一種梯形結構的有機錫水楊酸酯配位聚合物及其制備方法與應用
【專利摘要】本發明公開的一種梯形結構的有機錫聚合物μ2?O、μ3?O橋聯二(p?氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物，為如下結構式(1)的合物。本發明還公開了梯形結構的有機錫聚合物μ2?O、μ3?O橋聯的二(p?氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利說明】
一種梯形結構的有機錫水楊酸酯配位聚合物及其制備方法與 應用
技術領域
[0001] 本發明涉及一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸 酯配位聚合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 有機錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機化合物，在工業、農業、醫藥衛生等領域有廣 泛應用。1972年Brown首次發現Ph 3Sn〇2CCH3具有抑制小鼠腫瘤的生長作用以來，人們對有機 錫的合成、分子結構及生物活性研究逐漸增多。80年代，人們在對金屬抗癌藥物的研究和篩 選過程中，發現一些有機錫化合物具有比順鉬更高的抗腫瘤活性（Crowe，A.J. ; Smith, P.J. ;Atassi .G.，Chem.Biol · Interact ·，1980，32，171 ·)，自此，關于有機錫抗癌活性的研 究越來越活躍，成為繼順鉑之后的又一研究熱點。已有研究表明，有機錫中的基團R是決定 整個配合物的抗癌活性的主要因素，環己基、正丁基和苯基的配合物抗癌活性最強，乙基次 之，甲基最弱幾乎無效，但是配體的結構對配合物的抗癌活性和抗癌譜同樣起著重要的作 用。如中國專利CN101402650B公開了一種二丁基錫與喹啉甲酸配合物在制備治療胃癌、鼻 咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應用；中國專利CN101434616B公開了一種二丁基錫Schiff 堿配合物在制備治療胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應用。
[0003] 流行病學研究證明，長期服用阿司匹林可使患大腸癌的風險降低30%~50%，更 可降低食道癌、胃癌和肺癌患者的死亡率(應用化學，2014,31(3):296-302)。基于有機錫類 化合物是經實驗證明具有抗癌活性的物質，本發明選擇二(P-氯芐基)二氯化錫與配體水楊 酸，在一定條件下反應，合成得到了對人結腸癌細胞(C 〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、人乳 腺癌細胞(MCF7)、人宮頸癌細胞(Hela)、人肺癌細胞(NCI-H460)的抑制活性較強的化合 物，為開發抗癌藥物提供了新途徑。
【發明內容】
[0004] 針對上述現有技術存在的問題，本發明的第一目的是提供了一種梯形結構的有機 錫聚合物μ2-〇、μ3_〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物。
[0005] 本發明的第二目的是提供上述梯形結構的μ2-0、μ3_0橋聯二(ρ-氯芐基)錫水楊酸 酯配位聚合物制備方法。
[0006] 本發明的第三目是提供上述梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(Ρ-氯芐基)錫水楊酸酯 配位聚合物在制備藥物中的應用。
[0007] 為了實現上述發明目的，本發明所采用的技術方案是：
[0008] 作為本發明第一方面的一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二（Ρ-氯芐 基)錫水楊酸酯配位聚合物，其為如下結構式(1)的化合物：
[0010] 其中:R2表示P-氯芐基。
[0011] 本發明的梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物經元素 分析、紅外光譜分析及X-射線單晶結構分析，結果如下：
[0012]元素分析（CYiHfMClsOnSru):理論值:(：，46.05;!1，3.48。測定值:(：，46.18 ;!1，3.39。
[0013] IR(KBr，cm-3 :3318v(0-H)，3026,2956,2912v(C-H)，1589vas(⑶0-)，1389vs (COO-)，626v(Sn-0-Sn)，554v(Sn-C)，480v(Sn-0)。
[0014] 本發明的梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(p-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物為晶體 結構，其晶體學數據：三斜晶系，空間群PI，a = 1 · 3292(2)nm，b = 1 · 5222(2)nm，c = 2 · 1906 (3)nm，a = l〇6.422(2)°，β = 91·170(2)°，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · πΓ3;分子中存在以錫和氧原子構成的Sn2〇2平面四元環，三個四元環利用Sn-0鍵 原子為橋頭原子稠合形成四核錫氧簇梯形結構，中間環的中心為分子的對稱中心，梯內有 兩個氧原子分別橋聯梯的三個錫原子，另有兩個氧原子分別橋聯梯錫原子;兩個鄰羥基苯 甲酸分別利用其羧基氧原子與梯端錫原子成鍵形成雜螺環結構。晶體中存在兩個結構類似 的獨立分子。
[0015] 作為本發明第二方面的一種梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯 配位聚合物的制備方法，在反應容器中按順序依次加入水楊酸0.5~2mmol、二(ρ-氯芐基） 二氯化錫1~4mmol、三乙胺2~8mmol、溶劑乙醇30~80mL，在攪拌回流下反應8~12h;冷卻， 過濾，濾液旋轉蒸發，得白色固體;然后用二氯甲烷-甲醇重結晶，其中，二氯甲烷與甲醇的 體積比為1:20~1:10,在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶，得無色透明晶體，即為梯形 結構的μ 2_〇、μ3_〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物。
[0016] 作為本發明第三方面的梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(Ρ-氯芐基）錫水楊酸酯配位 聚合物在制備藥物中的應用，其是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0017]
【申請人】對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有抗腫瘤 生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應用，具體地說就是在制 備抗結腸癌或肝癌或乳腺癌或人宮頸癌或肺癌藥物中的應用。
[0018] 本發明的梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(Ρ-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物，可以其 為原料制備抗結腸癌、抗肝癌、抗乳腺癌、抗宮頸癌、抗肺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗 癌藥物相比，本發明的有機錫配位聚合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點， 為開發抗癌藥物提供了新途徑。
【附圖說明】
[0019] 圖1是梯形結構的μ2-0、μ3_0橋聯二(p-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物晶體分子結 構圖。
【具體實施方式】
[0020] 通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施 例的任何限制。
[0021] 實施例1:
[0022]梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(ρ-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物的制備：
[0023]在圓底燒瓶作為本發明第二方面的一種梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(ρ-氯芐基） 錫水楊酸酯配位聚合物的制備方法，在反應容器中按順序依次加入水楊酸0.5_〇1、二(ρ-氯芐基）二氯化錫lmmo 1、三乙胺2mmo 1溶劑乙醇30mL，在攪拌回流下反應8h;冷卻，過濾，濾 液旋轉蒸發，得白色固體;然后用二氯甲烷-甲醇重結晶，在25~35°C條件下，控制溶劑揮發 結晶，得無色透明晶體，即為梯形結構的μ 2-〇、μ3_〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合 物，產率:65%，熔點：>300°C。
[0024] 元素分析（CTiHfMClsOnSru):理論值:(：，46.05;!1，3.48。測定值:(：，46.18 ;!1，3.39。
[0025] IR(KBr，cm-工）：3318v(0-H)，3026,2956,2912v(C-H)，1589vas(⑶0-)，1389v s (COO-)，626v(Sn-0-Sn)，554v(Sn-C)，480v(Sn-0)。
[0026] 晶體學數據:三斜晶系，空間群 PI，a=1.3292(2)nm，b=1.5222(2)nm，c = 2.1906 (3)nm，a = l〇6.422(2)°，β = 91·170(2)°，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · m-3，y(MoKa) = 1.584mm-1，F(000) = 1828,2.39° <θ<25·00°，晶體尺寸：0·24χ 0.23χ 0.21mm，R = 0.0581，wR = 0.1501。
[0027] 實施例2:
[0028] 梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(ρ-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物的制備：
[0029]在圓底燒瓶作為本發明第二方面的一種梯形結構的二(p-氯芐基)錫水楊酸酯的 制備方法，在反應容器中按順序依次加入水楊酸lmmol、二(P-氯芐基)二氯化錫2mmol、三乙 胺4mmo 1、溶劑乙醇50mL，在攪拌回流下反應9h;冷卻，過濾，濾液旋轉蒸發，得白色固體;然 后用二氯甲烷-甲醇重結晶，在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶，得無色透明晶體，即為 梯形結構的μ 2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基）錫水楊酸酯配位聚合物，產率:63%，熔點：>300 Γ。
[0030] 元素分析（CTiHfMClsOnSru):理論值:(：，46.05;!1，3.48。測定值:(：，46.18 ;!1，3.39。
[0031] IR(KBr，cm-工）：3318v(0-H)，3026,2956,2912v(C-H)，1589vas(⑶0-)，1389v s (C00-)，626v(Sn-0-Sn)，554v(Sn-C)，480v(Sn-0)。
[0032] 晶體學數據：三斜晶系，空間群 PI，a=1.3292(2)nm，b=1.5222(2)nm，c = 2.1906 (3)nm，a = l〇6.422(2)°，β = 91·170(2)°，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · m-3，y(MoKa) = 1.584mm-1，F(000) = 1828,2.39° <θ<25·00°，晶體尺寸：0·24χ 0.23x 0.21mm，R = 0.0581，wR = 0.1501。
[0033] 實施例3:
[0034] 梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(p-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物的制備：
[0035] 在圓底燒瓶作為本發明第二方面的一種梯形結構的二(p-氯芐基)錫水楊酸酯的 制備方法，在反應容器中按順序依次加入水楊酸1.5_〇1、二(p-氯芐基)二氯化錫3_〇1、三 乙胺6mmol、溶劑乙醇65mL，在攪拌回流下反應10.5h;冷卻，過濾，濾液旋轉蒸發，得白色固 體;然后用二氯甲烷-甲醇重結晶，在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶，得無色透明晶 體，即為梯形結構的二(p-氯芐基)錫水楊酸酯，產率:68 %，熔點：> 300°C。
[0036] 元素分析（CTiHfMClsOnSru):理論值:(：，46.05;!1，3.48。測定值:(：，46.18 ;!1，3.39。
[0037] IR(KBr，cm-工）：3318v(0-H)，3026,2956,2912v(C-H)，1589vas(⑶0-)，1389v s (COO-)，626v(Sn-0-Sn)，554v(Sn-C)，480v(Sn-0)。
[0038] 晶體學數據:三斜晶系，空間群？1，&=1.3292(2)11111沁=1.5222(2)11111，。= 2.1906 (3)nm，a = l〇6.422(2)°，β = 91·170(2)°，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · m-3，y(MoKa) = 1.584mm-1，F(000) = 1828,2.39° <θ<25·00°，晶體尺寸：0·24χ 0.23χ 0.21mm，R = 0.0581，wR = 0.1501。
[0039] 實施例4:
[0040] 梯形結構μ2-〇、μ3-〇橋聯二(ρ-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物的制備：
[0041]在圓底燒瓶作為本發明第二方面的一種梯形結構的μ2-〇、μ3-〇橋聯二(ρ-氯芐基） 錫水楊酸酯配位聚合物的制備方法，在反應容器中按順序依次加入水楊酸2_〇1、二(ρ-氯 芐基)二氯化錫4mmo 1、三乙胺8mmo 1、溶劑乙醇80mL，在攪拌回流下反應12h;冷卻，過濾，濾 液旋轉蒸發，得白色固體;然后用二氯甲烷-甲醇重結晶，在25~35°C條件下，控制溶劑揮發 結晶，得無色透明晶體，即為梯形結構的二(P-氯芐基)錫水楊酸酯，產率:70%，熔點：>300 Γ。
[0042] 元素分析（CTiHfMClsOnSru):理論值:(：，46.05;!1，3.48。測定值:(：，46.18 ;!1，3.39。
[0043] IR(KBr，cm-工）：3318v(0-H)，3026,2956,2912v(C-H)，1589vas(⑶0-)，1389v s (COO-)，626v(Sn-0-Sn)，554v(Sn-C)，480v(Sn-0)。
[0044] 晶體學數據:三斜晶系，空間群 PI，a=1.3292(2)nm，b=1.5222(2)nm，c = 2.1906 (3)nm，a = l〇6.422(2)°，β = 91·170(2)°，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · m-3，y(MoKa) = 1.584mm-1，F(000) = 1828,2.39° <θ<25·00°，晶體尺寸：0·24χ 0.23χ 0.21mm，R = 0.0581，wR = 0.1501。
[0045] 試驗例：本發明的梯形結構的μ2-0、μ3_0橋聯二(ρ-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合 物，其體外抗癌活性測定是通過MTT實驗方法實現的。
[0046] MTT 析法：
[0047] 以代謝還原3_(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5_diphenyltetrazolium bromide為基礎。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍紫色 結晶甲瓚(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(DMS0)能溶解細胞 中的甲瓚，用酶標儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細胞數量。
[0048]采用MTT法來測定有機錫配位物對人結腸癌細胞(C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、 人乳腺癌細胞(MCF7)、人子宮頸癌細胞(Hela)、人肺癌細胞(H460)的抑制活性。
[0049] 細胞株及培養體系：0)1〇205，此?62，]\?^7，他13和!1460細胞株取自美國組織培養 庫(ATCC)。用含10 %胎牛血清的RPMI1640 (GIBIC0公司）培養基，在5 % (體積分數)C02、37 °C 飽和濕度培養箱內進行體外培養。
[0050] 測試過程:將測試藥液(0.1 nM-lOuM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中， 每個濃度設6個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥）、對照組（只加 培養液和細胞，不加測試藥)和空白組（只加培養液，不加細胞和測試藥）。將加藥后的孔板 置于37°C，5%C0 2培養箱中培養72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養了 72h后的孔板中，每孔加 MTT40uL(用D-Hanks緩沖液配成4mg/mL)。在37°C放置4h后，移去上 清液。每孔加150uL DMS0，振蕩5min，使Formazan結晶溶解。最后，利用自動酶標儀在570nm 波長處檢測各孔的光密度。
[0051 ] 數據處理:數據處理使用Graph Pad Prism version5.0程序，化合物IC5Q通過程序 中具有S形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。
[0052]以MTT分析法對人結腸癌細胞(C〇1〇205)細胞株、人肝癌細胞(HepG2)細胞株、人乳 腺癌細胞(MCF7)細胞株、人宮頸癌細胞(Hela)細胞株、人肺癌細胞(H460)細胞株進行分析， 測定其IC5Q值，結果如表1所示，結論為：由表中數據可知，本發明的抗癌藥物，對人結腸癌、 人肝癌、人乳腺癌、人宮頸癌、人肺癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。
[0053] 表1梯形結構的二(p-氯芐基)錫水楊酸酯抗癌藥物體外活性測試數據
[0054]
【主權項】
1. 一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫水楊酸酯配位聚合物， 其特征為如下結構式(1)的化合物：⑴ 其中：R2表示P-氯芐基。2. 如權利要求1所述的一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫水 楊酸酯配位聚合物，其特征在于，所述結構式（1)的配合物為晶體結構，晶體學數據:三斜晶 系，空間群？1，&=1.3292(2)腦沁=1.5222(2)腦，。=2.19〇6(3)11111，〇 = 1〇6.422(2)°，0 = 91.170(2)。，γ =111.256(2)°，Z = 2，V = 3.9248(10)nm3，Dc = 1.567Mg · m-3;分子中存在以 錫和氧原子構成的Sn2O2平面四元環，三個四元環利用Sn-O鍵原子為橋頭原子稠合形成四核 錫氧簇梯形結構，中間環的中心為分子的對稱中心，梯內有兩個氧原子分別橋聯梯的三個 錫原子，另有兩個氧原子分別橋聯梯錫原子;兩個鄰羥基苯甲酸分別利用其羧基氧原子與 梯端錫原子成鍵形成雜螺環結構；晶體中存在兩個結構類似的獨立分子。3. 權利要求1或2所述的一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫 水楊酸酯配位聚合物的制備方法，其特征在于，在反應容器中按順序依次加入水楊酸0.5~ 2mmol、二(ρ-氯芐基）二氯化錫1~4mmol、三乙胺2~8mmol、溶劑乙醇30~80mL，在攪拌回流 下反應8~12h;冷卻，過濾，濾液旋轉蒸發，得白色固體;然后用二氯甲烷-甲醇重結晶，其 中，二氯甲烷與甲醇的體積比為1:20~1:10,在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶，得無 色透明晶體，即為梯形結構的二(P-氯芐基)錫水楊酸酯。4. 權利要求1或2所述的一種梯形結構的有機錫聚合物μ2-〇、μ3-〇橋聯二(P-氯芐基)錫 水楊酸酯配位聚合物在制備抗癌藥物中的應用。5. 權利要求4所述的應用，其中所述癌為結腸癌、肝癌、乳腺癌、人宮頸癌、肺癌。
【文檔編號】C07F7/22GK105884817SQ201610182016
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年3月28日
【發明人】張復興, 鄺代治, 馮泳蘭, 朱小明, 庾江喜, 蔣伍玖, 李俊華, 王劍秋
【申請人】衡陽師范學院