制備67的方法來制備下述化合物。
[0099] 制備 72 (S)-3-(4-{8-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基甲氧基}_苯基)_己-4-炔酸乙酯
在室溫下，向攪拌的2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-丙腈（0.184 g，0.680 mmol)和(S)-3-[4-(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[1， 5_a]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯（0.3 g，0.619 mmol)在1,4-二氧雜環己燒 (10 mL)中的溶液中添加2 Μ碳酸鉀（0.619 ml，1.238 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍 下吹掃20分鐘，并添加 Pd(PPh3)2Cl2 (0.021 g，0.0309 mmol)。將反應混合物在100°C下加 熱16小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，并用Et0Ac(2 X 20 mL)洗滌。將濾液用冷水(2 X 10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材料通過硅膠柱 色譜法(combif lash)純化，用己燒中的30-50%Et0Ac洗脫從而獲得作為無色液體的標題化 合物（0.13 gJS^/ohLC-MS m/z 547 [M+H] +。
[0100] 基本上通過制備72的方法來制備下述化合物。
[0102]制備 74 (S)-3-{4-[8-(2-氰基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]_ 苯基}-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（S)-3-[4-[8-(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]_ 苯基}-己-4-炔酸乙酯（0.200 g，1.64mmol)和2-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜 環戊燒-2-基)-苯甲腈(0.110 g，l.96 mmol)在1,4-二氧雜環己燒（9 mL)中的溶液中添加 固體碳酸鉀(0.172 g，4.92 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下吹掃20分鐘，并添加 Pd(PPh3)4 (0.024 g，0.800 mmol)。將反應混合物在100°C下加熱過夜，通過娃藻土過濾，用EtOAc洗 滌，并在減壓下蒸發至干燥。將殘留物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己烷中的 29-32% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（0.140 gjea/ohLCMS m/z 507 (M+H) +。
[0103] 制備 75 (S)-3-(4-{8-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基甲氧基}_苯基)_己-4-炔酸乙酯.
向攪拌的（S)-3-[4-(8-溴-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基)-苯 基]-己-4-炔酸乙酯（0.4 g，0.82 mmol)和2-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧 雜棚雜環戊燒_2_基)-苯基]-丙臆（0.23 g，0.9 mmol)在1，4_二氧雜環己燒（40 mL)中的 溶液中添加 K2⑶3 (0.33 g，2.4 mmol)。將混合物用氮氣吹掃10分鐘。然后，添加 Pd(dppf) 2C12.DCM (0.066 g，0.08 mmol)，并將混合物在100°C下加熱12小時。將反應混合物冷卻至 室溫并通過娃藻土過濾。將濾液用EtOAc (2 X 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。 將粗材料通過硅膠柱色譜法(comb if lash)純化，用己燒中的15-20% EtOAc洗脫從而獲得標 題化合物（0.1 8,22.22%)。1^1^ m/z 549.5 (M+H) +。
[0104] 制備 76 8- (4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-2-異丙基-[1，2，4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶-6-甲酸甲酯
在-40°C下，向2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-甲酸甲酯（1.25 g，3.5 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.51 ml， 5.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬 滅，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水（10 mL)和鹽水溶液（10 mL)洗 滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，從而獲得標題化合物(0.9 8,76%)丄〇]\^ m/z 340 [M +H] +。
[0105] 制備 77 8-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并 [l，5-aM啶-6-甲酸甲酯
在0°C下，向攪拌的8-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-2-異丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-6-甲酸甲酯（0.9 g，2.65 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中添加咪唑（0.540 g， 7.96 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷（1.2 g，7.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小 時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，并用EtOAc (2X50 mL)萃取。將合并的有機萃取物用 水(30 mL)和鹽水溶液(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。將粗材料通過硅膠柱 色譜法(combif lash)來純化，用己烷中的8% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（1.1 g，92%)。 LC-MS m/z 454 [M+H]+〇
[0106] 制備 78 ((S)-3-(4-{8-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基[1，2， 4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的{8-[ 4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，6-二甲基-苯基]-2-異丙基-[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-甲醇(0.8 g，1.8 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中添加(S)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸乙酯（0.655 g，2.8 mmol)、DEAD (0.43 ml，2.8 mmol)和三 苯基膦（0.566 g，2.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物蒸發，并 將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用己燒中的18% EtOAc洗脫從而獲得標 題化合物（1 gjia/ohLC-MS m/z 640 [M+H] +。
[0107] 制備 79 (S)-3-{4-[8-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-2-異丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
在〇°C下，向攪拌的（S)-3-(4-{8-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2,6_二甲基-苯 基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸甲酯（0.1 g， 1.56 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中添加四正丁基氟化銨（0.8 g，3.12mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用水（10 mL)稀釋，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并 的有機萃取物用水（10 mL)和鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將 粗材料通過硅膠柱色譜法(comb if lash)來純化，用己燒中的40%Et0Ac洗脫從而獲得作為白 色固體的標題化合物(0.4 gjOa/ohLC-MS m/z 526 [M+H] +。
[0108] 制備 80 2-異丙基-8-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2,6-二甲基-苯基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-甲酸甲酯
在室溫下，向攪拌的8-( 4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-2-異丙基-[1，2，4 ]三唑并[1，5-a ] 吡啶-6-甲酸甲酯（0.40 g，l.185 mmol)和 1-溴-2-甲氧基-乙烷（0.82 ml，9.06 mmol)在 乙腈（15 mL)中的溶液中添加碳酸銫（0.734 g，2.26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。將混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc (20 mL)洗滌并濃縮，從而獲得殘留物。將殘留物 溶解于EtOAc (30 mL)中，用水（2X30 mL)、鹽水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并 在減壓下蒸發。將粗化合物通過硅膠柱色譜法(combif lash)純化，用己燒中的30%Et0Ac洗 脫從而獲得作為白色半固體的標題化合物(0.350 g，87%)。LCMS m/z 397 (M+H) +。
[0109] 制備 81 8-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a] P比啶-6-甲酸乙酯
在室溫下，向攪拌的8-(4-羥基-2，6_二甲基苯基)-2-異丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] P比啶-6-甲酸乙酯（1.1 g，3.11 mmol)和3_(甲基磺酰基）丙基-4-甲基苯磺酸酯（1.09 g， 3.73 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中添加碳酸鉀（1.29 g，9.34 mmol)。將反應混合物在 80 °C下加熱16小時。然后，將混合物用水淬滅，并用EtOAc (2X70 mL)萃取。將有機萃取物 用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發。將粗化合物通過硅膠柱色譜法(combiflash) 來純化，用正己烷中的45% EtOAc洗脫從而獲得標題化合物（0.8 8,54.27%)丄01^ m/z 474.41 (M+H)+〇
[0110] 制備 82 ((S)-3-(4-{8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基 _[1，2,4] 三唑并[1，5-a ]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（S)-3-(4-{8-[4-(3-羥基-3-甲基-丁氧基)-2,6_二甲基-苯基]-2-異丙基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基）-己-4-炔酸乙酯（0.09 g，0.17 mmol)在 乙腈（10 mL)中的溶液中添加4-溴-2-甲基-丁-2-醇（0.114 g，0.68 mmol)和碳酸銫 (0.168 g，0.51 mmol)。將反應混合物在100°C下攪拌4小時。將反應混合物溶解于水（10 mL)中，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用水（10 mL)和鹽水（10 mL)洗 滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發。將粗材料通過硅膠柱色譜法來純化，用己烷中的40% EtOAc洗脫從而獲得作為褐色固體的標題化合物(0.05 gjimhLC-MS m/z 612 [M+H] +。
[0111] 制備 83 (S)-3-(4-{8-[4-(3-氰基-3,3-二甲基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基-[1，2， 4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（S)-3-{4-[8-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[1，5-a]P比啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯（0.16 g，0.304 mmol)和4-氯-2,2-二甲基丁 腈（0.047 g，0.364 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中添加碳酸銫(0.29 g，0.912 mmol)， 并在90°C下攪拌4小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，將濾液用水(30 mL)稀釋并用EtOAc (2X30 mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水溶液(2 mL)洗滌，經無水Na2S04干燥，并蒸發 至干燥。將粗化合物通過硅膠柱色譜法(combiflash)來純化，用30% EtOAc/己燒洗脫從而 獲得標題化合物(0.17 gjAa/ohES/MS m/z 621.4 [M+H] +。
[0112] 制備 84 (S)-3-{4-[8- (4-氰基甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a] 吡啶-6-基甲氧基]-苯基}_己-4-炔酸乙酯
向攪拌的（S)-3-(4-{8-[4-羥基-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[1，5-a]P比啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸甲酯(0.09 g，0.17 mmol)在乙腈（10 mL)中的溶液 中添加溴乙腈(0.26 g，0.22 mmol)和碳酸鉀(0.046 g，0.34 mmol)。將反應混合物在100°C 下攪拌4小時。將反應混合物用水（10 mL)稀釋，并用EtOAc (2X20 mL)萃取。將合并的有機 萃取物用水（10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥。將粗材料 通過硅膠柱色譜法(combif lash)來純化，用己燒中的35%EtOAc洗脫從而獲得作為褐色固體 的標題化合物(0.08 g，82.4%) IC-MS m/z 565 [M+H] +。
[0113] 實施例1 (S)-3-{4-[2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[l，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶_ 6-基甲氧基]-苯基}_己-4-炔酸
向（S)-3-{4-[2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡 啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯（0.11 g，0.2 mmol)在EtOH (15 mL)中的溶液中 添加5 N NaOH (0.12 ml，0.61 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至干 燥，將殘留物用正戊烷洗滌，干燥并再溶于水(5 mL)中。將溶液用飽和的檸檬酸溶液酸化至 約pH 5。將固體沉淀過濾，用水洗滌，并干燥從而獲得作為白色固體的標題化合物(0.068 gJSo/ohLCMS m/z 512 (Μ+Η) + </Η MMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 12.17 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (t, /= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (t /= 8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.27 (d, /= 6.4 Hz, 6H)〇
[0114] 基本上通過實施例1的方法來制備下述化合物。
[0116] 替代制備，實施例1 在10-15°C下，向⑶-3-{4-[2-異丙基-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯（419 g，0.776 mol)在EtOH (8.38 L)和THF (1 L)中的溶液中添加 NaOH (62.1 g，1.55 mol)在水(310 mL)中的溶液。將反應 混合物加溫至25°C并攪拌2小時。添加額外的NaOH (31.05 g，0.78 mol)在水（155 mL)中的 溶液，并將反應攪拌另外1.5小時。將反應混合物蒸發至干燥，從而獲得粘性材料，將其用水 (4.5 L)稀釋并用二乙基醚(3X2.5 L)洗滌。將水層冷卻至0°C，并用飽和的檸檬酸溶液酸 化至pH 4.2,并攪拌30分鐘。將所得到的白色乳液用DCM (3X5 L)萃取。將合并的有機萃取 物用水(3X4 L)和鹽水(4 L)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發至干燥，從而獲得粘性 油。將該油溶解于DCM (5 L)中并過濾，從而除去可能存在的任何顆粒。將所得到的濾液濃 縮成粘性油。添加二乙基醚（2.5 L)，然后添加正己烷(5 L)，并且將混合物攪拌4小時。從 所得到的膠狀材料中，在40°C下除去溶劑12小時，從而獲得作為標題化合物的淡黃色固體 (341.9 g,86%)〇LCMS m/z 512 (M+H)+〇
[0117] Tris 鹽制備 (S)-3-{4-[8-(2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧 基!h苯基卜己-4-炔酸的tris鹽是通過在80°C下(板溫度）以1000 rpm攪拌的同時將(S)-3-{4-[8-(2,6_二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}- 己-4-炔酸（492 mg)溶解于乙腈（10 mL)中來制備。添加三羥甲基氨基甲烷 (Tromethamine)(tris) (492 mg)(溶解于 1 mL的水中）。將樣品在80°C/1000 rpm下衆化 15分鐘。關閉加熱和攪拌，并使得板達到室溫。在室溫下短時間恢復攪拌。在達到室溫后，將 樣品放置在5°C的冰箱中30分鐘。通過真空過濾分出白色的固體Tris鹽形式，并將其適當地 在真空和氣流下在濾紙上干燥15分鐘。將所得到的亮白色固體（由于片狀形態）用70°C真空 烘箱干燥。回收所得到的（S)-3-{4-[8-(2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[1， 5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸的tris鹽(458 mg, 74%收率）。
[0118] 實施例6 (S)-3-(4-( (8-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三 唑并[1，5-a]吡啶-6-基）甲氧基)苯基)己-4-炔酸
向攪拌的（S)-3-(4-((8-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2-異丙基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基）甲氧基）苯基）己-4-炔酸乙酯（0.200 g，0.309 mmol) 在EtOH (15 mL)中的溶液中添加5 N氫氧化鈉（0.18 ml，0·93 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，并將殘留物用二乙基醚(2X10 mL)洗滌，溶于水(25 mL)中并用1.0 N HC1酸化(pH 4-5)。將化合物用DCM (2X25 mL)萃取，并且將有機萃取物 經無水Na2S〇4干燥，過濾并濃縮至干燥。將粗材料進一步通過制備型HPLC純化。制備型HPLC 條件：柱:X BRIDGE C18 (19 X 250) mm，5μ;移動相（A):0.1% TFA;移動相（B):乙腈； 流速:梯度，15 ml/分鐘，從而獲得作為白色固體的標題化合物(0.070 8,36.64%)。^1^ m/ z 318.50 (M+H)+〇
[0119] 實施例7 (S)-3-(4-{8-[4-(3-氰基-3,3-二甲基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙基-[1，2， 4 ]三唑并[1，5-a ]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸
向攪拌的（S)-3-(4-{8-[4-(3-氰基-3,3-二甲基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-2-異丙 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基）-己-4-炔酸乙酯（0.16 g，0.258 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中添加5 N氫氧化鋰(0.15 ml，0.774 mmol)，并且將混合 物在80°C下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，并且將殘留物用乙醚/正戊烷（1:1)磨 碎。將該材料溶解于水中，并用檸檬酸溶液酸化至約5的pH。將固體沉淀過濾并冷凍干燥，從 而獲得作為白色固體的標題化合物(0.145 g^UACMS m/z 593.4[M+H] +。
[0120]基本上通過實施例7的方法來制備下述化合物。
[0122] 實施例9 (S)-3-(4-{8-[2-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基甲氧基}_苯基)_己-4-炔酸
向（S)-3-(4-{8-[2-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯（0.06 g，0.109 mmol)在THF/水（6 mL/2 mL)中 的溶液中添加2 M LiOH (0.109 ml，0.218 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓 下蒸發THF。將粗材料用飽和的檸檬酸溶液酸化(pH~5)。然后，將固體沉淀過濾并經真空干 燥，從而獲得作為近白色固體的標題化合物(0.043 g^UAC-MS m/z 521 [M+H] +。
[0123] 基本上通過實施例9的方法來制備下述化合物。
[0125] 實施例12 ((S)-3-{4-[8-(3-氰基甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-1甲氧 基]-苯基}-己-4-炔酸
向（S)-3-(4-{8-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯（0.07 g，0.13 mmol)在THF (7 mL)和水（3 mL) 中的溶液中添加 LiOH*H2〇 (0.028 g，0.67 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將 反應混合物蒸發至干燥，然后用水（10 mL)稀釋，用檸檬酸酸化(pH~5)并用DCM (2X30 mL)萃取。將合并的有機萃取物經無水硫酸鈉干燥并濃縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法 (combiflash)純化，用15-50% EtOAc/己烷洗脫從而獲得標題化合物（0.025 g，29.41%)。 LCMS m/z 493.3 (M+H)+〇
[0126] 基本上通過實施例12的方法來制備下述化合物。
a 通過制備型HPLC來純化，其使用柱:Kinetex C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 μπι)，使 用移動相(Α)水中的0.01% TFA和(Β)乙腈，具有0.3 mL/分鐘的流速。
[0128] 實施例16 (S)-3-{4-[8-(4-氰基甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基-[1，2,4]三唑并[1，5-&] 吡啶-6-基甲氧基]-苯基}_己-4-炔酸
向攪拌的（S)-3-{4-[8- (4-氰基甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑 并[1，5-a]吡陡基甲氧基]-苯基}-己-4 -塊酸乙醋（0.07 g，0.12 mmol)在二氣乙燒 (10 mL)中的溶液中添加三甲基氫氧化錫（0.224 g，l.23 mmol)，并將混合物在80°C下加 熱96小時。將反應混合物冷卻至室溫，并用1.5 N HC1溶液（20 mL)洗滌，并用EtOAc (2X 20 mL)萃取。將合并的有機萃取物用飽和鹽水溶液（10 mL)洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾并濃 縮。將粗材料通過硅膠柱色譜法(combiflash)純化，用49% EtOAc/己燒洗脫從而獲得作為 黃色固體的標題化合物(0.023 g，34.8%) 1CMS m/z 536 (M+H) +。
[0129] 基本上通過實施例16的方法來制備下述化合物。
[0131] GPR40:信息 最近由Nagasumi報道的使用轉基因小鼠在胰島素 II啟動子的控制下過度表達人體 GPR40基因的研究結果進一步支持下述觀點:GPR40在體內的GDIS和血漿葡萄糖水平的調節 中起到了重要的作用，尤其是在胰島素抵抗的嚙齒動物模型中。Nagasumi K等人， Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice, Diabetes 58: 1067-1076，2009。還參見Briscoe CP等人，TAe orpAa/? 61 jOroiei/?-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Chemistry 278: 11303 - 11311，2003。這些發現進一步支持了下 述觀點：可以特別期望開發新的GPR40調節劑化合物以用于T2D的治療。
[0132] 試驗 鈣通量初步試驗 基本上如下所述地測試在本文中示例的化合物，并且展現出對于鈣通量初步試驗而言 小于500 nM的EC5Q值，并展現出>50%的功效。
[0133] 這些試驗用于通過測量細胞內鈣水平的提高來篩選化合物，當配體結合并激活 GPR40時導致所述細胞內鈣水平的提高，由此證明了 GPR40激動劑的效能和功效。將過度表 達人體GPR40 cDNA的HEK293細胞用于所述研究，所述細胞在37°C和5% C02下保持在補充有 10% FBS和800 μg/ml的遺傳霉素的以3:1的比例的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基與F12 培養基中。在試驗緩沖液（lXHBSS(Hank's平衡鹽溶液）和20 mM HEPES(4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪乙磺酸））中，在存在或不存在0.1%不含脂肪酸的BSA的情況下使用Calcium 4 Dye試 驗試劑盒(Molecular Devices)進行激動劑試驗。使用焚光成像讀板儀(FLIPR)作為細胞內 鈣的提高來測量受體激活。將超出基線的熒光最大改變用于測定激動劑響應。使用Excel Fit軟件(第4版；IDBS)通過繪制濃度vs相對熒光單位(RFU)來計算化合物的EC 5Q值。基于與 天然配體亞油酸相比化合物所展現出的最大響應來計算百分比功效。當在該試驗中檢驗 時，實施例1的受試化合物具有247 nM( ±23.9，n=12)的EC5Q和78.7%的功效（± 12.5，n=12)。 這些結果進一步證明了該化合物作為GPR40激動劑的所期望的效能和功效。（平均值土SEM; SEM =該平均值的標準誤差）。
[0134] 選擇性試驗 過氧化物酶體增殖物激活受體(ΡΡΑΙ〇α、δ和γ功能試驗 由于已知GPR40通過結合至PPARy的配體而激活，所以在Gal4 PPARa、Gal4 PPARS和 PPAR γ報告子(reporter)試驗中檢驗示例化合物以確定示例化合物的選擇性。使用Fugene 用多種受體和報告子質粒轉染源自非洲綠猴的腎組織的CV1細胞。對于Gal4 PPARa和Gal4 PPAR5試驗，將含有酵母轉錄蛋白Gal4響應元件的五個串聯副本(tandem copies)的報告子 質粒（在由腺病毒的主要晚期啟動子驅動的螢火蟲熒光素酶基因的上游克隆）與Simian Virus 40 (SV40)驅動的構成性地表達含有Gal4 DNA結合域(DBD)和PPARa或PPARS配體結合 域的雜交蛋白的質粒一起轉染。對于PPAR γ試驗，將均由巨細胞病毒(CMV)啟動子驅動的編 碼PPARy和RXRa的質粒與含有由ΤΚ啟動子驅動的熒光素酶報告子cDNA和受體響應元件（2 XPPRE)的質粒一起轉染。細胞在T225 cm2細胞培養燒瓶中在帶有5%木炭剝離的FBS和用于 個別試驗的特異性質粒的DMEM培養基中轉染。在過夜培養后，將轉染的細胞胰蛋白酶化，在 含有5%木炭剝離的FBS的DMEM培養基中點板于不透明的96孔盤中（15，000細胞/孔），培養4 小時并暴露于以半對數稀釋的0.17 nM至10 μΜ的受試化合物或參比化合物。與化合物培養 24小時后，使細胞裂解并通過發光測定熒光素酶活性作為受體激活的量度。將數據擬合成 四參數擬合的logistics模型以測定EC 5Q值。相對于用10 μΜ適當的PPAR激動劑參比化合物 (2-甲基-2-(4-{2-甲基-3-[2-(苯基羰基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯氧基)丙酸） 獲得的最大刺激來測定最大百分比刺激。〈20%的功效被認為是陰性的。在PPAR功能試驗中， 對于實施例1的化合物的EC 5q如下所述:PPARa> 10 μΜ;ΡΡΑΚδ = 4 μΜ;ΡΡΑΙ?γ = 2.26 μΜ。 這些數據表明，實施例1的示例化合物具有弱的PPAR活性。因此，這些試驗支持了下述觀點： 在所述的試驗中，示例化合物具有如期望的弱的或者陰性的PPAR功效。
[0135] 對GPR-40的體外結合親和力 運行使用自制放射性標記（5 nM [3H]-TAK-875)和由過度表達人體GPR40(hGPR40)構 造的HEK293細胞制備的膜的快速洗濾的放射性配體競爭結合試驗，從而測定受試化合物的 平衡解離常數(KD。將競爭曲線繪制為特異性抑制百分比vs化合物濃度，并使用具有可變 斜率的四參數非線性回歸擬合進行分析。使用Cheng-Prusoff方程Ki = IC5〇/(l + (D/Kd))計 算Ki值，其中IC5〇是導致50%結合抑制的化合物濃度，D是試驗中使用的放射性配體的濃度， 并且K d是所述受體和所述放射性配體的平衡解離常數，其由飽和結合分析實驗測定（[3H] TAK-875的Kd = 6.2)。對于實施例l，Ki=15.8 ηΜ±3·86，η=5/6。參見Cheng, Υ·和Prusoff, ff.Η. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction"，22(23):3099_108。（平均值土SEM;SEM =該 平均值的標準誤差）。這些數據證明，實施例1的化合物是人體GPR40的高親和力配體。
[0136] 競爭結合動力學-測定受體停留時間 使用由Motulsky, H. J.和L. C. Mahan (1984)，"The kinetics of competitive radioligand binding predicted by the law of mass action" Mol Pharm 25(1): 1-9 描述的方法量化未標記化合物的締合與解離速率。在不存在或存在lx Ki、3x Ki或lOx Ki的 未標記化合物的情況下，在多個時間點用6-8 nM [3H] TAK875培養人體GPR40膜。使用快速 洗濾進行將結合和游離的放射性配體分離至纖維玻璃過濾器上，并在液體閃爍計數器中計 數。通過將數據在GraphPad Prism 6(用于Windows的6.03版，GraphPad Software，La Jolla California USA, www.graphpad.com)中擬合成競爭性結合模型的動力學來計算速 率。實施例1的化合物顯示出GPR40停留時間（τ)為169分鐘（± 52.1，n=4)，其表明該GPR40配 體具有在受體上足夠的停留時間，從而產生體內響應(平均值±SEM;SEM =平均值的標準 誤差）。
[0137] 采用1% FBS的人和小鼠 β-抑制蛋白激動劑試驗以測定β-抑制蛋白的募集： 人胚腎（hEK293)-hFFARl細胞購自DiscoveRx。表達mFFARl的人骨肉瘤（U20S)細胞由 DiscoveRX開發。這些細胞共同表達Prolink (PK)標記的GPR40和Enzyme Acceptor (EA)標 記的β-抑制蛋白融合蛋白。如果GPR40的激活刺激β-抑制蛋白的募集，這將迫使β-半乳糖苷 酶03_〖&1)酶片段互補，形成13-〖31酶，所述13-〖31酶使用0丨8〇〇￥61^?31：11!11111丨61'檢測試劑盒 生成化學發光信號。在含有1% FBS(胎牛血清）的培養基中，將細胞以5,000細胞/孔在384孔 板中培養過夜。將在DMS0中連續稀釋的化合物(2χ稀釋以產生20個濃度)逐步降低地在含 有1% FBS(胎牛血清）的培養基中稀釋并添加至細胞中，最終的最高濃度由100 μΜ起始。在 添加化合物后，在5% C02培養箱中在37°C下培養細胞90分鐘，并添加 DiscoveRX試劑盒檢測 試劑。在室溫下培養1小時后，用Envision讀取器確定化學發光信號的測量。將數據擬合成4 參數擬合的logistics以測定EC 5Q值，相對于在1 μΜ下內標GPR40激動劑標準TAK875的最大 響應來測量%活性。實施例1具有30.6 ηΜ( ± 12.3，η=2)的hGPR40 b-抑制蛋白EC5Q，其中％刺 激最大值(FA)為 170(±5·95，η=2)，和4.87 ηΜ(±1·48，η=3)的mGPR40 b-抑制蛋白，其中％ 刺激最大值(FA)為149( ± 11.8，n=3)。（平均值土 SEM; SEM =該平均值的標準誤差）。這些數 據表明實施例1是可以通過β-抑制蛋白發出信號的GPR40激動劑。
[0138] 可以容易地根據本領域已知的公認實踐（例如在Remington's "Pharmaceutical Sciences"，Gennaro, Ed.，Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990 中找到的）將本發明 的示例化合物配制為藥物組合物，例如片劑、固體或者凝膠填充的膠囊劑、粉劑、混懸劑或 者溶液。該組合物還可以包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑。
[0139] 優選的藥物組合物包括被配制為片劑或膠囊劑用于口服給藥的那些。片劑或膠囊 劑可以治療糖尿病(特別是II型糖尿病)的有效量包含本發明的化合物。本領域技術人員將 理解的是，可以將式I的化合物與一種或多種額外的治療劑進行給藥。可以優選將藥物組合 物配制成包含式I的化合物和一種或多種額外的治療劑。
[0140] 將藥物組合物以治療糖尿病(更特別是II型糖尿病）的有效量給藥至患者。可以通 過醫療服務提供者確定治療患者的有效的適當的量或者劑量。
【主權項】
1. 化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為：其中， R1選自 H、CH3、CN、CH2CN、C (CH3) 2CN和F; R2選自 H、O (C1-C3 烷基)R5、CH2CN 和CN; R3選自 H、OCH3、CN、C( CH3 )2CN 和CH2CN; R4選自H和CH3;并且 R5選自 11、^(：(013)2^0013、3(0)2〇13和(：(01 3)2〇11;條件是，選自1?1、1?2、1?和1?4中的至 少一個是H。2. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是H。3. 如權利要求1至2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自H和CH3。4. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自H和0 (C1-C 3 烷基)R5。5. 如權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自H和 OCH3o6. 如權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是CH3。7. 如權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是CH3。8. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為（S)-3-{4-[2-異 丙基-8-( 4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-[1，2，4 ]三唑并[I，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸。9. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為(S)-3-{4-[8-(2， 6-二甲基-苯基)-2-異丙基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸。10. 藥物組合物，其包含根據權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受 的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。11. 在需要治療糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，其包括給藥有效量的如權利 要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。12. 在需要治療II型糖尿病的哺乳動物中治療II型糖尿病的方法，其包括給藥有效量 的如權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。13. 如權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。14. 如權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療II型 糖尿病。15. 根據式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，共T，?ΓΙΖ￡ 曰 Η、υΗ3、υ?Ν、υΗ2υ?Ν、ΙΛυΗ3;2?1Ν々μΓ ; R2選自 H、O (C1-C3 烷基)R5、CH2CN 和CN; R3選自 H、OCH3、CN、C( CH3 )2CN 和CH2CN; R4選自H和CH3; R5選自 11、^(：(013)2^0013、3(0)2〇13和(：(01 3)2〇11;條件是，選自1?1、1?2、1?和1?4中的至 少一個是H;并且 R選自Cl_4烷基、Cl_4鹵代烷基、C3-6環烷基、Cl_4烷基-C3-6環烷基、苯基和Cl_5烷基 苯基。16. 權利要求15的化合物，其中R1和R4各自是CH3。17. 權利要求15的化合物，其中R1和R4各自是H。18. 如權利要求15至17中任一項所述的化合物，其中R2選自H和OCH3。19. 用于制備下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中， R1選自 H、CH3、CN、CH2CN、C (CH3) 2CN和F; R2選自 H、O (Ci-C3 烷基)R5、CH2CN 和CN; R3選自 H、OCH3、CN、C( CH3 )2CN 和CH2CN; R4選自H和CH3; R5選自 11、^(：(013)2^0013、3(0)2〇13和(：((：!13)2〇11;條件是，選自1?1、1?2、1?和1?4中的至 少一個是H;并且 R選自Cl-4烷基、Cl-4鹵代烷基、C3_6環烷基、Cl-4烷基 -C3_6環烷基、苯基和Cl-5烷基 苯基，從而提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P3/10GK105899509SQ201580004121
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月6日
【發明人】C.漢杜基, P.麥蒂, A.R.米勒
【申請人】伊萊利利公司