一種伊曲茶堿的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種伊曲茶堿的新晶型及其制備方法，新晶型IV的粉末X射線衍射圖在衍射角度(2θ)＝5.763°、6.958°、10.599°、10.999°、13.944°、15.647°、19.513°、21.004°、21.400°、24.426°、28.320°的位置上具有主要特征吸收峰。本發明還公開了新晶型IV的制備方法，該新晶型制備工藝簡單，穩定性較好，符合藥用要求。
【專利說明】
一種伊曲茶堿的新晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯 基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-7-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮（伊曲茶堿）的新晶型IV及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 伊曲茶堿（18廿&(^€7111116，1^6002)，化學名出)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙 烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子式C2QH24N40 4，分子量 384. 43, CAS : 155270-99-8,結構式如下所示。
[0003]
[0004] 帕金森病（Parkinson' s Disease, PD)是常見于老年人的慢性進行性運動障礙 性疾病。目前雖然已有藥物可以減緩此病的癥狀以及減緩病程，但尚缺乏有效地預防性藥 物。目前對此病的治療主要基于多巴胺替代療法，最常用的為擬多巴胺藥物，包括左旋多巴 及直接或者間接的多巴胺受體激動劑。雖然左旋多巴是治療帕金森的主要藥物，但是由于 其耐受性差且不良反應多，如嘔吐、非自主性運動機能障礙，且長期使用療效降低，迫切需 要一種新的治療方法。而腺苷A 2A受體阻滯劑被認為是一種非常具有潛力的治療途徑，伊曲 茶堿是一種選擇性A2A受體阻滯劑，通過聯合使用伊曲茶堿與左旋多巴、選擇性D1DARA或 D2DARA可提高抗ro作用但不會增加異動癥，伊曲茶堿可減少ro治療中左旋多巴的用量，是 一種新型有效的抗ro藥物。目前以該化合物為有效成分的藥物已經在日本上市。
[0005] 美國專利US005484920A公開了一種伊曲茶堿的合成方法。但并未提及伊曲茶堿 的具體晶型，在實施例中制備得到的伊曲茶堿熔點在190. 4°C~191. 3°C。W02004/099207 公布了一種溶解性、穩定性較好的粒徑不足50um的伊曲茶堿微晶。
[0006] 對化合物的研究發現，同一化合物可以以兩種或多種結晶狀態存在。分子結構相 同但晶型不同時，外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性都有可能不同。
[0007] 中國專利CN103554109公布了伊曲茶堿的三種晶型，分別命名為晶型I、晶型II和 晶型III，并描述了三種晶型的制備方法。晶型I的X射線衍射圖中，在衍射角度（2Θ)= 6. 979°、11. 028°、13. 969°、15. 695°處有特征吸收峰。晶型II的X射線衍射圖中，在衍 射角度（2 Θ) = 8.687°、11. 863°、12. 120°處有特征吸收峰。晶型III的X射線衍射圖 中，在衍射角度（2 Θ) = 10. 244°、12. 378°、25. 072°處有特征吸收峰。
[0008] 如上所述，只提出了伊曲茶堿晶型I、晶型II和晶型III，其它晶型的存在與否既 無記載也無啟示。
【發明內容】
[0009] 本發明的主要目的在于提供一種伊曲茶堿的新晶型IV及其制備方法。
[0010] 本發明提供了一種伊曲茶堿晶型IV，該結晶的粉末X射線衍射圖在衍射角 度（2 Θ) = 5.763 °、6· 958 °、10.599 °、10. 999 °、13. 944 °、15. 647 °、19.513 °、 21.004°、21· 400°、24· 426°、28· 320°的位置上具有主要特征峰。
[0011] 本發明所指的特征峰是指相對強度10%以上的衍射峰。
[0012] 進一步地，伊曲茶堿晶型IV在示差掃描量熱分析圖中，在190. 2°C出現吸熱峰，IV 型晶體的熔點192. 9°C，所述的DSC升溫速率為10°C /min。
[0013] 本發明的伊曲茶堿晶型IV的制備過程通過如下方法來實現，將伊曲茶堿加入到 正丙醇中，加熱攪拌溶解至出現回流，重結晶一段時間后，降溫冷卻析晶，之后過濾、干燥， 得到伊曲茶堿晶型IV。
[0014] 優選地，溶液在100°C~110°C的溫度區間內進行重結晶。
[0015] 優選地，重結晶時間為3~6小時。
[0016] 進一步地，伊曲茶堿晶型IV的制備方法中所述的正丙醇與伊曲茶堿的用量比為 (15 ~25) : l(ml/g)。
【附圖說明】
[0017] 圖1為伊曲茶堿新晶型IV的X-射線衍射圖譜。
[0018] 圖2為伊曲茶堿新晶型IV的DSC熱分析圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 以下實施例進一步描述本發明，這些實施例僅僅用于說明本發明的技術方案，但 是本發明并不局限于此。
[0020] 實施例1伊曲茶堿晶型IV的制備
[0021] 稱取lg伊曲茶堿加入到50ml單口瓶中，再加入15ml正丙醇，攪拌加熱至100°C， 至出現回流繼續攪拌3h，停止加熱，降溫至室溫同時攪拌析晶。將所得懸浮液抽濾，濾餅用 l〇ml正丙醇清洗，50°C烘干至恒重，得0.89g伊曲茶堿晶型IV，DSC測定熔點：192. 8°C。
[0022] 實施例2伊曲茶堿晶型IV的制備
[0023] 稱取lg伊曲茶堿加入到50ml單口瓶中，再加入25ml正丙醇，攪拌加熱至110°C， 至出現回流繼續攪拌6h，停止加熱，降溫至室溫同時攪拌析晶。 將所得懸浮液抽濾，濾餅用l〇ml正丙醇清洗，50°C烘干至恒重，得0. 85g伊曲茶堿晶型 IV，DSC 測定熔點：192. 9°C。
[0024] 實施例3伊曲茶堿晶型IV的穩定性研究
[0025] 對伊曲茶堿晶型IV進行了穩定性研究：[高溫（60°C )、高濕（90% ±5% )、光照 (45001X)]、加速試驗（溫度40±2°C、相對濕度75% ±5% )和長期試驗（溫度25±2°C、 相對濕度60% ±10%)]及經研磨、壓片后對樣品進行X射線粉末衍射測試。
[0026] 表1晶型IV晶型穩定性測定結果
[0029] 試驗結果表明：本品經研磨、壓片后，經X射線衍射測試，晶型數據未發生明顯變 化，說明本品在制劑過程中穩定性較好。在影響因素試驗中，在高溫和高濕條件下放置10 天后，晶型未發生明顯變化，有關物質無顯著變化；而在光照條件下放置10天后，其中某一 雜質增加明顯，伊曲茶堿晶型IV存在光穩定性問題，需要避光保存。另外本品在加速試驗 6個月和長期留樣12個月后，晶型未發生明顯變化，有關物質無顯著變化，說明本品在儲存 過程中晶型穩定，符合藥用要求。
【主權項】
1. 一種（E)[2-(3,4- 一甲氧基苯基）乙烯基]_1，3- 一乙基-3,7- 一氧_7-甲 基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV，其特征在于：該晶體的粉末衍射圖中，在衍射角度（2 Θ ) = 5.763 °、6· 958 °、10. 599 °、10. 999 °、13. 944 °、15. 647 °、19. 513°、21· 004 °、 21.400°、24. 426°、28. 320°的位置上具有主要特征峰。2. 如權利要求1所述的（E)[2-(3,4- _甲氧基苯基）乙烯基]-1，3- _乙基_3， 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV，其特征在于：該晶體視差掃描量熱分析 中，在192-9±2°C處有吸熱峰。3. 制備如權利要求1或2所述的（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1， 3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV的方法，其特征在于：將 (E) -8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2， 6_二酮加入到正丙醇中，升溫至100~IKTC，攪拌加熱至出現回流，保溫3~6h后，繼續 攪拌，冷卻降溫至室溫析出晶體，過濾、干燥后得到（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯 基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV。4. 如權利要求3所述的制備（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙 基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮的晶型IV的方法，其特征在于：正丙醇與 (E) -8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2， 6_二酮的用量比為（15~25) : l(ml/g)。
【文檔編號】C07D473/06GK105884776SQ201410623876
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月5日
【發明人】王長浩
【申請人】南京瑞天醫藥科技有限公司