用于治療癌癥的化合物和方法

用于治療癌癥的化合物和方法
【專利摘要】本發明總體上涉及抗癌治療領域。更具體地說，在此提供了有機砷化合物的新穎的結晶形式以及在治療癌癥如白血病以及實體腫瘤中使用它們的方法。確切地說，一種達雷納帕辛的結晶形式，其中該結晶形式具有在約190℃?200℃的范圍內的熔點。
【專利說明】用于治療癌癥的化合物和方法 發明領域
[0001] 本發明總體上涉及抗癌治療領域。更具體地說，在此提供了有機砷化合物的新穎 的結晶形式以及在治療癌癥如白血病以及實體腫瘤中使用它們的方法。 發明背景
[0002] 盡管在白血病治療方面有所進展，大多數患有白血病的成年患者仍然死于疾病進 展。三氧化二砷(一種無機化合物)已經被批準用于治療患有復發性或難治性急性早幼粒細 胞白血病(APL)的患者并且作為用于其他白血病類型的療法正被評估。然而，來自中國的初 步數據以及最近美國的經驗還表明三氧化二砷在其他血液癌中的作用。因此，目前正在多 種白血病類型中研究三氧化二砷作為一種抗白血病藥劑的有效性。盡管一些白血病類型對 三氧化二砷有響應，已報道具有全身性毒性的問題(索格奈特(Soignet)等人，1999;維爾尼 克(Wiernik)等人，1999;蓋斯勒(Geissler)等人，1999;魯斯洛(Rousselot)等人，1999)。
[0003] 已經對一種制造為供人類使用的有機砷化合物(0A)美拉胂醇的抗白血病活性進 行了評估(WO 9924029，EP 1002537)。不幸的是，這種化合物在用于治療錐蟲病的濃度下對 患者極度有毒。另一種0A，達雷納帕辛(darinaparsin)，已經顯示出作為用于白血病及其他 過度增生性障礙的潛在新型療法的希望。
[0004]固態的特性是決定選擇藥物分子的合適鹽形式的關鍵因素。一種給定的鹽形式可 以作為不同的固相存在，這些固相可在結晶或制藥加工期間出現。例如，這類固體形式包括 多晶型物。多晶型現象是一種物質作為兩種或更多種具有不同晶格的結晶相存在的能力。 多晶型物具有不同的物理化學特性，如晶體堆積、堆熱力學、光譜學、動力學、表面和機械特 性；參見D.J.W.格蘭特（Grant)，"多晶型現象的理論和起源（Theory and origin of polymorphism)"在藥用固體的多晶型現象（Polymorphism in Pharmaceutical Solids)中 的第1_33頁，H.G.布里泰恩(Brittain)編，馬塞爾德克爾(Marcel Dekker)，紐約，1999,將 其通過引用以其全文結合在此。不同的固相可以賦予藥物分子不同的特性和特征，如加工 性、穩定性、熔點、溶解度、以及保質期，這反過來可以影響體內藥理學，如治療效果、毒性和 生物利用度。鑒于這些特性差異，達雷納帕辛的新晶形在制備藥物配制品中具有潛在用途。 發明既述
[0005]本發明提供了具有抗癌特性的有機砷化合物的新穎的結晶形式。在某些實施例 中，本發明提供了一種具有化學式(I)的結構的化合物(達雷納帕辛）的結晶形式
[0006] 其中該結晶形式具有大于或等于185°C的熔點。在一些實施例中，該結晶形式具有 在約185 °C -200 °C的范圍內的熔點。在一些實施例中，該結晶形式具有在約187 °C -200 °C的 范圍內（例如，187 °C -197 °C)的熔點。在一些實施例中，該結晶形式具有在約190 °C -200 °C的 范圍內的熔點。在其他實施例中，本發明提供了一種具有化學式（I)的結構的化合物(達雷 納帕辛）的結晶形式，其中該晶形具有包括以2Θ表示的在以下角度中的一個或多個：約 16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
[0007] 在一些實施例中，該具有化學式（I)的結構的化合物(達雷納帕辛）的結晶形式的X 射線粉末衍射圖還具有以2Θ表示的在以下角度中的一個或多個：約14.4°、約19.3°、約 22.0°、約23.3°以及約25.0°處的特征峰。在一些實施例中，該具有化學式(I)的結構的化合 物(達雷納帕辛）的結晶形式的X射線粉末衍射圖具有基本上如圖2所示的特征峰。在一些實 施例中，該具有化學式(I)的結構的化合物(達雷納帕辛）的結晶形式還具有基本上如圖1所 示的差示掃描量熱法跡線。
[0008] 在一些實施例中，本發明提供了一種具有化學式（I)的結構的化合物(達雷納帕 辛）的結晶形式，其中該晶形具有(a)大于或等于185°C的熔點以及(b)包括以2Θ表示的在以 下角度中的一個或多個:約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末 衍射圖。
[0009] 在一些實施例中，本發明提供了一種具有化學式（I)的結構的化合物(達雷納帕 辛）的結晶形式，其中該晶形具有(a)在約185°C-200 °C的范圍內的熔點以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一個或多個:約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X 射線粉末衍射圖。
[0010] 在一些實施例中，本發明提供了一種具有化學式（I)的結構的化合物(達雷納帕 辛）的結晶形式，其中該晶形具有(a)在約190°C-200 °C的范圍內的熔點以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一個或多個:約16.6°、約17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X 射線粉末衍射圖。
[0011] 在一些實施例中，本發明提供了用于制備一種藥用組合物（如一種具有在4至7的 范圍內的pH的水溶液)的一種方法，該方法包括將如在此所描述的一種具有化學式(I)的結 構的化合物的結晶制劑溶解于水(例如，注射用水)中；并且任選地調節pH。
[0012] 在一些實施例中，本發明提供了一種用于制備凍干物的方法，該方法包括制備一 種具有化學式(I)的結構的化合物的水溶液并且凍干該水溶液。
[0013] 本發明的其他目標、特征和優點將從以下詳細說明中變得清楚。然而，應當理解， 詳細說明和具體實例僅以說明的方式給出，因為根據本詳細說明，在本發明的精神和范圍 內的各種變化和修改對于本領域技術人員而言將變得清楚。 附圖的簡要說明
[0014] 圖1描繪了根據實例1的方案的具有化學式(I)的化合物的結晶制劑的差示掃描量 熱法(DSC)熱譜圖，其使用TA儀器2920差示掃描量熱器進行記錄;25°C_250°C以10°C/min。
[0015] 圖2描繪了根據實例1的方案的具有化學式（I)的化合物的結晶制劑的粉末X射線 衍射(PXRD)圖，其以2Θ幾何結構；掃描角度2 · 5°-40° 2Θ使用島津（Shimadzu)XRD-6000X射線 粉末衍射儀進行記錄。 發明詳述
[0016] 在本發明的某些實施例中，達雷納帕辛或其藥學上可接受的鹽的一種結晶形式具 有大于或等于185°C例如在185°C_200°C的范圍內或甚至在187°C_197°C的范圍內的熔點。
[0017] 在本發明的某些實施例中，達雷納帕辛或其藥學上可接受的鹽的一種結晶形式具 有在190°C_200°C的范圍內例如在190°C_198°C的范圍內或甚至在191°C_196°C的范圍內的 熔點。
[0018] 本發明進一步提供了多種藥用組合物，這些藥用組合物包括使用一種具有化學式 (I)的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶形式，以及藥學上可接受的稀釋劑或載 體。在某些實施例中，該藥用組合物是一種水溶液，該水溶液具有大于約4或甚至大于約5的 pH，在一些實施例中，該pH在從約4至約8的范圍內；在其他實施例中，是從約5至約8，在一些 實施例中，是在從約4至約7的范圍內，或在一些實施例中，是約5至約7。
[0019] 在某些實施例中，提供了用于制備一種藥用組合物的一種方法，其中該組合物是 一種具有上述范圍內的pH的水溶液，該組合物包含一種具有化學式（I)的結構的化合物或 其藥學上可接受的鹽。這樣一種方法包括將該結晶形式溶解于注射用水中并且任選地調節 pH。可以用藥學上可接受的堿或酸(如氫氧化鈉或鹽酸)調節pH。
[0020] 在某些實施例中，本發明涉及多種藥用組合物，這些藥用組合物包括一種具有化 學式（I)的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶形式，其中該組合物的水分含量小 于約10%、小于約7%、小于約5%、小于約3%、或甚至小于約2%。在某些這類實施例中，該 藥用組合物是一種凍干物。
[0021] 在某些實施例中，本發明提供了一種具有化學式（I)的化合物或其藥學上可接受 的鹽的組合物，在該組合物中按重量計至少50%的具有化學式（I)的化合物作為如在此所 描述的結晶形式存在，在一些實施例中至少70%，在其他實施例中至少80%，在其他實施例 中至少90%，在其他實施例中至少95%，在其他實施例中至少97%，在其他實施例中至少 99%，在其他實施例中至少99.5%或在其他實施例中至少99.9%。
[0022] 在某些這類實施例中，包括一種具有化學式（I)的結構的化合物或其藥學上可接 受的鹽的結晶形式的凍干物是通過一種方法來制備，該方法包括:制備一種具有化學式(I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶形式的水溶液并且凍干該水溶液。在某些實 施例中，該凍干進行少于約72小時、少于約60小時、少于約48小時、或甚至少于約36小時。
[0023] 在某些實施例中，該凍干通過將溫度降低至約-30°C、約_35°C、約_40°C、約_45°C、 或約-50 °C進行。在一些實施例中，凍干通過將溫度降低在從約-30 °C至約-50 °C的范圍內進 行。在某些這類實施例中，溫度以約1.0、約0.7、約0.5、約0.3或約0. l°C/min的速度降低。在 一些實施例中，溫度以約1.0至約0. l°C/min的速度降低。在某些這類實施例中，然后將該組 合物保持在如在此所描述的某一溫度下持續約100、約200、約250、約300、約350、或約400分 鐘。在一些實施例中，將該組合物保持在如在此所描述的某一溫度下持續約100至約400分 鐘。
[0024]在某些實施例中，然后使該組合物經受真空，這樣使得壓力是約200、約100、約75、 約50、或約25托。在一些實施例中，使該組合物經受真空，這樣使得壓力是約25至約200托。 在某些這類實施例中，將溫度增加至約-l〇°C、約-5°C、約0°C、約5°C或約10°C。在一些實施 例中，將溫度從約-10°C增加至約10°C。在某些這類實施例中，溫度以約0.5 °C、約0.3 °C、約 0.1°C、或約0.05 °C/min的速度增加。
[0025] 在一些實施例中，溫度以約0.05°C至約0.5°C/min的速度增加。在某些這類實施例 中，將該組合物保持在如在此所描述的某一溫度和壓力下持續約500、約700、約800、約 1000、約1200、或約1400分鐘。在一些實施例中，將該組合物保持在某一溫度和壓力下持續 約500至約1400分鐘。
[0026] 在某些實施例中，然后使該組合物經受真空，這樣使得該壓力相對于上述真空壓 力升高或降低并且該壓力是約200、約100、約75、約50、或約25托。在一些實施例中，使該組 合物經受真空，這樣使得壓力升高或降低并且壓力是約25至約200托。在某些這類實施例 中，將溫度增加至約15°C、約20°C、約25 °C、約30 °C或約35 °C。在一些實施例中，將溫度從約 15°C增加至約35°C。在某些這類實施例中，溫度以約0.5°C、約0.3°C、約0.1°C、或約0.05°C/ min的速度增加。在一些實施例中，溫度以約0.05°C至約0.5°C/min的速度增加。在某些這類 實施例中，將該組合物保持在給定溫度和壓力下持續約600、約700、約720、約740、約760、約 780、約800、或約900分鐘。在一些實施例中，將該組合物保持在某一溫度和壓力下持續約 600至約900分鐘。
[0027] 本發明的另一個方面提供了一種用于治療癌癥的方法，該方法包括給予治療有效 量的一種具有化學式(I)的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶形式。
[0028] 本發明還涉及一種具有化學式（I)的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶 形式在制造用于治療癌癥的一種藥物中的用途。
[0029] 在某些實施例中，該癌癥選自實體腫瘤(如腦、肺、肝、脾、腎、淋巴結、小腸、胰腺、 血細胞、骨、結腸、胃、乳腺、子宮內膜、前列腺、睪丸、卵巢、中樞神經系統、皮膚、頭頸、食道、 或骨髓的）、或血液癌(如白血病、急性早幼粒細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育 不良、骨髓增生性疾病、或難治性白血病）。在某些這類實施例中，該癌癥是選自急性白血病 和慢性白血病的白血病。
[0030] 在某些實施例中，該癌癥是選自非何杰金氏淋巴瘤以及何杰金氏淋巴瘤的淋巴 瘤。在某些實施例中，該非何杰金氏淋巴瘤選自外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、彌散性大B細胞淋 巴瘤、以及邊緣區淋巴瘤。在某些實施例中，該何杰金氏淋巴瘤是何杰金氏結節硬化。
[0031 ]因此，在另一個方面，本發明包括一種治療患有癌癥的患者的方法，該方法包括向 該患者給予一種包括具有化學式(I)的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的結晶形式的 組合物或一種如以上所描述的藥用組合物。在某些實施例中，一種化合物的治療有效量可 以是0 · 1 -1000mg/kg、l-500mg/kg、或10-100mg/kg。在具體實施例中，該方法包括每周、每周 兩次、或甚至每天給予該組合物。進一步考慮到的是，在一些實施例中，這些治療方法涉及 每天多次給藥。在一些實施例中，該方法包括腸胃外給予該組合物。在某些實施例中，該方 法包括每天如通過注射或輸注給予該化合物。還可以使用說明書中所描述的替代給藥途徑 和方法，并且給藥方式將主要取決于癌癥的類型和位置。在某些實施例中，該方法進一步包 括向該患者給予一種或多種其他藥劑。示例性的其他藥劑包括全反式視黃酸、9-順式視黃 酸、Am-80、或抗壞血酸。還考慮了其他輔助癌癥療法(如化學療法、放射療法、基因療法、激 素療法、及其他本領域已知的癌癥療法)與本發明的方法聯合使用。
[0032]考慮了不同的給藥方法，包括局部、全身、直接給藥以及通過灌注。此類方法包括 通過注射、口服途徑、靜脈內、動脈內、瘤內、給藥至腫瘤脈管系統、腹膜內、氣管內、肌內、內 窺鏡、病灶內、經皮、皮下、局部、鼻、頰、粘膜、肛門與生殖器、直腸等給藥。 定義
[0033] 在此使用的短語"藥學上可接受的"是指在合理醫學判斷范圍內的那些鹽、賦形 劑、載體、配體、材料、組合物和/或劑型，這些是適合用于與人類和動物組織接觸使用而沒 有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或并發癥，與合理的益處/風險比相稱。
[0034] 術語"預防"是本領域公認的，并且當相對于一種病癥(如局部復發(例如，疼痛））、 一種疾病（如癌癥）、一種征候（syndrome complex)(如心衰竭)或任何其他醫學病癥使用 時，在本領域中是得到充分理解的，并且包括給予一種組合物，相對于未接受該組合物的受 試者，該組合物降低受試者中醫學病癥的癥狀的頻率、或延遲其發作。因此，癌癥預防包括， 例如，以統計上和/或臨床上顯著的數量，相對于未治療的對照群體，在一個接受預防性治 療的患者群體中減少可檢測的癌性生長(cancerous growths)的數量;和/或對比未治療的 對照群體，在一個經治療的群體中延遲可檢測的癌性生長的出現。感染的預防包括:例如， 對比未治療的對照群體，在一個經治療的群體中降低感染的診斷數目，和/或對比未治療的 對照群體，在一個經治療的群體中延遲感染癥狀的發作。疼痛的預防包括:例如，對比未治 療的對照群體，在一個經治療的群體中降低或可替代地延遲受試者所經歷的痛覺的強度。
[0035] 術語"預防性"或"治療性"治療是本領域公認的，并且包括將一個或多個以下主題 組合物給予宿主。如果在不希望的病癥(unwanted condition)(例如，疾病或宿主動物的其 他不希望的病癥）的臨床表現之前給藥，則治療是預防性的（即，它保護宿主對抗不希望的 病癥的發展），而如果在不希望的病癥的表現之后給藥，則治療是治療性的（即，它旨在減 小、改善、或穩定存在的不希望的病癥或其副作用）。
[0036]如在此所用，術語"基本上不含"是指按重量計小于5%，優選按重量計小于2%，更 優選按重量計小于1 %。
[0037] -種化合物或組合物的"治療有效量"是指當該一種或多種化合物或組合物作為 所希望的給藥方案(例如，給予至哺乳動物，在一些實施例中為人類）的一部分給予時例如 以可應用于任何醫學治療的合理益處/風險比預防疾病的量，例如，針對有待治療的障礙或 病癥或美容目的，根據臨床上可接受的標準，使一個可能易于患病的個體減緩癥狀、改善病 癥、和/或減慢疾病病癥的發作的量。
[0038] 如在此所用，術語"治療（treating或treatment)"包括逆轉、減少、或抑制病癥的 癥狀、臨床征象、和潛在病理，以此改善或穩定受試者的病癥。 癌癥治療
[0039] 本發明的有機砷化合物可以用于治療多種癌癥，包括所有實體腫瘤和所有血液癌 (包括白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、或骨髓增生性障礙hOA也可用于治療 已變得難以被其他治療形式所醫治的血液癌。
[0040] 白血病是造血組織的惡性腫瘤，其特征在于白細胞的異常增殖，并且它是四種主 要癌癥類型之一。根據最主要涉及的白細胞類型對白血病進行分類。急性白血病主要是未 分化細胞群體，而慢性白血病具有更多成熟細胞形式(W0 9924029)。
[00411急性白血病分為成淋巴細胞性(ALL)和非成淋巴細胞性(ANLL)類型并且可以進一 步根據法國-美國-英國分類(French-American-British classification)或根據它們的 類型和分化程度通過形態學以及細胞化學外觀而細分。特異性B細胞和T細胞，連同骨髓細 胞表面標記物/抗原也用于分類中。ALL主要是兒童疾病，而ANLL，又稱為急性髓細胞性白血 病，是成人中更為常見的急性白血病。
[0042]慢性白血病分為淋巴細胞(CLL)和髓細胞(CML)類型。CLL的特征在于血液、骨髓、 以及淋巴器官中成熟淋巴細胞的數量增加。大多數CLL患者患有具有B細胞特征的淋巴細胞 的克隆擴增。CLL是老年人的疾病。在CML中，粒細胞性細胞在血液和骨髓中分化的所有階段 均占優勢，但還可以影響肝、脾、及其他器官。可以用本發明的0A進行治療的其他惡性血液 病包括但不限于:骨髓發育不良、骨髓增生性疾病、淋巴瘤、以及多發性骨髓瘤。
[0043]淋巴瘤是造血和淋巴樣組織的惡性腫瘤，其從淋巴細胞的異常生長和增殖發展而 來。淋巴瘤分為兩個主要種類，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
[0044]何杰金氏淋巴瘤(HL)的特征在于腫瘤細胞異常擴散至全身的淋巴結，并且通常經 由多核的里-施細胞的外觀通過組織病理學檢查進行診斷。可以用本發明的0A進行治療的 HL的亞型的實例包括何杰金氏結節硬化等等。淋巴瘤的另一種主要形式，非何杰金氏淋巴 瘤(NHL)，描述了廣泛類別的癌癥，其嚴重程度顯著不同。可以用0A進行治療的NHL的亞類包 括但不限于：外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、彌散性大B細胞淋巴瘤、以及邊緣區淋巴瘤。藥用組 合物
[0045] 藥用組合物通過任何適合的方法來制備，典型地是通過將一種或多種活性化合物 與液體或精細分散的固體載體或兩者以所希望的比例均勻混合，并且任選地將所得混合物 形成所希望的形狀。
[0046] 根據本披露，包含至少一種有機砷化合物或另外的活性成分的藥用組合物的制備 將是本領域的普通技術人員已知的，如通過雷明頓藥物科學（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990所不 例的，將其通過引用結合在此。此外，對于動物(例如，人類)給藥，應當理解，制劑應該滿足 FDA指南所要求的無菌性、致熱原性、一般安全性以及純度標準(必要時）。
[0047] 如在此所用，"藥學上可接受的載體"包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、表面 活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥 物、藥物穩定劑、凝膠、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、類似材料及 其組合，如本領域的普通技術人員應已知的（參見，例如，雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990,第 1289-1329頁，將其通過引用結合在此）。除了與活性成分不相容的常規載體外，其他常規載 體均可以用于治療或藥用組合物中。
[0048] 該有機砷化合物可以與不同類型的載體組合，這取決于其是否以固體、液體或氣 霧劑形式給藥，以及其對于如注射的給藥途徑是否需要是無菌的。本發明可以按下方式給 予:靜脈內、皮內、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸腔內、氣管內、鼻內、 玻璃體內、陰道內、直腸內、局部、瘤內、肌內、腹膜內、皮下、結膜下、囊內、粘膜、心包內、臍 內、眼內、口服、外用、局部、注射、輸注、連續輸注、直接局部灌注浸浴靶細胞、經由導管、經 由灌洗、以脂質組合物(例如，脂質體）、或通過如本領域的普通技術人員應已知的其他方法 或任何前述項的組合（參見，例如，雷明頓藥物科學（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司（Mack Printing Company)，1990,將其通過引用結合在 此)。
[0049]向患者給予的本發明的組合物的實際劑量可以通過物理及生理因素，如體重、病 癥的嚴重性、正在治療的疾病的類型、先前或并發的治療性干預、患者的自發病以及給藥途 徑來確定。在任何情況下，負責給藥的執業醫師都將確定組合物中一種或多種活性成分的 濃度以及對于個體受試者的一種或多種合適劑量。
[0050] 在某些實施例中，藥用組合物可以包括例如按重量計至少約0.1 %的有機砷化合 物。在其他實施例中，該0A化合物包括該組合物的重量的約2%至約75%之間，或例如約 25 %至約60%之間，以及其中可衍生的任何范圍。在其他非限制性實例中，劑量還包括每次 給予從約0 · lmg/kg/體重、0 · 5mg/kg/體重、lmg/kg/體重、約5mg/kg/體重、約10mg/kg/體重、 約20mg/kg/體重、約30mg/kg/體重、約40mg/kg/體重、約50mg/kg/體重、約75mg/kg/體重、約 100mg/kg/體重、約200mg/kg/體重、約350mg/kg/體重、約500mg/kg/體重、約750mg/kg/體 重、至約1000mg/kg/體重或更多，以及其中可衍生的任何范圍。在從此處所列舉的數字中衍 生的范圍的非限制性實例中，基于以上所描述的數字，給予約1 〇mg/kg/體重至約100mg/kg/ 體重等的范圍。
[0051] 所希望的劑量是以單次劑量給予或以適當的時間間隔作為分開劑量給予。
[0052]在任何情況下，在一些實施例中，該組合物包含一種或多種抗氧化劑以延緩一種 或多種組分的氧化。另外，在一些實施例中，通過防腐劑，如各種抗細菌劑和抗真菌劑，包括 但不限于對羥苯甲酸酯(例如，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯）、三氯叔丁醇、苯酚、山梨 酸、硫柳汞或其組合來防止微生物的作用。
[0053]可以將該有機砷化合物配制成一種呈游離的堿、中性或鹽形式的組合物。藥學上 可接受的鹽包括與游離羧基基團形成的鹽，這些游離羧基基團衍生自無機堿，例如鈉 、鉀、 銨、鈣或氫氧化鐵;或如異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因的有機堿。
[0054] 在當該組合物呈液體形式時的實施例中，載體可以是溶劑或分散介質，包括但不 限于，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、脂類(例如，甘油三酸酯、植 物油、脂質體)及其組合。在一些實施例中，例如通過使用一種包衣(如卵磷脂）;通過維持所 需顆粒大小、通過在載體(例如，液體多元醇或脂類）中分散；以及通過使用表面活性劑(例 如，像羥丙基纖維素）；或此類方法的組合來維持適當的流動性。在許多情況下，這些組合物 包括等滲劑，例如像糖、氯化鈉或其組合。
[0055] 通過以下方式制備無菌可注射溶液:將活性化合物以所需的量根據需要與以上枚 舉的各種其他示例性成分摻入適當的溶劑中，然后過濾滅菌。總體上，通過將各種滅菌的活 性成分摻入無菌載體中來制備分散體，該無菌載體含有基礎分散介質和/或其他成分。就用 于制備無菌可注射溶液、懸浮液或乳液的無菌粉末而言，優選制備方法為真空干燥或冷凍 干燥技術，這些技術產生活性成分的粉末以及來自其以前的無菌過濾液體介質的任何另外 的所需成分。必要時該液體介質應該適合地緩沖，并且在注入充分鹽水或葡萄糖之前，液體 稀釋劑首先使得等滲。還考慮了用于直接注射的高濃度組合物的制備，其中將DMS0用作溶 劑被設想為導致極其迅速的穿透，由此將高濃度的活化劑遞送至小區域。
[0056] 該組合物在制造和儲存的條件下應是穩定的，并且抵抗微生物如細菌和真菌的污 染作用進行保存。因此，優選的組合物具有大于約、優選從約5至約8、更優選從約5至約7的 pH。應當理解的是，內毒素污染應被最低限度地保持在安全水平，例如小于0.5ng/mg蛋白。 [0057]在具體實施例中，可通過使用延遲吸收的試劑（例如單硬脂酸鋁、明膠或其組合） 的組合物來實現可注射組合物的延長的吸收。 組合療法
[0058] 本發明的一個方面是達雷納帕辛可以與另一種藥劑或治療方法優選另一種癌癥 治療組合使用。達雷納帕辛可以在另一種藥劑治療之前或之后的范圍為從數分鐘至數周的 間隔時間使用。在當其他藥劑及表達構建體分開施用至細胞時的實施例中，人們通常可以 保證每次遞送之間不會消逝很長時間，這樣使得該藥劑及表達構建體仍然能夠對細胞發揮 有利的組合作用。例如，在這類情況下，在此考慮了可以將細胞、組織或具有兩個、三個、四 個或更多個形態的生物與達雷納帕辛基本上同時（即在小于約1分鐘之內）接觸。在其他方 面，可以在給予該有機砷化合物之前和/或之后約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約 30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8 小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、 約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約25 小時、約26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、 約34小時、約35小時、約36小時、約37小時、約38小時、約39小時、約40小時、約41小時、約42 小時、約43小時、約44小時、約45小時、約46小時、約47小時、至約48小時或更長時間之內給 予一種或多種藥劑。在某些其他實施例中，在給予該有機砷化合物之前和/或之后約1天、約 2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約 14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20、至約21天之內給予一種藥劑。然而，當 在各次給予之間消逝若干周（例如，約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7或約8周或更多周）時， 在一些情況下，可能希望顯著地延長用于治療的時間段。
[0059] 在一些實施例中，采用了不同組合，該有機砷化合物為"A"而第二試劑(其可以是 一種或多種其他治療劑)為"B"： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
[0060] 考慮到毒性(如果有的話），向患者給予本發明的治療性組合物將遵從用于給予化 學治療劑的一般方案。預期必要時重復治療周期。還考慮的是，在一些實施例中，各種標準 療法或輔助癌癥療法，連同手術介入與所描述的含砷試劑組合應用。這些療法包括但不限 于:化學療法、放射療法、免疫療法、基因療法以及外科手術。以下部分描述了一些輔助癌癥 療法： 化學療法
[0061 ]癌癥療法還包括與基于化學和放射二者的治療相組合的多種療法。組合化學療法 包括例如，順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴胼、氮芥、環磷酰胺、喜樹堿、異環磷酰胺、美法侖、苯丁 酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素、 依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結合劑、紫杉酚、吉西他濱、諾維本、法尼 基蛋白轉移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或前述物質的任何 類似物或衍生變體。
[0062]在某些實施例中，達雷納帕辛與一種或多種選自硼替佐米、美法侖、地塞米松、伊 立替康、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、多柔比星、以及索拉非尼的其他治療劑組合給予。在某些實 施例中，該其他治療劑選自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奧沙利鉑、以及索拉非尼，優選 硼替佐米。在某些實施例中，該其他治療劑選自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奧沙利鉑、 5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式視黃酸、9-順式視黃酸、Am-80、以及抗壞血酸。在某些實施例 中，該其他治療劑選自順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環磷酰胺、喜樹堿、異環磷酰胺、 美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉 素、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結合劑、多西他賽、紫杉 醇、吉西他濱、諾維本、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲 氨喋呤、或其任何類似物或衍生變體。在某些這類實施例中，該組合是協同性的。在某些替 代性實施例中，該組合是加和性的。
[0063] 在某些實施例中，達雷納帕辛與一種或多種其他治療劑組合給予，這樣使得該組 合是協同性的。在某些這類實施例中，該其他治療劑是硼替佐米和/或奧沙利鉑。
[0064] 在某些實施例中，達雷納帕辛與一種或多種其他治療劑組合給予，這樣使得該組 合是加和性的。在某些這類實施例中，該其他治療劑是地塞米松、伊立替康、和/或索拉非 尼。 放射療法
[0065]導致DNA損傷并且已經被廣泛使用的其他因素包括通常所稱的γ射線、X射線、和/ 或放射性同位素向腫瘤細胞的定向傳遞。還考慮了 DNA損傷因素的其他形式，如微波以及UV 輻射。最有可能的是，所有這些因素對DNA、對DNA的前體、對DNA復制和修復、以及對染色體 的組裝和維持產生寬范圍的損傷。X射線的劑量范圍在從每日用量為50至200倫琴持續長時 間時段(3至4wk)至單次劑量為2000至6000倫琴的范圍內。放射性同位素的劑量范圍廣泛地 變化，并且取決于同位素的半衰期、所發射的輻射的強度和類型、以及贅生性細胞的攝取。 當術語"接觸"和"暴露"應用至細胞時，在此用以描述一種過程，通過該過程將一種治療性 構建體以及一種化學治療劑或放射治療劑遞送至靶細胞或置于與靶細胞直接毗鄰。為了實 現細胞殺死或停滯，將兩種試劑以有效殺死細胞或防止其分裂的組合量遞送至細胞。 免疫療法
[0066] 通常，免疫治療劑依賴于使用免疫效應細胞和分子以靶向和破壞癌細胞。免疫效 應物可以是例如對腫瘤細胞表面上的某種標記物有特異性的抗體。抗體可單獨地作為治療 的效應物或者它可以募集其他細胞以實際實施細胞殺死。抗體還可以綴合至一種藥物或毒 素(化學治療劑、放射性核甘酸、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)并且僅充當一種 靶向劑。可替代地，效應物可以是攜帶與腫瘤細胞靶標直接或間接相互作用的表面分子的 淋巴細胞。各種效應細胞包括細胞毒性T細胞和NK細胞。
[0067] 因此，免疫療法可以用作與基因療法聯合的組合療法的一部分。組合療法的通用 方法如下文所討論。通常，腫瘤細胞必然攜帶某種適于靶向的標記物，即所述標記物不存在 于大部分其他細胞上。存在許多腫瘤標記物并且在本發明的背景下，任何這些標記物都可 以適用于靶向。常用的腫瘤標記物包括癌胚抗原、前列腺特異抗原、泌尿系腫瘤相關抗原、 胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化的路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、 雌激素受體、層粘連蛋白受體、erb B、以及pl55。 基因療法
[0068] 在又另一個實施例中，該二級治療是一種二級基因療法，其中在一種第一治療劑 之前、之后或與之同時給予一種治療性多核苷酸。治療劑與編碼基因產物的載體結合遞送 將對靶組織產生組合的抗增殖過度作用。 外科手術
[0069] 大約60%患有癌癥的人群將經歷某種類型的外科手術，這包括預防性、診斷性或 分期、治愈性以及姑息性外科手術。治愈性外科手術是可以與其他療法組合使用的癌癥治 療，所述其他療法例如本發明的治療、化學療法、放射療法、激素療法、基因療法、免疫療法 和/或替代性療法。治愈性外科手術包括切除術，其中全部或部分癌組織被物理地去除、切 除、和/或破壞。腫瘤切除術是指物理去除至少一部分腫瘤。除了腫瘤切除術之外，通過外科 手術治療包括激光外科手術、冷凍外科手術、電外科手術、以及顯微控制外科手術 (microscopically controlled surgery)(莫氏外科手術(Mohs ' surgery))。進一步考慮到 的是，本發明可以與淺表癌、前期癌、或偶然數量的正常組織的去除組合使用。 實例
[0070] 包括以下實例來證明本發明的一個實施例。本領域的普通技術人員應理解，該實 例中所披露的技術代表本發明人所發現的技術以在本發明的實踐中良好地發揮功能。然 而，本領域技術人員根據本披露應理解，可以對披露的具體實施例做出許多改變并且仍然 獲得相同或相似的結果而不背離本發明的精神和范圍。 實例1 達雷納帕辛的制備
[0071] 在添加 L-谷胱甘肽（3.10kg)之前，將無菌水（15.5L)和乙醇（200酒度（proof)， 15.5L)裝到反應燒瓶中。在攪拌的同時，將反應混合物冷卻至0-5°C，之后添加三乙胺 (1.71L)。繼續攪拌，直到大部分固體被溶解，并且將溶液過濾。過濾之后，將反應混合物冷 卻至0-5°C，之后經115分鐘添加氯二甲胂（1.89kg)，同時將溫度維持在0-5°C。在0-5°C下繼 續攪拌4小時，之后經54分鐘添加丙酮(30.6L)，同時將溫度維持在0-5°C。在過濾之前，將懸 浮液在0-5 °C下儲存過夜。將固體收集在過濾漏斗中，相繼用乙醇（200酒度，13.5L)和丙酮 (13.5L)洗滌，并且抽吸干燥23分鐘。進行類似的第二輪，并且將從這兩輪中收集的固體合 并。將乙醇（200酒度，124L)和合并的固體（11.08kg)裝到容器中。在過濾之前，將漿液在環 境溫度下攪拌2小時，相繼用乙醇（200酒度，27L)和丙酮（27L)洗滌，并且抽吸干燥60分鐘。 將所得固體轉移至干燥盤并且在真空烘箱中在環境溫度下干燥66小時，以提供呈固體的達 雷納帕辛，其具有圖1的差示掃描量熱法( DSC)熱譜圖，具有在約191.36°C處的推測起始溫 度以及在約195.65 °C處的峰值溫度。 等效物
[0072] 本領域的技術人員僅僅使用常規實驗將認識到或能夠確認在此描述的化合物以 及其使用方法的許多等效物。這類等效物被認為是在本發明的范圍之內并且被以下權利要 求書涵蓋。本領域的普通技術人員也將認識到在此描述的實施例的所有組合在本發明的范 圍內。
【主權項】
1. 一種達雷納帕辛的結晶形式，其中該結晶形式具有在約I90°c-20(TC的范圍內的熔 點。2. 如權利要求1所述的結晶形式，其中該熔點是在約190 °C -198 °C的范圍內。3. 如權利要求1所述的結晶形式，其中該熔點是在約191°C -196 °C的范圍內。4. 如權利要求1所述的結晶形式，其中該結晶形式具有包括在以2Θ表示的約16.6°、約 17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。5. 如權利要求1所述的結晶形式，其中該結晶形式具有包括在以2Θ表示的約14.4°、約 16.6°、約 17.4°、約 19.3°、約21.4°、約22.0°、約23.3°、約25.0°、以及約25.2° 處的特征峰的 X射線粉末衍射圖。6. -種達雷納帕辛的結晶形式，其中該結晶形式具有包括在以2Θ表示的約16.6°、約 17.4°、約21.4°以及約25.2°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。7. 如權利要求6所述的結晶形式，其中該結晶形式具有包括在以2Θ表示的約14.4°、約 16.6°、約 17.4°、約 19.3°、約21.4°、約22.0°、約23.3°、約25.0°、以及約25.2° 處的峰的X射 線粉末衍射圖。8. -種用于治療癌癥的方法，該方法包括給予治療有效量的如任何前述權利要求所述 的結晶形式。9. 如權利要求8所述的方法，該方法包括口服給予該治療有效量的該結晶形式。10. 如權利要求8所述的方法，該方法進一步包括給予一種或多種藥劑或療法。11. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種化學治療劑或療 法。12. 如權利要求11所述的方法，其中該化學治療劑選自順鉑(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮 芥、環磷酰胺、喜樹堿、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅 霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉素、絲裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌 激素受體結合劑、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或其任何類似物或衍生變體。13. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種選自γ射線、X射 線、以及放射性同位素的放射療法。14. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是一種免疫治療劑或療 法。15. 如權利要求14所述的方法，其中該免疫治療劑或療法是一種抗體。16. 如權利要求15所述的方法，其中該抗體綴合至一種藥物或毒素。17. 如權利要求16所述的方法，其中該藥物或毒素選自全反式視黃酸、9-順式視黃酸、 Am-80、以及抗壞血酸。18. 如權利要求16所述的方法，其中該藥物或毒素選自一種化學治療劑、放射性核甘 酸、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素以及百日咳毒素。19. 如權利要求18所述的方法，其中該藥物或毒素是一種化學治療劑，該化學治療劑選 自順鉬(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、氮芥、環磷酰胺、喜樹堿、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、 白消安、亞硝基脲、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素、普卡霉素、絲裂霉素、依托泊 苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受體結合劑、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、諾維本、 法尼基蛋白轉移酶抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、長春堿和甲氨喋呤、或其任何類似 物或衍生變體。20. 如權利要求15所述的方法，其中該抗體靶向一種選自癌胚抗原、前列腺特異抗原、 泌尿系腫瘤相關抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶化97)4?68、了46-72、圓?6、唾液酸化的路易斯抗 原、]\111〇4、]/[1^8、？1^?、雌激素受體、層粘連蛋白受體、61^8、以及口155的腫瘤標記物。21. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是基因療法。22. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法是外科手術。23. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥包括一種實體腫瘤。24. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是腦癌、肺癌、肝癌、脾癌、腎癌、淋巴結癌、 小腸癌、胰腺癌、血細胞癌、骨癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、卵 巢癌、中樞神經系統癌、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、或骨髓癌。25. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是一種血液癌。26. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發 育不良、骨髓增生性疾病、或難治性白血病。27. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是急性早幼粒細胞白血病。28. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是非何杰金氏淋巴瘤。29. 如權利要求8所述的方法，其中所述癌癥是何杰金氏淋巴瘤。30. 如權利要求8所述的方法，其中所述治療有效量是0. l-1000mg/kg。31. 如權利要求30所述的方法，其中所述治療有效量是l-500mg/kg。32. 如權利要求30所述的方法，其中所述治療有效量是10-100mg/kg。33. 如權利要求30所述的方法，其中每日給予所述化合物。34. 如權利要求30所述的方法，其中所述化合物是通過注射給予的。35. 如權利要求10所述的方法，其中該一種或多種藥劑或療法選自硼替佐米、地塞米 松、伊立替康、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式視黃酸、9-順式視黃酸、Am-80、以及 抗壞血酸。36. -種藥用組合物，包含如權利要求1到7中任一項所述的結晶形式以及一種藥學上 可接受的載體或稀釋劑。37. 用于制備一種藥用組合物的一種方法，其中該組合物是一種具有在4至7的范圍內 的PH的水溶液，該方法包括將如權利要求1到7中任一項所述的結晶形式溶解于注射用水 中；并且任選地調節pH。38. 如權利要求37所述的方法，其中調節pH包括使用氫氧化鈉或鹽酸。39. 如權利要求36所述的藥用組合物，其中水分含量小于約5 %。40. 如權利要求36所述的藥用組合物，其中水分含量小于約2 %。41. 一種用于制備凍干物的方法，該方法包括制備一種如權利要求1到7中任一項所述 的結晶形式的水溶液;并且凍干該水溶液。
【文檔編號】C07F9/72GK105899486SQ201480072152
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月5日
【發明人】J·C·小阿門迪奧
【申請人】日本蘇愛康制藥有限公司