苦參堿衍生物及其制備方法和在農藥上的應用

苦參堿衍生物及其制備方法和在農藥上的應用
【專利摘要】本發明涉及苦參堿衍生物(I)及其制備方法和在防治植物病毒、殺蟲、殺菌方面的應用，式中各基團的意義見說明書。本發明的苦參堿衍生物表現出特別優異的抗植物病毒活性，還具有殺菌活性和殺蟲活性。。
【專利說明】
苦參堿衍生物及其制備方法和在農藥上的應用
技術領域
[0001] 本發明涉及苦參堿衍生物及其制備方法和在農藥上的應用，特別是在抗植物病毒 病方面的應用。
【背景技術】
[0002] 苦參堿類生物堿是以苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿為代表的，化學結構相類似的一 類生物堿，廣泛存在于豆科槐屬如苦參、苦豆子等植物中，是幾種常用中草藥的主要有效成 分，具有清熱、燥濕、殺蟲、利尿等功效，其作用廣泛，效果明顯。
[0003] CN102786522A公開了苦參堿衍生物及其制備方法和應用。CN101863887A公開了 苦參堿衍生物及其制備方法。CN1297890A公開了苦參堿和苦參素無機酸鹽及其制備方法。 CN1660843A公開了苦參堿和氧化苦參堿有機酸鹽及其制備方法。
[0004] 病毒是一種具有細胞感染性的亞顯微粒子，它實際上就是由一個保護性的外殼包 裹的一段DNA或者RNA。利用進化的力量，這些簡單的生物體可以利用宿主的細胞系統進行 自我復制，但無法獨立生長和復制。同時，也能在細胞外保持極強的生命力。病毒可以感染 所有的具有細胞的生命體。第一個已知的病毒是煙草花葉病毒，由馬丁烏斯?貝杰林克于 1899年發現并命名，如今已有超過5000種類型的病毒得到鑒定。
[0005] 煙草花葉病毒（tobacco mosaic virus，TMV)是一種植物正鏈RNA病毒。病毒粒 體桿狀，大小300 X 18nm，有一中央空洞區，半徑2nm。病毒粒體主要由衣殼蛋白和RNA組成。 TMV生命力相當頑強，在鈍化溫度90-93Γ條件下經10分鐘，稀釋限點1百萬倍，體外保毒 期可達72-96小時。在無菌條件下致病力達數年，在干燥病組織內存活30年以上。該病毒 有不同株系，我國主要有普通株系、番茄株系、黃斑株系和珠斑等4個株系，因致病力差異 及與其他病毒的復合侵染而造成癥狀的多樣性。煙草植株染病后，幼嫩葉片側脈及支脈組 織呈半透明狀，即明脈。葉脈兩側葉肉組織漸呈淡綠色。病毒在葉片組織內大量增殖，使部 分葉肉細胞增大或增多，出現葉片薄厚不勻，顏色黃綠相間，呈花葉狀。后花葉斑駁程度加 大，并出現大面積深褐色壞死斑，中下部老葉尤為嚴重，發病重的葉片皺縮、畸形、扭曲。早 期發病的植株節間縮短，嚴重矮化，生長緩慢，不能正常開花結實并易脫落。能發育的蔭果 小而皺縮，種子量少且小，多不能發芽。病毒侵入后在薄壁細胞內繁殖，后進入維管束組織 傳染整株。在22-28Γ條件下，染病植株7-14天后開始顯癥。田間通過病苗與健苗摩擦或 農事操作進行再侵染。另外煙田中的蝗蟲、煙青蟲等咀嚼式口器的昆蟲也可傳播TMV病毒。 TMV發生的適宜溫度為25-27°C，高于38-40°C侵入受抑制，高于27°C或低于10°C病癥消失。 煙草花葉病主要發生在苗床期至大田現蕾期，溫度和光照很大程度上影響病情擴散和流行 速度，高溫和強光可縮短潛育期。連作或與茄科作物套種使毒源增多，發病率和發病程度明 顯增加。不衛生栽培是造成流行的重要原因，在病、健株間往來觸摸，施用未腐熟有機肥， 培帶有病毒的土壤都可加重病毒傳染。土壤板結，氣候干旱，田間線蟲危害較重的地塊發病 重。TMV可浸染38個科268種植物，該病毒病阻礙了煙草產量和品質的進一步提高，對煙草 生產危害極大，一般年份發病率約為25%，嚴重的達50%以上，經濟損失慘重。目前開發出 的植物病毒防治劑在最佳施藥濃度下防效一般都低于60%，其防治效果不理想，遠遠滿足 不了農業的需求。

【發明內容】
：
[0006] 本發明的目的是提供苦參堿衍生物的制備方法及其在農藥上的應用，特別是在抗 植物病毒病中的應用。本專利的苦參堿衍生物表現出很好的抗植物病毒活性，還具有較好 的殺蟲活性和廣譜的殺菌活性。
[0007] 本發明的苦參堿衍生物是具有如下通式（I)所示結構的化合物：
[0008]
[0009] 本發明所述的苦參堿衍生物（I)是具有如下五種通式（Ia，Ib，I。，I d，IJ所示結構 的化合物：
[0010]
[0011] 本發明的苦參堿衍生物（I)的合成路線如路線一所示：
[0012] 路線一：
[0013]
[0014] 本發明的苦參堿衍生物（Ia)可以按如下方法制備（路線二）：首先在苦參堿的14 位引入酯基得到14-甲氧甲酰基苦參堿I b_l，Ib_l依次經硼氫化鈉和氫化鋁鋰還原得到醇 Ia-2和Ia-3,繼續反應得到苦參堿衍生物（IJ。該部分苦參堿衍生物均為首次合成，其合成 路線為新路線。
[0015] 路線二：
[0016]
[0017] 本發明的苦參堿衍生物（Ib)可以按如下方法制備（路線三）：首先在苦參堿的14 位引入酯基得到化合物苦參堿衍生物（Ib-1，r5= H，R6= C00CH3)，Ib-1依次經硼氫化鈉還 原得到醇（Ib-2，R5= H，R6= CH20H)，繼續反應得到苦參堿衍生物（Ib)，苦參堿的14位引入 苯硫基得到化合物苦參堿衍生物（I b-l〇，R5=SPh，R6=H)。該部分苦參堿衍生物均為首 次合成，其合成路線為新路線。
[0018] 路線三：
[0019]
[0020] 本發明的苦參堿衍生物（I。）可以按如下方法制備（路線四）：苦參堿在堿性條件 下與醛縮合得苦參堿衍生物（I。)，14-羥基甲基苦參堿（I b_2)在堿性條件下與溴化芐反應 得到14-亞甲基苦參堿（1。_6)。
[0021] 路線四：
[0022]
[0023] 本發明的苦參堿衍生物（Id)可以按如下方法制備（路線五）：苦參堿與酸成鹽得 到苦參堿衍生物（I d)。
[0026] 本發明的苦參堿衍生物（IJ可以按如下方法制備（路線六）：15_脫氧苦參堿
[0024] 路線五：
[0025] (Ia-1)經雙氧水氧化得1，16-二氧-15-脫氧苦參堿（Ie-1)。
[0027] 路線六：
[0028]
[0029] 以上各通式中：
[0030] R\R2分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含 氮雜環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基， 以及上述化合物的立體異構體；
[0031] r3、r4分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含 氮雜環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基；
[0032] R5、R6分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基；
[0033] R7代表氫、1-10碳烴基、1-10碳含氮雜環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環；
[0034] R'代表1-10碳烴基、1-10碳含氮雜環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環；
[0035] Z代表氫、氧、硫；
[0036] HX代表酸；
[0037] Y^Y2分別氫、氧、孤對電子。
[0038] 本發明所述的苦參堿衍生物（I)優選如下化合物：
[0039] 15-脫氧苦參堿（Ia_l);
[0040] 14-R-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-2);
[0041] 14-S-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-3);
[0042] 14-R-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-4);
[0043] 14-S-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-5);
[0044] 14-R-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-6);
[0045] 14-S-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-7);
[0046] 14-R-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-8);
[0047] 14-S-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_9);
[0048] 14-R-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-10);
[0049] 14-S-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-ll);
[0050] 14-R-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-12);
[0051] 14-S-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_13);
[0052] 14-R-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_14);
[0053] 14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-15);
[0054] 14-R-14_(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_16);
[0055] 14-S-14_(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_17);
[0056] 14-R-14-(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-18);
[0057] 14-S-14_(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_19);
[0058] 14-R-14-二甲胺基甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia_20);
[0059] 14-R-14-苯氧甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-21);
[0060] 14-R-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-22);
[0061] 14-5-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿（13-23);
[0062] 14-R-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧苦參堿 (I a_24);
[0063] 14-S-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧苦參堿 (I a_25);
[0064] 14-甲氧甲酰基苦參堿（Ib_l);
[0065] 14-羥基甲基苦參堿（Ib_2);
[0066] 14-乙酰氧基甲基苦參堿（Ib_3);
[0067] 14-苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib_4);
[0068] 14-(3,5-二甲基）苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib_5);
[0069] 14-特戊酰氧基甲基苦參堿（Ib_6);
[0070] 14-(2_氯P比啶-3-甲酰基）苦參喊（Ib_7);
[0071] 14-(4-氰基苯甲酰基）苦參堿（Ib_8);
[0072] 14-甲氧甲酰基-14-芐基苦參堿（Ib_9);
[0073] 14-苯硫基苦參堿（Ib_10);
[0074] 14-苯基亞甲基苦參堿（Ic_l);
[0075] 14-(2-甲氧基）苯基亞甲基苦參堿（Ic_2);
[0076] 14-(4-二甲胺基）苯基亞甲基苦參堿（Ic_3);
[0077] 14-(2-呋喃基）亞甲基苦參堿（Ic_4);
[0078] 14-叔丁基亞甲基苦參堿（Ic_5);
[0079] 14-亞甲基苦參堿（Ic_6);
[0080] 苦參堿鹽酸鹽（Id_l);
[0081] 苦參堿蘋果酸鹽（Id-2);
[0082] 1，16-二氧-15-脫氧苦參堿（Ie_l)。
[0083] 本發明通式（I)的化合物具有優異的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病 毒、辣椒病毒、水稻病毒、番前病毒、甘薯病毒、馬鈴薯病毒和瓜類病毒及玉米矮花葉病毒 等，可有效防治煙草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、糧食、蔬菜、豆類等多種作物的病毒病，尤其適 合于防治煙草花葉病毒病。通式（I)的苦參堿衍生物表現出很高的離體抗TMV活性，而且還 表現出很好的抗煙草花葉病毒（TMV)活體活性，部分苦參堿衍生物的抗煙草花葉病毒活體 活性明顯優于商品化品種病毒唑，尤其是化合物14-R-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿I a-2、 14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿Ia-15和14-S-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲 酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿I a_23的抗TMV活性遠高于商品化品種病毒挫，與處于產業 化階段的NK-007(注：田間小區試驗結果表明：NK-007防治煙草、辣椒、番茄病毒病的效果 遠遠高于目前商品化品種中活性最好的抗植物病毒藥劑寧南霉素，有效成份10克/公頃 的NK-007的防效與有效成份100克/公頃的寧南霉素相當）相當。據我們所知，這也是首 次報道苦參堿及其衍生物具有抗植物病毒活性。
[0084] 本發明通式（I)的化合物作為植物病毒抑制劑可以直接使用，也可以加上農業上 接受的載體使用，也可以和其他抗植物病毒劑如苯并噻二唑（BTH)、噻酰菌胺（TDL)、4_甲 基-1，2,3-噻二唑-5-甲酸（TDLA)、DL-i3-氨基丁酸（BABA)、病毒唑、寧南霉素、菲并吲哚 里西啶生物堿安托芬、聯三唑類化合物XY-13和XY-30、病毒A、水楊酸、多羥基雙萘醛、氨基 寡糖素形成互作組合物使用，這些組合物有的表現增效作用，有的表現相加作用。
[0085] 本發明通式（I)的化合物具有殺小菜蛾幼蟲、蚊幼蟲、粘蟲、棉鈴蟲和玉米螟的活 性。
[0086] 本發明通式（I)對以下14種病原菌表現出殺菌活性，這14種病原菌為：黃瓜枯 萎、花生褐斑、蘋果輪紋、番茄早疫、小麥赤霉、馬鈴薯晚疫、油菜菌核、黃瓜灰霉、水稻紋枯、 辣椒疫霉、水稻惡苗、小麥紋枯、玉米小斑和西瓜炭疽。
[0087] 本發明通式（I)的化合物作為殺蟲殺菌劑可以直接使用，也可以加上農業上接受 的載體使用，也可以和其他殺蟲殺螨殺菌劑如吡螨胺、溴蟲腈、乙螨唑、唑螨酯等組合使用， 這些組合物有的表現增效作用，有的表現相加作用。
【具體實施方式】
[0088] 下述的實施例和生測試驗結果可用來進一步說明本發明，但不意味著限制本發 明。
[0089] 實施例1 :15_脫氧苦參堿（Ia_l)的合成
[0090] 向干燥的100mL單口瓶中加入1. 50g(6. Ommol)苦參堿，50mL干燥新蒸的四氫咲 喃，攪拌下加入〇. 46g(12. Ommol)氫化錯鋰，lOmin后加熱回流，1小時后加水淬滅反應，抽 濾，濾餅用甲醇充分洗滌，合并濾液，旋除溶劑。用堿性氧化鋁（二氯甲烷）柱層析分離，得 白色固體 1.23g。收率：88%。熔點：60-61°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ2·87-2·70(πι，4Η)， 2· 40-2. 31 (m，2Η)，2· 22-2. 13 (m，1Η)，2· 06-2. 02 (m，1Η)，2· 00-1. 84 (m，5Η)，1· 82-1. 73 (m， 2H)，1.70-1. 50 (m，5H)，1.49-1. 24 (m，5H)，1.05-0. 92 (m，1H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 64. 4,58. 3,57. 7,57. 4,56. 5,56. 2,41. 8,35. 3,29. 5,28. 3,26. 3,25. 8,24. 8,21. 7,21. 3 ； HRMS(ESI)calcd for [C15H26N2+H]+235. 2169, found 235.2173.
[0091] 實施例2 :14-R-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿（la-2)和14-S-14-羥基甲 基-15-脫氧苦參堿（la-3)的合成
[0092] 向干燥的500mL四口瓶中加入200mL干燥新蒸的四氫呋喃，在氬氣保護下 降溫至 -78°C。通過注射器向燒瓶中加入11. 3mL(80. 5mmol)干燥新蒸的二異丙胺、 37. 6mL(90. 2mmol)正丁基鋰的正己燒溶液（2. 4mol/L)，攪拌15min后通過注射器向燒瓶中 加入8. 0g(32. 2mmol)苦參堿和3. 5mL(41. 9mmol)碳酸二甲酯的四氫咲喃溶液（20mL)，體系 變為亮黃色。升至室溫，攪拌1小時后，向體系中加入150mL飽和碳酸鈉溶液，分液，水相用 乙酸乙酯多次充分萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，脫除溶劑得 黃色油狀物；
[0093] 將所得黃色油狀物加入到干燥的1000mL單口瓶中，加入500mL干燥新蒸的甲醇， 攪拌下加入10. 6g(96. 6mmol)氯化|丐。冰水浴下分批加入7. 3g(193. 2mmol)硼氫化鈉。攪 拌2小時后自然升溫至室溫。TLC檢測反應完全后，加入少量水淬滅反應，抽濾，濾液旋除溶 劑加入200mL水，用二氯甲烷多次充分萃取。合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干 燥，旋除溶劑得白色粉末；
[0094] 將所得白色粉末加入到干燥的500mL單口瓶中，加入200mL干燥新蒸的四氫呋喃， 攪拌下加入3. 6g(64. 4mmol)氫化鋁鋰。加熱回流3小時，自然冷卻至室溫，加少量水淬滅 反應。抽濾，用甲醇洗滌濾餅，濾液旋除溶劑加入適量的水，氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷多次 充分萃取。合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑得白色粉末。
[0095] 通過堿性氧化鋁柱層析（氨水中和的二氯甲烷、氨水中和的二氯甲烷：甲醇= 40 : 1)分離，得化合物Ia_2(3. lg，37% )和化合物Ia-3(3. 0g，35% )(當室溫改變時，二 者的比例和收率會有變化）。Ia_2:淺黃色固體，熔點：146-147°C。4 NMR(400MHz，CDC13) S 4.04-3.96(m，lH)，3.80(d，J = 10.4Hz，lH)，2.91(d，J = 11.6Hz，lH)，2.86-2.74(m， 2H)，2. 70-2. 61 (m，1H)，2. 58-2. 52 (m，1H)，2. 50-2. 42 (m，1H)，2. 38 (dd，J = 10. 8,4. 0Hz， 1H)，2. 00-1. 29(m，19H). 13C匪R(100MHz，CDC13) δ 68. 9,64. 1，59. 6,58. 0,57. 6,57. 3， 55. 9,41. 9,35. 3,33. 6,28. 9,28. 1,27. 1,26. 1,21. 6,21. 3. HRMS (ESI) calcd for[C16H28N 20+H]+265. 2274, found 265. 2276. Ia-3:淺黃色固體，熔點：146-147°C。蟲 NMR(400MHz， CDC13) δ 3· 53-3. 33 (m，2H)，3· 15 (s，1H)，2· 95 (d，J = 9. 6Hz，1H)，2· 87-2. 71 (m，3H)， 2. 43-2. 30(m，2H)，2. 04(d，J = 0· 8Hz，1H)，1. 99-1. 64(m，10H)，1. 55-1. 28 (m，6H)， 1. 12-0. 90(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 66. 1，64. 2,59. 5,58. 3,57. 6,57. 4,56. 1， 41. 4,39. 1，35. 1，28. 9, 28. 2,27. 8,26. 5,21. 7,21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C16H2SN20 +H]+265. 2274, found 265. 2278.
[0096] 實施例3 :14-R-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（la-4)的合成
[0097] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 91g(3. 4mmol) Ia-2,40mL干燥新蒸的三氯甲 烷，攪拌完全溶解，加入0. 35mL(4. 5mmol)甲烷磺酰氯，室溫攪拌2. 5小時，TLC檢測 反應完全。加入少量飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲燒萃取，合并有機相用飽 和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲 烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.94g，收率：80%。熔點：105-107°C。4 匪R(400MHz，CDC13) δ 4. 50-4. 34(m，2H)，3· 02(s，3H)，2· 87-2. 63(m，4H)，2· 40-2. 33(m， 2H)，2· 20(dd，J = 11. 0,4· 1Hz，1H)，2· 13-2. 06(m，1H)，2· 04-1. 99(m，1H)，1· 94-1. 69(m， 7H)，1. 64-1. 50(m，3H)，1. 46-1. 24(m，5H)，1. 14-1. 03(m，1H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 71. 6,64. 2,58. 3,57. 6,57. 4,56. 5,56. 0,41. 5,36. 9,35. 1,33. 4,28. 2,26. 2,25. 1,24. 9, 21. 7, 21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C17H3(]N203S+H]+343. 2050, found 343. 2050.
[0098] 實施例4 :14-S-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（la-5)的合成
[0099] 操作同 Ia_4 的合成，以 0· 81g(3. lmmol)Ia-3、0. 31mL(4. Ommol)甲燒磺酰氯為 原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體 0.928，收率：90%。熔點：110-112。(：。1!1匪1?(4001抱，〇)(：1 3)5 4.13-3.96(111，2!1)，3.01(8， 3H)，2. 92 (d，J = 10. 8Hz，1H)，2. 86-2. 73 (m，3H)，2. 42-2. 32 (m，2H)，2. 11-2. 02 (m，2H)， 2. 01-1. 83(m，7H)，1. 79-1. 60(m，2H)，1. 57-1. 51 (m，2H)，1. 48-1. 31 (m，4H)，1. 11-1. 02(m， 2H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 72. 4,64. 0,58. 5,57. 8,57. 4,57. 2,55. 9,41. 4,37. 2,36. 0， 35. 1,28. 6,28. 1,27. 2,26. 3,21. 5,21. 2. HRMS (ESI) calcd for [C17H30N203S+H]+343. 2050, found 343. 2054.
[0100] 實施例5 :14-R-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（la-6)的合成
[0101] 操作同Ia-4的合成，以0. 69g(2. 6mmol) Ia2、1. 0g(5. 2mmol)對甲苯磺酰氯為原 料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=2 : 3)柱層析分離得無色液體 〇· 76g，收率：70%。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 80(d，J = 8. 2Hz，2H)，7. 33(d，J = 8. 1Hz， 2H)，4. 29-4. 17 (m，2H)，2. 85-2. 73 (m，2H)，2. 60-2. 52 (m，2H)，2. 44 (s，3H)，2. 30-2. 21 (m， 2H)，2. 02-1. 69(m，10H)，1. 60(d，J = 13. 3Hz，2H)，1. 51-1. 44(m，3H)，1. 39-1. 25(m，4H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 144. 4,133. 3, 129. 7, 128. 0,72. 0,64. 3,58. 1，57. 6,57. 4,56. 5， 55. 8,41. 5,35. 1,33. 3,28. 2,26. 1,25. 1,24. 8,21. 7,21. 6,21. 3. HRMS (ESI) calcd for[C23H 34N203S+H]+419. 2363, found 419. 2365.
[0102] 實施例6 :14-S-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（la-7)的合成
[0103] 操作同 Ia_4 的合成，以 0. 72g(2. 7mmol) Ia_3、1. 00g(5. 2mmol)對甲苯磺酰氯為 原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=2 : 3)柱層析分離得無色液體 〇· 76g，收率：67%。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 77(d，J = 8. 3Hz，2H)，7. 34(d，J = 8. 1Hz， 2H)，3. 91-3. 77 (m，2H)，2. 85-2. 66 (m，4H)，2. 45 (s，3H)，2. 36-2. 25 (m，2H)，2. 04-1. 74 (m， 10H)，1. 55-1. 50(m，2H)，1. 46-1. 31 (m，4H)，1. 05-0. 89(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 144. 7,133. 0,129. 8,127. 9,73. 0, 64. 1，58. 5, 57. 8, 57. 6,57. 3, 56. 0,41. 6, 36. 0,35. 3， 28. 7,28. 2,27. 3,26. 4,21. 7,21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C23H34N203S+H]+419. 2363, found 419. 2362.
[0104] 實施例7 :14-R-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（la-8)的合成
[0105] 向干燥的lOOmL單口瓶中加入0. 52g(2. Ommol) Ia_2,40mL干燥新蒸的三氯甲燒， 攪拌完全溶解，加入0. 21mL(3. Ommol)氯化亞砜，加熱回流1小時。加入飽和碳酸鈉溶液，分 液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。通 過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.48g，收 率：86%。熔點：108-10%~。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 3. 86-3. 64(m，2H)，2. 86-2. 74(m，3H)， 2. 66(t，J = 11. 6Hz，1H)，2· 40-2. 29(m，2H)，2· 25(dd，J = 11. 0,4· 1Hz，1H)，2· 03-1. 84(m， 7H)，1. 80-1. 49(m，6H)，1. 45-1. 25(m，4H)，1. 12-1. 00(m，1H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 64. 4,58. 5,57. 8,57. 6,57. 4,56. 1,47. 2,41. 5,36. 8,35. 1,28. 3,26. 5,26. 2,24. 8,21. 8, 21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C16H27C1N2+H]+283. 1936, found 283. 1940.
[0106] 實施例8 :14-S-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（la-9)的合成
[0107] 向干燥的lOOmL單口瓶中加入0. 90g(3. 4mmol) Ia-3,40mL干燥新蒸的三氯甲燒， 攪拌完全溶解，加入0. 74mL (10. 2_〇1)氯化亞砜，加熱回流1小時。加入飽和碳酸鈉溶液， 分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。 通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.58g， 收率：71%。熔點：57-581^? NMR(400MHz，CDC13) δ 3. 47-3. 28(m，2H)，3. 00(d，J = 9. 2Hz， 1H)，2. 88-2. 70 (m，3H)，2. 46-2. 28 (m，2H)，2. 09-1. 84 (m，9H)，1. 81-1. 61 (m，2H)，1. 55 (s， 2H)，1. 48-1. 31 (m，4H)，1. 14-0. 98(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 64. 2,59. 8,57. 9， 57. 6,57. 3,56. 0,48. 2,41. 6,38. 7,35. 6,29. 1,29. 0,28. 1,26. 5,21. 7,21. 3. HRMS(ESI) calcd for [C16H27C1N2+H]+283. 1936, found 283. 1940.
[0108] 實施例9 :14-R-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-10)的合成
[0109] 操作同 Ia_4 的合成，以 0. 64g(2. 6mmol) Ia_2、0. 51mL(7. 3mmol)乙酰氯為原料，通 過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.60g， 收率：81%。熔點：71-72°C。蟲 NMR(400MHz，CDCl3)S4.32-4.19(m，2H)，2.86-2.73(m， 3H)，2· 65(t，J = 11. 6Hz，1H)，2· 37-2. 29(m，2H)，2· 23(dd，J = 11. 2,4· 0Hz，1H)，2· 05(s， 3H)，2· 02-1. 99 (m，1H)，1· 97-1. 84(m，5H)，1· 80-1. 62 (m，4H)，1· 56-1. 26(m，8H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 171. 2,65. 8,64. 4,58. 3,57. 6,57. 4,57. 2,56. 1，41. 3,35. 0,33. 1， 28. 2,26. 2,25. 6,25. 0,21. 7,21. 3,21. 1. HRMS (ESI) calcd for [C18H30N202+H]+307. 2380, found 307. 2384.
[0110] 實施例10 :14-S-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-11)的合成
[0111] 操作同 Ia-4 的合成，以 0. 90g(3. 4mmol) Ia-3、0. 31mL(4. 4mmol)乙酰氯為原料，通 過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.95g， 白色固體，收率：91 %。熔點：71-72 °C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 4. 03-3. 77(m，2H)， 2· 94-2. 70 (m，4H)，2· 44-2. 29 (m，2H)，2· 08-2. 01 (m，4H)，2· 00-1. 87 (m，7H)，1· 84-1. 61 (m， 3H)，1· 58-1. 50(m，2H)，1· 48-1. 32(m，4H)，1· 15-0. 96(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 170. 8,67. 2,64. 1，59. 2,57. 9,57. 5,57. 2,56. 0,41. 5,35. 8, 35. 7, 28. 8, 28. 1，27. 6， 26. 4,21. 6,21. 2,20. 7. HRMS (ESI) calcd for [C18H30N202+H]+307. 2380, found 307. 2384.
[0112] 實施例11 :14-R-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-12)的合成
[0113] 操作同 Ia-4 的合成，以 0. 84g(3. 2mmol) Ia-2、0. 51mL(4. lmmol)特戊酰氯為原料， 通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得無色液體〇.74g， 收率：67%。蟲 NMR(400MHz，CDC13) S4.31-4.16(m，2H)，2.87-2.60(m，4H)，2.39-2.29(m， 2H)，2· 23(dd，J = 11. 0,4· 0Hz，1H)，2· 03-1. 85(m，6H)，1· 81-1. 62(m，4H)，1· 52-1. 26(m， 8H)，1. 20(s，9H). 13CNMR(100MHz，CDC13) δ 178. 6,65. 5,64. 4,58. 3,57. 7,57. 4,57. 2,56. 2， 41. 3,38. 8,34. 9,33. 2,28. 3,27. 3,26. 2,25. 6,25. 0,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for[C21H 36N202+H]+349. 2850, found349. 2847.
[0114] 實施例12 :14-S-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-13)的合成
[0115] 操作同 Ia-4 的合成，以 0· 60g(2. 2mmol) Ia-3、0. 54mL(4. 4mmol)特戊酰氯為 原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得無色液 體 0· 52g，收率：66 %。 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 4. 01-3. 76(m，2H)，2. 93-2. 72(m，4H)， 2· 43-2. 29(m，2H)，2· 08-2. 04(m，1H)，2· 02-1. 88(m，7H)，1· 81-1. 62(m，3H)，1· 58-1. 51 (m， 2H)，1. 47-1. 30(m，4H)，1. 19(s，9H)，1. 10-1. 02(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 178. 4， 67. 3,64. 2,59. 4, 58. 0,57. 6,57. 4, 56. 2, 41. 7,38. 8,36. 1，35. 3,29. 0,28. 2,27. 6,27. 1， 26. 5,21. 7,21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C21H36N202+H]+349. 2850, found 349. 2854.
[0116] 實施例13 :14-R-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-14)的合成
[0117] 操作同 Ia_4 的合成，以 0. 30g(l. lmmol) Ia_2、0. 20mL(l. 7mmol)苯甲酰氯為 原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固 體 0· 32g，收率：76 %。熔點：127-128 Γ。4 NMR (400MHz，CDC13) δ 8. 12-8. 00 (m，2H)， 7· 61-7. 51 (m，1H)，7· 49-7. 39 (m，2H)，4· 59-4. 44 (m，2H)，2· 87-2. 75 (m，3H)，2· 68 (t，J = 11.6Hz，lH)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(dd，J= 11·0,4· 1Ηz，1Η)，2· 17-2. ll(m，lH)，2.02(t， J = 2. 9Hz，lH)，1.97-1. 67 (m，8H)，1.58-1. 45 (m，4H)，1.43-1. 25 (m，4H).13C NMR(100MHz， CDC13) δ 166. 6,132. 7,130. 62, 129. 5,128. 3,66· 2,64· 4,58· 4,57· 7,57· 4,57· 3,56· 1， 41. 4,35. 0,33. 3,28. 3,26. 2,25. 7,25. 1,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C23H32N202 +H]+369. 2537, found 369.2538.
[0118] 實施例14 :14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-15)的合成
[0119] 操作同 Ia_4 的合成，以 0. 90g(3. 4mmol) Ia_3、0. 51mL(4. 4mmol)苯甲酰氯為原料， 通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體〇.95g， 收率：76%。熔點：107-108Γ。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 03(d，J = 7· 3Hz，2H)，7· 55(t， J = 7.4Hz，lH)，7.43(t，J = 7.6Hz，2H)，4.27-4.08(m，2H)，3.00(d，J = 9·5Ηζ，1Η)， 2. 89-2. 74(m，3H)，2· 46-2. 33(m，2H)，2· 19-2. 03(m，3H)，2· 01-1. 85(m，6H)，1. 81-1. 62(m， 2H)，1. 58-1. 33(m，6H)，1. 2卜 1. 05(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 165. 4,131. 8,129. 2， 128. 5,127. 3,66· 7,63· 2,58· 4,57· 0,56· 6,56· 3,55· 2,40· 7,35· 1，34· 3,28· 0,27· 2,26· 7， 25. 5,20. 7,20. 3. HRMS (ESI) calcd for [C23H32N202+H]+369. 2537, found 369. 2540.
[0120] 實施例15 :14-R-14-(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-16)的合成
[0121] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 74g(6. Ommol)吡啶-3-甲酸，40mL氯化亞砜，加 熱回流1小時，蒸出氯化亞砜，加入50mL正己烷，再次蒸出溶劑。加入20mL干燥新蒸的三氯 甲烷，攪拌下加入0. 80g (3. Ommol) Ia-2,室溫攪拌2. 5小時，TLC檢測反應完全。加入少量飽 和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸 鈉干燥，脫除溶劑。通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離 得白色固體〇· 90g，收率：81%。熔點：78-791^? NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 24(d，J= 1. 5Hz， 1H)，8. 77 (dd，J = 4. 8,1. 7Hz，1H)，8. 35-8. 25 (m，1H)，7. 44-7. 34 (m，1H)，4. 61-4. 49 (m， 2H)，2.86-2.77(m，3H)，2.69(t，J = 11.6Hz，lH)，2.43-2.33(m，2H)，2.26(dd，J = 11.0， 4. 1Hz，1H)，2. 20-2. 09(m，1H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 165. 3, 153. 3,150. 9, 137. 0， 126. 4,123. 2,66. 7,64. 4,58. 3,57. 6,57. 4,57. 3,56. 1,41. 5,35. 0,33. 2,28. 2,26. 2,25. 7, 25. 1,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C22H31N302+H]+370. 2489, found 370.2489.
[0122] 實施例16 :14-S-14_(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-17)的合成
[0123] 操作同 Ia-16 的合成，以 0· 74g(6. Ommol)吡啶-3-甲酸、0· 80g(3. 0mmol)Ia-3 為原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色 固體 0.70g，收率：63%。熔點：97-98 °C。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9.22 (d，J= 1.4Hz， lH)，8.79(dd，J = 4.7，1.3Hz，lH)，8.29(d，J = 7.9Hz，lH)，7.40(dd，J = 7·8,4·9Ηζ， 1H)，4. 32-4. 10 (m，2H)，3. 01 (d，J = 10. 5Hz，1H)，2. 87-2. 75 (m，3H)，2. 45-2. 35 (m，2H) · 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 165. 1，153. 4,150. 9,136. 9,126. 1，123. 2,68. 2,64. 2,59. 3,58. 0， 57. 5, 57. 3, 56. 1，41. 6, 36. 0, 35. 3, 28. 9, 28. 1，27. 7, 26. 4, 21. 6, 21. 3. HRMS (ESI) calcd fo r [C22H31N302+H]+370. 2489, found 370. 2493.
[0124] 實施例17 :14-R-14-(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-18)的 合成
[0125] 操作同Ia_16的合成，以1. 48g(7. 8mmol)對三氟甲基苯甲酸、0. 70g(2. 6mmol) Ia_2為原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色 固體 0.85g，收率：77%。熔點：125-126°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 8.16 (d，J = 8·1Ηz， 2H)，7.70(d，J = 8.3Hz，2H)，4.61-4.49(m，2H)，2.88-2.75(m，3H)，2.69(t，J = 11.6Hz， 1H)，2· 44-2. 34(m，2H)，2· 26(dd，J = 11. 0,4· 1Hz，1H)，2· 18-2. 10(m，1H)，2· 02(s，1H)， 1. 96-1. 26(m，16H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 165. 4,134. 4,134. 1，133. 9,129. 9,125. 4， 125. 4,125. 3,125. 3,125. 0,122. 3,66· 9,64· 4,58· 4,57· 7,57· 4,57· 3,56· 2,41· 5,35· 1， 33. 3,28. 3,26. 2,25. 7,25. 1,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C24H31F3N202+H] +437. 2410, found 437. 2410.
[0126] 實施例18 :14-S-14-(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-19)的 合成
[0127] 操作同Ia-16的合成，以1. 48g(7. 8mmol)對三氟甲基苯甲酸、0. 70g(2. 6mmol) Ia-3 為原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體 〇· 75g 白色固體，收率：68%。熔點：107-1081^? NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 14(d，J = 8. 1Hz， 2H)，7.71(d，J = 8·2Ηζ，2Η)，4.31-4. 10 (m，2H)，3.04-2. 96 (m，lH)，2.89-2. 74 (m，3H)， 2. 46-2. 35 (m，2H)，2. 21-2. 03 (m，3H)，2. 01-1. 85 (m，6H)，1. 83-1. 61 (m，2H)，1. 58-1. 52 (m， 2H)，1. 51-1. 32(m，4H)，1. 20-1. 07(m，2H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 165. 3,134. 6,134. 2， 133. 5, 130. 0, 125. 4, 125. 4, 125. 0, 122. 3,68. 3,64. 2,59. 4,58. 0,57. 6,57. 4, 56. 2， 41. 7,36. 1,35. 3,29. 0,28. 2,27. 7,26. 5,21. 7,21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C24H31F3N202 +H]+437. 2410, found 437. 2415.
[0128] 實施例19 :14-R_14-二甲胺基甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-20)的合成
[0129] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 72g(2. 7mmol)Ia-2,40mL干燥新蒸的三氯甲烷， 攪拌完全溶解，加入〇. 35mL(5. 4mmol)二甲胺基甲酰氯，0. 33g(2. 7mmol)4-二甲胺基R比啶， 加熱回流15小時。加入少量飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相用 飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷： 石油醚=1 : 1)柱層析分離得白色固體0. 45g，收率：50%。熔點：79-801^? NMR(400MHz， CDCl3)S4.3h4.18(m，2H)，2.90(s，6H)，2.86-2.71(m，4H)，2.65(t，J=11.6Hz，lH)， 2· 36-2. 29 (m，2H)，2· 23 (dd，J = 10. 9, 3. 8Hz，1H)，2· 00-1. 86 (m，6H)，1· 78-1. 63 (m，4H)， I. 51-1. 28(m，7H). 13C匪R(100MHz，CDC13) δ 156. 9,66. 5,64. 5,58. 3,57. 7,57. 4,57. 2， 56. 2, 41. 3, 35. 0, 33. 5, 28. 3, 26. 2, 25. 6,25. 1，21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C19H33N302 +H]+336. 2646, found 336.2646.
[0130] 實施例20 :14-R-14-苯氧甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（la-21)的合成
[0131] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 77g(2. 9mmol) Ia-2,40mL干燥新蒸的三氯甲 燒，攪拌完全溶解，加入0. 73mL(5. 8mmol)氯甲酸苯酯，0. 33g(2. 7mmol)4-二甲胺基P比 啶，加熱回流2小時。加入少量飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有 機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑。通過堿性氧化鋁（氨水中和的二 氯甲烷：石油醚=1 : 1)柱層析分離得無色液體〇.44g，收率：40%。蟲NMR(400MHz， CDC13) δ 7. 37(t，J = 7· 9Ηζ，2Η)，7· 30-7. 25(m，1H)，7· 18(t，J = 7· 8Hz，2H)，4· 45(d，J = 7. 5Hz，2H)，2. 87-2. 76(m，3H)，2. 67(t，J = 11. 6Hz，1H)，2. 41-2. 30(m，2H)，2. 25(dd，J = II. 0, 4. 0Hz，1H)，2. 14-2. 06 (m，1H)，2. 01 (s，1H)，1. 96-1. 63 (m，9H)，1. 56-1. 23 (m，9H) · 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 153. 8,151. 2,129. 4,125. 9,121. 1，70. 2,64. 4,58. 4,57. 7,57. 4， 57. 1,56. 1,41. 5,35. 1,33. 2,28. 3,26. 2,25. 5,25. 1,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for[C23H 32N203+H]+385. 2486, found 385. 2487.
[0132] 實施例21 :14-R-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿 (la-22)的合成
[0133] 操作同Ia-16的合成，以0. 65g(3. 6mmol)l，2,3-苯并噻二唑-7-甲酸、 0. 79g(3. 0mmol)Ia-2為原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1) 柱層析分離得白色固體〇.95g，收率：74%。熔點：103-104°C。蟲NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 83(dd，J = 8· 2,0· 9Hz，1H)，8· 40(dd，J = 7· 3,0· 9Hz，1H)，7· 76(dd，J = 8. 2， 7.4Hz，lH)，4.67(dd，J = 7.5，1.6Hz，2H)，2.91-2.75(m，4H)，2.70(t，J = 11·6Ηζ，1Η)， 2. 47-2. 35 (m，2H)，2. 30-2. 20 (m，2H)，2. 04-1. 99 (m，1H)，1. 94-1. 86 (m，5H)，1. 77-1. 63 (m， 3H)，1. 54-1. 45(m，3H)，1. 43-1. 18(m，5H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 164. 8,158. 8,140. 4， 130. 6,128. 4,127. 1，123. 4, 77. 4, 77. 1，76. 8,67. 9,64. 3,58. 4, 57. 6,57. 4, 57. 2,56. 1， 41. 5,35. 1,33. 3,28. 2,26. 2,25. 8,25. 1,21. 8,21. 4. HRMS (ESI) calcd for [C23H30N402S +H] +427. 2162, found 427. 2170.
[0134] 實施例22 :14-S-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿 (la-23)的合成
[0135] 操作同Ia_16的合成，以0. 65g(3. 6mmol) 1，2, 3-苯并噻二唑-7-甲酸、 0. 79g(3. 0mmol)Ia-3為原料，通過堿性氧化錯（氨水中和的二氯甲燒：石油醚=1 : 1) 柱層析分離得白色固體〇.60g，收率：47%。熔點：113-114°C。蟲NMR(400MHz，CDC13) S8.85(d，J = 8.2Hz，lH)，8.38(d，J = 7.3Hz，lH)，7.81-7.75(m，lH)，4.43-4.21(m， 2H)，3· 05 (d，J = 10. 7Hz，1H)，2· 89-2. 75 (m，3H)，2· 46-2. 35 (m，2H)，2· 29-2. 17 (m， 1H)，2. 15-1. 90 (m，8H)，1. 81-1. 62 (m，2H)，1. 58-1. 35 (m，6H)，1. 26-1. 13 (m，2H) · 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 164. 8,158. 8,140. 4,130. 6,128. 6,127. 2，123. 1，69. 3,64. 2,59. 3， 58. 0,57. 6,57. 3,56. 2,41. 7,36. 1,35. 3,29. 0,28. 2,27. 7,26. 5,21. 7,21. 3. HRMS(ESI) calcd for [C23H30N402S+H]+427. 2162, found 427.2164.
[0136] 實施例23 :14-R-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧 苦參堿（la-24)的合成
[0137] 操作同Ia-16的合成，以1.20g(5. 8mmol)2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酸、 0. 75g(2.8mmol)Ia-2為原料，通過堿性氧化鋁（氨水中和的二氯甲烷：石油醚=1 : 1) 柱層析分離得白色固體〇.86g，收率：68%。熔點：133-134°C。蟲NMR(400MHz，CDC13) S7.62(d，J = 15.9Hz，1H)，7.10 (d，J = 8· 3Ηζ，1Η)，7.06 (s，1H)，6.86 (d，J = 8. 3Hz， 1H)，6. 33 (d，J = 15. 9Hz，1H)，4. 45-4. 32 (m，2H)，3. 91 (s，6H)，2. 87-2. 75 (m，3H)，2. 68 (t， J = 11.6Hz，lH)，2.40-2.31(m，2H)，2.26(dd，J = 11.0,4.0Hz，lH)，2.08-2.00(m，2H)， 1.95-L86(m，4H)，L84-L66(m，4H)，1.53-L26(m，8H)· 13C NMR(100MHz，CDC13) δ167·4， 151. 0, 149. 2,144. 3, 127. 5, 122. 6,116. 2, 111. 0, 109. 5,65. 8,64. 5,58. 4,57. 7, 57. 5， 57. 3,56. 2,56. 0,55. 9,41. 4,35. 0,33. 3,28. 3,26. 3,25. 7,25. 1,21. 8,21. 4. HRMS(ESI) calcd for [C27H38N204+H]+455. 2904, found 455.2908.
[0138] 實施例24 :14-S-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧 苦參堿（la-25)的合成
[0139] 操作同Ia-16的合成，以1.20g(5. 8mmol)2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酸、 0. 78g(3. 0mmol)Ia-3為原料，通過堿性氧化錯（氨水中和的二氯甲燒：石油醚=1 : 1)柱 層析分離得白色固體o. 89g，白色固體，收率：66%。熔點：72-73°C。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7· 61 (dd，J = 15. 9, 2. 7Hz，1H)，7· 15-7. 03 (m，2H)，6· 93-6. 83 (m，1H)，6· 30 (dd，J = 15. 9， 2. 5Hz，1H)，4. 17-4. 07(m，1H)，4. 01-3. 89(m，7H)，2. 96(d，J = 6. 2Hz，1H)，2. 89-2. 73(m， 3H)，2. 47-2. 33(m，2H)，2. 05(s，3H)，2. 01-1. 83(m，6H)，1. 81-1. 62(m，2H)，1. 55(s，2H)， 1.49-1.31(m，4H)，l. 18-1.05(m，2H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 167. 1，151. 1，149.2， 144. 6,127. 4,122. 6,115. 8, 111. 0,109. 6,67. 3,64. 3,59. 4,58. 0,57. 6,57. 4,56. 2,56. 0， 55. 9,41. 7,36. 1,35. 3,29. 0,28. 2,27. 8,26. 5,21. 7,21. 3. HRMS (ESI) calcd for [C27H38N204 +H]+455. 2904, found 455. 2912.
[0140] 實施例25 :14-甲氧甲酰基苦參堿（Ib-1)的合成
[0141 ] 向干燥的500mL四口瓶中加入200mL干燥新蒸的四氫呋喃，在氬氣保護下 降溫至-78 °C。通過注射器向燒瓶中加入8. 5mL (60.0 mmol)干燥新蒸的二異丙胺、 27. 5mL(66. Ommol)正丁基鋰的正己燒溶液（2. 4mol/L)，攪拌15min后通過注射器向燒瓶中 加入5g(20.0 mmol)苦參堿和2. 5mL(26. Ommol)碳酸二甲酯的四氫呋喃溶液（20mL)，體系變 為亮黃色。升至室溫，攪拌1小時后，向體系中加入150mL飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙 酸乙酯多次充分萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，脫除溶劑得黃 色油狀物6. 4g。收率：97%。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 4. 46-4. 30(m，1H)，3. 95-3. 81(m，1H)， 3.75、3.74(a pair of s，3H)，3.47 (s，0.5H)，3.33-3. 23 (m，0.5H)，3.10 (t，J = 12. 6Hz， lH)，2.81(t，J = 13.2Hz，2H)，2.27-2.14(m，lH)，2.12-1.40(m，16H);13C NMR(100MHz， CDC13) δ 171. 5,171. 3,165. 3,164. 8,63. 6,63. 3,57. 2,57. 14,57. 12,57. 09,53. 2,53. 1， 52. 4, 52. 2,49. 7,48. 6,43. 4, 42. 8,41. 9, 41. 6,35. 3,35. 1，27. 7,27. 6,26. 3,26. 2,25. 6， 23. 5,22. 7,22. 3,21. 1,21. 1,20. 7 ；HRMS (ESI) calcd for [C17H26N203+Na]+329. 1836, found 329. 1837.
[0142] 實施例26 :14-羥基甲基苦參堿（Ib-2)的合成
[0143] 向干燥的1000mL四口瓶中加入6. 2g(19. 4mmol) 14-甲氧酰基苦參堿，500mL干 燥新蒸的甲醇，攪拌下加入6. 4g(58. lmmol)CaCl2。冰水浴下分批加入4. 4g(116. 2mmol) NaBH4。攪拌30min后自然升溫至室溫。TLC檢測反應完全后，加入少量水淬滅反應，抽濾， 濾液旋除溶劑加入200mL水，用二氯甲烷多次充分萃取。合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無 水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得白色粉末4. 3g。收率：80%。熔點：161-163°C。4 NMR(400MHz， CDC13) δ 4· 35-4. 25 (m，2H)，4· 03-3. 94 (m，1H)，3· 72-3. 60 (m，2H)，3· 11 (t，J = 12. 4Hz，1H)， 2. 87-2. 76 (m，2H)，2. 55-2. 46 (m，1H)，2. 18 (s，1H)，2. 01-1. 86 (m，5H)，1. 76-1. 60 (m，6H)， 1. 58-1. 50(m，2H)，1. 47-1. 37(m，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 171. 9,64. 8,64. 1，57. 28， 57. 26,53. 0,43. 0,42. 7,40. 9,36. 3,27. 8,26. 7,22. 4,21. 2,20. 7,20. 1 ；HRMS (ESI) calcd for [C16H26N202+H]+279. 2067, found 279. 2071.
[0144] 實施例27 :14-乙酰氧基甲基苦參堿（Ib-3)的合成
[0145] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 60g(2. 16mmol) 14-輕甲基苦參堿，45mL干燥新 蒸的二氯甲燒，攪拌下加入〇.3mL(4.30mmol)乙酰氯、0.9mL(6.50mmol)三乙胺。TLC檢測 反應完全后，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有機 相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用中性氧化鋁柱層析 (乙酸乙酯：二氯甲烷=1 : 1)分離，得黃色油狀物0. 50g。收率：73%。4 NMR(400MHz， CDC13) δ 4· 44-4. 28 (m，3H)，3· 95-3. 87 (m，1H)，3· 09 (t，J = 12. 4Hz，1H)，2· 88-2. 76 (m， 2H)，2. 74-2. 65(m，1H)，2. 14(s，1H)，2. 05(s，3H)，2. 01-1. 87(m，4H)，1. 81-1. 50(m，9H)， 1. 48-1. 40(m，3H) ;13CNMR(100MHz，CDC13) δ 170. 9,168. 2,64. 8,63. 9,57. 26,57. 23,53. 1， 42. 5,41. 9,41. 2,36. 0,27. 7,26. 6,22. 5,21. 2,21. 0,20. 7 ；HRMS (ESI) calcd for [C18H28N203 +H]+321. 2173, found 321.2172.
[0146] 實施例28 :14-苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib-4)的合成
[0147] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 60g(2. 16mmol) 14-輕甲基苦參堿，45mL干燥新 蒸的二氯甲燒，攪拌下加入〇. 35mL(2. 80mmol)苯甲酰氯、0. 9mL(6. 50mmol)三乙胺，少量 DMAP。TLC檢測反應完全后，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充 分萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用中 性氧化鋁柱層析（石油醚：二氯甲烷=1 : 2)分離，得黃色油狀物0.67g。收率：80%。 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8.02 (d，J = 8·0Ηζ，2H)，7.56 (t，J = 7·6Ηζ，1H)，7.43 (t，J = 7.6Hz，2H)，4.70-4.56(m，2H)，4.39(dd，J = 12.8,4.4Hz，lH)，3.99-3.91(m，lH)，3. 12(t， J = 12.8Hz，lH)，2.90-2.77(m，3H)，2.15(s，lH)，2.02-1.82(m，7H)，1.76-1.38(m，10H); 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 168. 1，166. 4,133. 0,130. 1，129. 5,128. 3,65. 2,63. 9,57. 24， 57. 21，53. 1，42. 6,41. 9,41. 5, 36. 1，27. 8,26. 6,22. 5, 21. 2,20. 8,20. 7 ;HRMS (ESI) calcd for [C23H30N203+Na]+405. 2149, found 405. 2147.
[0148] 實施例29 :14-(3, 5-二甲基）苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib-5)的合成
[0149] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 55g(l. 97mmol) 14-輕甲基苦參堿，45mL干燥新 蒸的二氯甲燒，攪拌下加入〇. 9mL(2. 57mmol)3,5_二甲基苯甲酰氯、0. 8mL(5. 91mmol)三 乙胺、0. 24g(l. 97mmol)DMAP。TLC檢測反應完全后，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液， 水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑 得紅棕色油狀物。用堿性氧化鋁柱層析（石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷=2 : 1 : 1)分 離，得黃色油狀物 〇.65g。收率：75%。4 NMR(400MHz，CDC13) S7.62(s，2H)，7.18(s，lH)， 4· 80-4. 63 (m，1H)，4· 59-4. 51 (m，1H)，4· 48-4. 36 (m，1H)，4· 01-3. 79 (m，1H)，3· 13 (t，J = 12. 4Hz，1H)，2. 90-2. 75(m，3H)，2. 35(d，J = 2. 8Hz，6H)，2. 16(s，1H)，2. 05-1. 82(m，6H)， 1. 79-1. 32 (m，10H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ 168. 2,166. 7,137. 9,134. 6,130. 0,127. 3， 65. 2,64. 0,57. 22,57. 20,53. 1,42. 7,41. 8,41. 4,36. 2,27. 8,26. 6,22. 5,21. 2,21. 1,20. 8, 20. 7 ；HRMS (ESI) calcd for C25H34N203(C25H 34N203+H)+411. 2642, found 411. 2649, [C25H34N203+ Na]+433. 2462, found 433. 2465.
[0150] 實施例30 :14-特戊酰氧基甲基苦參堿（Ib-6)的合成
[0151] 向干燥的100mL單口瓶中加入0. 60g(2. 16mmol) 14-輕甲基苦參堿，45mL干燥新 蒸的二氯甲燒，攪拌下加入〇. 4mL(3. 20mmol)特戊酰氯、0. 9mL(6. 50mmol)三乙胺，少量 DMAP。TLC檢測反應完全后，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分 萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用堿性 氧化鋁柱層析（石油醚：二氯甲烷=1 : 1)分離，得黃色油狀物〇.65g。收率：83%。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 4. 46-4. 33(m，2H)，4. 26(dd，J = 10. 8,3. 6Hz，1H)，3. 97-3. 88(m，1H)， 3. 09(t，J = 12. 8Hz，1H)，2· 88-2. 76(m，2H)，2· 74-2. 66(m，1H)，2· 14(s，1H)，2· 01-1. 88(m， 4H)，1. 78-1. 40(m，12H)，1. 19(s，9H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 178. 4,168. 2,64. 6,64. 0， 57. 29,57· 25,53· 2,42· 6,41· 8,41· 3,38· 8,36· 0,27· 8,27· 2,26· 6,22· 5,21· 2,20· 8,20· 6 ; HRMS(ESI)calcd for [C21H34N203+Na]+385. 2462, found 385.2465.
[0152] 實施例31 :14-(2-氯吡啶-3-甲酰基）苦參堿（Ib-7)的合成
[0153] 向干燥的100mL四口瓶中加入30mL干燥新蒸的四氫呋喃，在氬氣保護下 降溫至-78 °C。通過注射器向燒瓶中加入2. lmL (15. Ommol)干燥新蒸的二異丙胺、 10. 5mL(16. 8mmol)正丁基鋰的正己燒溶液（1. 6mol/L)，攪拌15min后通過注射器向燒瓶中 加入1. 5g(6. Ommol)苦參堿的四氫呋喃溶液（10mL)，升溫至-40°C，通過注射器向燒瓶中加 入1.2g(7. 2mmol)2-氯煙酸甲酸甲酯的四氫呋喃溶液（10mL)。體系變為黑色。升至室溫， 攪拌1小時后，向體系中加入40mL飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取， 合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，脫除溶劑，用硅膠（石油醚：乙酸乙 酯=1 : 1)柱層析分離得紅棕色固體0. 8g。收率：35%。熔點：61-63°C。4 NMR(400MHz， CDCl3)Sl5.00(s，lH)，8.42(dd，J = 4.8,2.0Hz，lH)，7.72(dd，J = 7·6,2·0Ηζ，1Η)， 7. 32(dd，J = 7· 6,4· 8Hz，1H)，4· 38(dd，J = 12. 8,4· 4Hz，1H)，3· 92(s，1H)，3· 23(t，J = 12. 8Hz，1H)，2. 82(t，J = 13. 2Hz，2H)，2. 15(s，1H)，2. 06-1. 94(m，4H)，1. 88-1. 55(m，9H)， 1. 49-1. 40(m，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 169. 3,162. 2,149. 9,149. 2,139. 1，131. 2， 122. 4,100. 0,63. 5,57. 2,57. 1,53. 0,42. 0,41. 8,35. 8,27. 7,26. 4,25. 1,21. 2,21. 1,20. 7 ； HRMS(ESI)calcd for [C21H26C1N302+H]+388. 1786, found 388. 1790.
[0154] 實施例32 :14-(4-氰基苯甲酰基）苦參堿（Ib-8)的合成
[0155] 操作同Ib_7的合成，以1. 50g(6. Ommol)苦參堿、1. 16g(7. 2mmol)對氰基苯甲酸 甲酯為原料，通過硅膠（石油醚：乙酸乙酯=1 : 1)柱層析分離得黃色固體〇.80g，收 率：35%。熔點：78-79。(：。1欠匪1?(1001抱，0)(：1 3)3 197.2，197.0，169.7，166.1，165.0， 164. 4,140. 7,140. 2,139. 4,132. 4, 132. 2,131. 8,129. 52,129. 47,129. 1，118. 5,118. 1， 118. 0,116. 3,115. 9,112. 6,98· 8,63· 6,63· 5,63· 4,57· 23,57· 19,57· 1，53· 4,53· 1，52· 9， 50. 6, 50. 4,43. 8,42. 5,42. 2,42. 1，42. 0,41. 6, 35. 9,35. 5,35. 3,27. 74, 27. 70,26. 4， 26. 3,26. 0,25. 4,22. 8,22. 1,22. 0,21. 9,21. 2,21. 1,20. 7. HRMS (ESI) calcd for [C23H27N302 +H]+378. 2176, found 378. 2181.該化合物存在四個異構體，4 NMR無法積分。
[0156] 實施例33 :14-甲氧甲酰基-14-芐基苦參堿（Ib-9)的合成
[0157] 向干燥的100mL單口瓶中加入1. 4g(4. 6mmol)化合物Ib-l，50mL干燥新蒸的四氫 咲喃，攪拌溶解，加入〇. 66g(27. 4mmol)氫化鈉，2. 2mL(18. 3mmol)溴化節，室溫攪拌過夜， 加入30mL飽和的氯化銨溶液淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯充分萃取，合并有機相用飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫除溶劑，用硅膠（石油醚：乙酸乙酯=3 : 1)柱層析分 離得淺黃色液體 1. 〇g。收率：56%。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 26-7. 18(m，5H)，4· 46(dd，J =12. 8,4· 3Hz，1H)，3· 74(s，3H)，3· 67-3. 56(m，2H)，3· 07(d，J = 13. 3Hz，1H)，2· 99(t，J = 12. 7Hz，1H)，2. 75(t，J = 11. 7Hz，2H)，2. 09-2. 00(m，2H)，1. 96-1. 87(m，3H)，1. 81-1. 64(m， 4H)，1. 57-1. 33(m，8H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 173. 8, 167. 2, 136. 8, 130. 7, 128. 0， 126. 6,63. 3, 57. 10, 57. 08,55. 3, 53. 2, 52. 6,43. 4,41. 8,41. 3, 35. 0,27. 7,27. 2, 26. 1， 24. 0,21. 1,20. 6. HRMS (ESI) calcd for [C24H32N203+H]+397. 2486, found 397. 2485.
[0158] 實施例34 :14-苯硫基苦參堿（lb-10)的合成
[0159] 向干燥的250mL四口瓶中加入70mL干燥新蒸的四氫呋喃，在氬氣保護下 降溫至-78 °C。通過注射器向燒瓶中加入5. OmL (35. 6mmol)干燥新蒸的二異丙胺、 16. lmL(38. 9mmol)正丁基鋰的正己燒溶液（2. 4mol/L)，攪拌15min后通過注射器向燒瓶 中加入4. 0g(16. lmmol)苦參堿和3. 6g(16. 4mmol)二苯二硫醚的四氫咲喃溶液（30mL)， 升至室溫，攪拌2小時后，向體系中加入50mL飽和碳酸鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次 充分萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑，用硅膠（二氯甲 烷：石油醚=1 : 1、二氯甲烷：乙酸乙酯=1 : 1)柱層析分離得黃色液體5. 5g。收率： 96%。4 NMR(400MHz，CDC13) S 7.56-7.47(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，4.39(dd，J= 12.8， 4. 4Hz，1H)，3· 91-3. 76(m，2H)，3· 10(t，J = 12. 8Hz，1H)，2· 88-2. 74(m，2H)，2· 27-2. 14(m， 1H)，2. 14-2. 03(m，2H)，2. 00-1. 90(m，2H)，1. 84(d，J = 13. 6Hz，1H)，1. 80-1. 65(m，4H)， 1. 62-1. 34(m，7H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 167. 3,134. 7,132. 5, 128. 8,127. 2,63. 5， 57. 14, 57. 09, 53. 4,49. 6, 42. 8,42. 4, 35. 3, 27. 7,26. 3, 25. 0,21. 1，20. 7. HRMS (ESI) calcd for [C21H28N20S+H]+357. 1995, found 357. 1998.
[0160] 實施例35 :14-苯基亞甲基苦參堿（Ic-1)的合成
[0161] 向干燥的100mL四口瓶中加入0. 50g(2. Ommol)苦參堿，40mL干燥新蒸的四氫咲 喃，攪拌下加入1. lg(l〇. Ommol)叔丁醇鉀，加熱回流20min，回流狀態下用恒壓滴液漏斗 滴加1. 0mL(10.0 mmol)苯甲醛的四氫呋喃溶液10mL，歷時10min。體系變為橙黃色。2小 時后，冷卻，加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有機 相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用堿性氧化鋁柱層析 (石油醚：二氯甲烷=3 : 2)分離，得黃色油狀物0. 60g。收率：44%。蟲NMR(400MHz， CDC13) δ 7. 73(s，1H)，7· 38-7. 27(m，5H)，4· 51 (dd，J = 12. 8,4· 4Hz，1H)，3· 99-3. 92(m， 1H)，3· 22 (t，J = 12. 8Hz，1H)，2· 90-2. 79 (m，3H)，2· 52-2. 45 (m，1H)，2· 14-2. 06 (m，2H)， 2. 02-1. 93 (m，2H)，1. 87 (d，J = 13. 6Hz，1H)，1. 81-1. 70 (m，3H)，1. 65 (dd，J = 13. 2, 3. 6Hz， 1H)，1. 57-1. 41 (m，6H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 164. 8,136. 3, 134. 3, 131. 0, 129. 5， 128. 2,127. 7,63. 7,57. 3,57. 2,52. 8,42. 8,42. 6,35. 6,27. 8,26. 4,25. 8,23. 1,21. 2,20. 8 ； HRMS (ESI) calcd for [C22H28N20+H]+337. 2274, found 337.2278.
[0162] 實施例36 :14-(2-甲氧基）苯基亞甲基苦參堿（Ic-2)的合成
[0163] 向干燥的250mL單口瓶中加入1. 50g(6. Ommol)苦參堿，130mL干燥新蒸的四氫咲 喃，攪拌下加入1. 35g (12. Ommol)叔丁醇鉀、4. 10g (30.0 mmol)鄰甲氧基苯甲醛，加熱回流 12小時。加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有機相 用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。依次用硅膠（二氯甲烷： 甲醇=40 : 1、甲醇）、堿性氧化鋁（石油醚：二氯甲烷=1 : 1)柱層析分離，得白色固體 1.4(^。收率：67%。熔點：64-65。(：。1!1匪1?(4001抱，〇0(：1 3)5 7.73(8，1!1)，7.38-7.27(111，5!1)， 4. 51 (dd，J = 12. 8,4. 4Hz，1H)，3. 99-3. 92 (m，1H)，3. 22 (t，J = 12. 8Hz，1H)，2. 90-2. 79 (m， 3H)，2. 52-2. 45(m，1H)，2. 14-2. 06(m，2H)，2. 02-1. 93(m，2H)，1. 87(d，J = 13. 6Hz，1H)， 1.8hl.70(m，3H)，1.65(dd，J=13.2,3.6Hz，lH)，1.57-1.41(m，6H) ;13CNMR(100MHz， CDC13) δ 164. 9, 157. 8, 131. 0, 130. 3, 130. 2, 129. 2, 125. 4, 120. 0, 110. 5,63. 8,57. 32， 57. 28,55. 4,52. 9,42. 7,42. 6,35. 6,27. 8,26. 4,26. 1,23. 4,21. 2,20. 8 ；HRMS (ESI) calcd for [C23H30N202+H]+367. 2380, found 367. 2382.
[0164] 實施例37 :14-(4-二甲胺基）苯基亞甲基苦參堿（Ic-3)的合成
[0165] 向干燥的250mL單口瓶中加入1. 50g(6. Ommol)苦參堿，130mL干燥新蒸的四氫 咲喃，攪拌下加入2. 0g(18. Ommol)叔丁醇鉀、4. 5g(30.0 mmol)對二甲胺基苯甲醛，加熱回 流12小時。加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有 機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用堿性氧化鋁（石 油醚：二氯甲烷=3 : 2)柱層析分離，得黃色固體1.5g。收率：66%。熔點：61-62°C。 4 NMR(400MHz，CDC13) S7.66(s，2H)，7.28(d，J = 8.8Hz，4H)，7.06(d，J = 8·4Ηζ，2Η)， 6.72-6.68(m，6H)，5.98(s，lH)，4.51(dd，J = 12.8,4.4Hz，2H)，4.15(dd，J = 12.8， 4. 4Hz，1H)，3. 97-3. 85 (m，3H)，3. 49 (q，J = 16. 0Hz，2H)，3. 24-3. 12 (m，3H)，2. 98 (s，12H)， 2. 93-2. 79 (m，14H)，2. 59-2. 50 (m，3H)，2. 14-2. 05 (m，6H)，2. 01-1. 88 (m，9H)，1. 81-1. 62 (m， 14H)，1.58-L52(m，6H)，1.48-L39(m，9H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ166·7，165·5，149·9， 149. 2,135. 1，134. 9,132. 3,131. 2,130. 0,127. 9,126. 9,124. 3,113. 0, 111. 7,63· 9,63· 4， 57. 4, 57. 3,52. 4, 51. 5,42. 9,42. 4, 42. 2, 41. 6,40. 9,40. 3,35. 7,34. 6,27. 9,27. 4, 26. 5， 25. 8,23. 3,21. 3,21. 1,20. 9,20. 8 ；HRMS (ESI) calcd for [C24H33N30+H]+380. 2696, found 380. 2698.
[0166] 實施例38 :14-(2-呋喃基）亞甲基苦參堿（Ic-4)的合成
[0167] 向干燥的250mL單口瓶中加入2. 0g(8. Ommol)苦參堿，130mL干燥新蒸的四氫咲 喃，攪拌下加入2. 7g(24. Ommol)叔丁醇鉀、3. 3mL(40.0 mmol)糠醛，加熱回流12小時。加 入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，體系變為黑色，無法分液，旋除溶劑，依次用硅膠（石油醚： 二氯甲烷=1 : 1)、堿性氧化鋁（石油醚：二氯甲烷=1 : 1)柱層析分離，得黃色稠狀 物 1. 25g。收率：48%。 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 51-7. 44(m，2H)，6. 50(d，J = 2. 8Hz， 1H)，6. 47-6. 43 (m，1H)，4. 46 (dd，J = 12. 8,4. 4Hz，1H)，4. 01-3. 93 (m，1H)，3. 24-3. 09 (m， 2H)，2.82(dd，J = 20.4，11.2Hz，2H)，2.72-2.61(m，lH)，2. 18-2. ll(m，2H)，2.01-1.89(m， 3H)，1.81-L53(m，8H)，L47-L43(m，2H) ; 13C NMR(100MHz，CDC13) δ164·6，152·6，143·3， 127. 6,121. 4,113. 9, 111. 7,63. 7,57. 3,57. 2,52. 9,43. 0,42. 2,35. 7,27. 8,26. 5,25. 0， 23. 0,21. 2,20. 8 ；HRMS (ESI) calcd for [C20H26N202+H]+327. 2067, found 327. 2070.
[0168] 實施例39 :14-叔T基亞甲基苦參堿（Ic-5)的合成
[0169] 向干燥的250mL單口瓶中加入1. 50g(6. Ommol苦參堿，120mL干燥新蒸的四氫咲 喃，攪拌下加入2. 0g (18. Ommol)叔丁醇鉀、3. 2mL (30.0 mmol)特戊醛，加熱回流12小時。加 入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有機相用飽和食鹽 水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑得紅棕色油狀物。用堿性氧化鋁（石油醚：二氯甲烷= 3 : 2)柱層析分離，得白色固體 l.Og，收率：53%。熔點：149-1501^? NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 80(s，1H)，4· 44(dd，J = 12. 7,4· 3Hz，1H)，3· 92-3. 83(m，1H)，3· 13(t，J = 12. 7Hz，1H)， 2· 88-2. 75 (m，3H)，2· 32-2. 21 (m，1H)，2· 18-2. 07 (m，2H)，2· 02-1. 84 (m，3H)，1· 78-1. 35 (m， 10H)，1. 17(s，9H). 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 165. 5,146. 0,129. 4,63· 8,57· 3,57· 2,52· 7， 42. 9,42. 5,35. 5,32. 4,30. 5,27. 8,26. 3,26. 1,22. 7,21. 2,20. 8. HRMS (ESI) calcd for[C20H 32N20+H]+317. 2587, found317. 2590.
[0170] 實施例40 :14-亞甲基苦參堿（Ic-6)的合成
[0171] 向干燥的lOOmL單口瓶中加入0. 81g(2. 9mmol) 14-輕甲基苦參堿，50mL干燥新 蒸的四氫咲喃，攪拌全溶，加入〇. 42g(17. 5mmol)氫化鈉，30min后加入0. 55mL(4. 4mmol) 溴化芐，加熱回流，1小時后加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯多 次充分萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥，旋除溶劑。用堿性氧化 鋁（石油醚：二氯甲烷=7 : 3、二氯甲烷）柱層析分離，得淺黃色液體0.6g。收率： 79 %。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 08(s，1H)，5. 22(s，1H)，4. 45(dd，J = 12. 8,4. 4Hz， 1H)，3· 96-3. 88(m，1H)，3· 15(t，J = 12. 8Hz，1H)，2· 88-2. 75(m，2H)，2· 59-2. 49(m，1H)， 2. 42-2. 31 (m，1H)，2. 19-2. 09 (m，2H)，2. 01-1. 86 (m，3H)，1. 79-1. 60 (m，4H)，1. 57-1. 38 (m， 6H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 163. 9,138. 6,120. 2,63. 7,57. 3,57. 2,53. 5,42. 9,42. 1， 35. 4,27. 7,27. 7,26. 5,26. 4,21. 2,20. 8 ；. HRMS (ESI) calcd for [C16H24N20+H]+261. 1961, found 261. 1962.
[0172] 實施例41 :苦參堿鹽酸鹽（Id-1)的合成
[0173] 向lOOmL單口瓶中加入0. 8g(3. 2mmol)苦參堿，40mL水，0. 33mL濃鹽酸，攪拌3小 時后旋除溶劑。靜置析出晶體，用隔膜栗抽干得白色固體〇.85g。收率：93%。由于該化合 物極易吸潮，無法測定熔點。 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 22(d，J = 5. 6Hz，1H)，4. 58(dd， J = 13. 6,4· 4Hz，1H)，4· 40-4. 32(m，1H)，3· 56-3. 40(m，4H)，3· 07(s，1H)，2· 97-2. 82(m， 2H)，2. 49-2. 38(m，1H)，2. 34-2. 13(m，4H)，2. 07(d，J = 13. 6Hz，2H)，1. 84-1. 69(m，7H)， 1. 51-1. 38 (m, 1H).
[0174] 實施例42 :苦參堿蘋果酸鹽（Id-2)的合成
[0175] 向 lOOmL 單口瓶中加入 0· 8g (3. 2mmol)苦參喊，40mL 乙醇，0· 43g (3. 2mmol)外 消旋的蘋果酸，攪拌3小時后旋除溶劑。靜置析出晶體，用隔膜栗抽干得白色固體（極 易吸潮變成淺黃色粘稠物）〇.82g。收率：67%。由于該化合物極易吸潮，無法測定熔點。 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 178. 74,178. 69,174. 5,174. 4,169. 7,66· 4,64· 3,58· 4,56· 62， 56. 56,52· 6,42· 6,41· 1，40· 6,34· 7,32· 7,27· 3,26· 7,25· 4,20· 0,19. 7,18. 7,18. 4.(因為 是一對非對映異構體，氫譜無法準確表征）
[0176] 實施例43 :1，16-二氧-15-脫氧苦參堿（Ie-Ι)的合成
[0177] 向干燥的1001^單口瓶中加入0.788(3.3臟〇1)1，1，4011^30%的雙氧水，攪拌完 全溶解，控溫50°C。30分鐘后向反應體系中慢慢加入少量氫氧化鈉固體，放出大量氣體后 加入二氧化錳，微熱，徹底除去剩余的雙氧水，冷卻后抽濾，旋除溶劑。通過硅膠（氨水中和 的二氯甲烷：甲醇=5 : 1)柱層析分離，用丙酮/石油醚重結晶得白色固體0.65g。收率： 68%。熔點：196-197Γ (變紅）。4 NMR(400MHz，CDC13) δ5· 13-4.95(m，2H)，4. 10(s，2H， H20)，3· 26-2. 99(m，8H)，2· 79(dd，J = 10. 2,4· 5Hz，1H)，2· 74-2. 42(m，4H)，1. 96-1. 40(m， 11H). 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 69. 6,69. 2,68. 7,68. 5,67. 1，66. 3,34. 2,28. 8,25. 1， 24. 0,23. 4,23. 0,20. 0,17. 3,17. 2. HRMS (ESI) calcd for [C15H26N202+H]+267. 2067, found 267. 2070.
[0178] 實施例44 :抗煙草花葉病毒活性的測定，測定程序如下：
[0179] 1、病毒提純及濃度測定：
[0180] 病毒提純及濃度測定參照南開大學元素所生測室編制煙草花葉病毒S0P規范執 行。病毒粗提液經2次聚乙二醇離心處理后，測定濃度，4°C冷藏備用。
[0181] 2、化合物溶液配制：
[0182] 稱量后，原藥加入DMF溶解，制得1 X ΙΟ5 μ g/mL母液，后用含1%。吐溫80水溶液稀 釋至所需濃度；寧南霉素制劑直接兌水稀釋。
[0183] 3、離體作用：
[0184] 摩擦接種珊西煙適齡葉片，用流水沖洗，病毒濃度10 μ g/mL。收干后剪下，沿葉中 脈對剖，左右半葉分別浸于1%。吐溫水及藥劑中，30min后取出，于適宜光照溫度下保濕培 養，每3片葉為1次重復，重復3次。3d后記錄病斑數，計算防效。
[0185] 4、活體保護作用：
[0186] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，全株噴霧施藥，每處理3次重復，并設1%。吐溫 80水溶液對照。24h后，葉面撒布金剛砂（500目），用毛筆蘸取病毒液，在全葉面沿支脈方 向輕擦2次，葉片下方用手掌支撐，病毒濃度10 μ g/mL，接種后用流水沖洗。3d后記錄病斑 數，計算防效。
[0187] 5、活體治療作用：
[0188] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，用毛筆全葉接種病毒，病毒濃度為10 μ g/mL， 接種后用流水沖洗。葉面收干后，全株噴霧施藥，每處理3次重復，并設1%。吐溫80水溶液 對照。3d后記錄病斑數，計算防效。
[0189] 6、活體鈍化作用：
[0190] 選長勢均勻一致的3-5葉期珊西煙，將藥劑與等體積的病毒汁液混合鈍化30min 后，摩擦接種，病毒濃度20 μ g/mL，接種后即用流水沖洗，重復3次，設1%。吐溫80水溶液對 照。3d后數病斑數，計算結果。
[0191] 抑制率（％ ) = [(對照枯斑數-處理枯斑數）/對照枯斑數]X 100 %
[0192] 表1部分苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，IjP I J的抗TMV活性測試結果：
[0193]
[0194]

[0197] 從表1中可見，大多數苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和IJ表現出較高離體抗 TMV活性，而且大部分化合物表現出很好的抗煙草花葉病毒（TMV)活體活性。部分苦參堿衍 生物的抗煙草花葉病毒活體活性明顯優于商品化品種病毒唑，尤其是化合物14-R-14-羥 基甲基-15-脫氧苦參堿I a-2、14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿Ia-15和 14-S-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿I a-23的抗TMV活性遠 高于商品化品種病毒唑，與處于產業化階段的NK-007(注：田間小區試驗結果表明：NK-007 防治煙草、辣椒、番茄病毒病的效果遠遠高于目前商品化品種中活性最好的抗植物病毒藥 劑寧南霉素，有效成份10克/公頃的NK-007的防效與有效成份100克/公頃的寧南霉素 相當）相當。據我們所知，這也是首次報道苦參堿及其衍生物具有抗植物病毒活性。
[0198] 實施例45 :殺真菌活性的測定，測定程序如下：
[0199] 以番茄早疫病菌為例，可以換成其他菌。
[0200] 離體測試方法：將番茄早疫病菌接到PDA培養基上培養7天，用打孔器在菌落邊緣 制取直徑4cm的菌碟接種到含有50ug/ml和不含藥劑的PDA培養基上培養4天，量取菌落 直徑，與對照比較計算出藥劑的抑制百分率。
[0201] 表2部分苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和I J的殺菌活性測試結果：
[0202]
[0203]
[0204] 從表2中可見，大多數苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和IJ對14種真菌表現出 較高的殺菌活性，尤其是化合物I a_14、Ia_15、Ia-22、Ib-8、Ib-10和1。-3對多種真菌都表現 很好的殺菌活性。
[0205] 實施例46 :殺棉鈴蟲、玉米螟、粘蟲和小菜蛾幼蟲活性的測定，測定程序如下：棉 鈴蟲的活性測試
[0206] 棉鈴蟲的實驗方法：飼料混藥法，從配置好的溶液中移取3mL加入約27g的剛配置 好的飼料中，從而得到稀釋十倍的所需濃度。藥劑混勻后均勻地倒入干凈的24孔板中，晾 涼后接入24頭二齡棉鈴蟲，觀察3 _4天后檢查結果。
[0207] 玉米螟的活性測試
[0208] 玉米螟的試驗方法：浸葉法，配置后所需濃度后，把直徑約為5-6cm的葉片浸入 藥液中5-6秒，取出，放在吸水紙上晾干，放在指定的培養皿中，接入10頭3齡幼蟲，放入 27 ±1°C的養蟲室中觀察3-4天后檢查結果。
[0209] 粘蟲的活性測試
[0210] 粘蟲的實驗方法：浸葉法，配置后所需濃度后，把直徑約為5-6cm的葉片浸入藥 液中5-6秒，取出，放在吸水紙上晾干，放在指定的培養皿中，接入10頭3齡幼蟲，放入 27 ±1°C的養蟲室中觀察3-4天后檢查結果。
[0211] 小菜蛾幼蟲的活性測試
[0212] 小菜蛾幼蟲的實驗方法：采用國際抗性行動委員會（IRAC)提出的浸葉法。在分析 天平上稱取2mg藥樣于10mL小燒杯中，加50mL二甲基甲酰胺（分析純）溶解，加10mL水 制成200mg/kg藥液。用直頭眼科鑷子浸漬甘藍葉片，時間2-3秒，甩掉余液。每次1片，每 個樣品共3片。按樣品標記順序依次放在處理紙上。待藥液干后，放入具有標記的10cm長 的直型管內，接入2齡小菜蛾幼蟲，用紗布蓋好管口。將試驗處理置于標準處理室內，96h后 檢查結果。每個化合物重復3次。對照只向蒸餾水中加入乳化劑和溶劑，攪拌均勻。
[0213] 表3部分苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和I J的殺棉鈴蟲、玉米螟、粘蟲和小菜 蛾幼蟲活性測試結果：
[0214]
[0215]
[0216] 從表3中可見，大多數苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和I e)對棉鈴蟲、玉米螟、 粘蟲和小菜蛾幼蟲均表現出一定活性。尤其是化合物Ia-8, Ib-13, Ib-16, Ib-20,1。-1，1。-11 和1。-19表現出廣譜活性，Ia-6, Ia-12和Ia-13對小菜蛾幼蟲表現出了很好的活性。
[0217] 實施例47 :殺蚊幼蟲活性的測定，測定程序如下：
[0218] 蚊幼蟲的活性測試
[0219] 蚊幼蟲的實驗方法：尖音庫蚊淡色亞種，室內飼養的正常群體。稱取供試化合物 約5mg于盤尼西林藥瓶中，加5mL丙酮（或適宜溶劑），振蕩溶解，即為lOOOppm母液。移取 0. 5mL母液，加入盛有89. 9mL水的100mL燒杯中，選取10頭4齡初蚊子幼蟲，連同10mL飼 養液一并倒入燒杯中，其藥液的濃度即為5ppm。放入標準處理室內，24h檢查結果。以含有 0. 5mL試驗溶劑的水溶液為空白對照。
[0220] 表4部分苦參堿其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和IJ的殺蚊幼蟲活性測試結果：
[0221]
[0222]
[0223] 從表4中可見，大多數苦參堿及其衍生物（Ia，Ib，I。，1,和I J對尖音庫蚊的幼蟲 表現出較高的活性，其中Ib_l、1。_4和Id_2在0. 5 μ g/mL下仍表現出一定的活性。
【主權項】
1. 如下通式（I)所示結構的苦參堿衍生物其中， R^R2分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含氮雜 環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基，以及 上述化合物的立體異構體；Z代表氫、氧、硫；HX代表酸；Y 1、Y2分別氫、氧、孤對電子； 其特征在于優選通式ia，4和L所示的化合物：其中， r3、r4分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含氮雜 環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基；R5、R6 分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基。2. 按照權利要求1所述的苦參堿衍生物，其特征在于優選的化合物是： 15-脫氧苦參喊（Ia-I); 14-R-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-2); 14-S-14-羥基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-3); 14-R-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-4); 14-S-14-甲磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-5); 14-R-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-6); 14-S-14-(4甲基）苯磺酰氧甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-7); 14-R-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-S); 14-S-14-氯甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-9); 14-R-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-IO); 14-S-14-乙酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-Il); 14-R-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-12); 14-S-14-特戊酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-13); 14-R-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-H); 14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-15); 14-R-14-(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-16); 14-S-14-(3-吡啶）甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-17); 14-R-14-(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-IS); 14-S-14-(4-三氟甲基）苯甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-19); 14-R-14-二甲胺基甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-20); 14-R-14-苯氧甲酰氧基甲基-15-脫氧苦參堿（Ia-21); 14-1?-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿（1^22); 14-3-14-(1，2,3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基）甲基-15-脫氧苦參堿（1^23); 14-R-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧苦參堿（I a-24); 14-S-14-[2-E-3-(3,4-二甲氧基苯基）烯丙酰氧基]甲基-15-脫氧苦參堿（I a-25); 14-甲氧甲酰基苦參堿（Ib-I); 14-羥基甲基苦參堿（Ib-2); 14-乙酰氧基甲基苦參堿（Ib-3); 14-苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib-4); 14-(3,5-二甲基）苯甲酰氧基甲基苦參堿（Ib-5); 14-特戊酰氧基甲基苦參堿（Ib-6); 14-(2-氯P比啶-3-甲酰基）苦參堿（Ib_7); 14-(4-氰基苯甲酰基）苦參堿（Ib-S); H-甲氧甲酰基-14-芐基苦參堿（Ib-9); 14-苯硫基苦參堿（Ib-IO); 14-苯基亞甲基苦參堿; 14-(2-甲氧基）苯基亞甲基苦參堿（1。-2); 14-(4-二甲胺基）苯基亞甲基苦參堿（1。-3); 14-(2-呋喃基）亞甲基苦參堿（1。-4); 14-叔丁基亞甲基苦參堿（Ic-5); 14-亞甲基苦參堿（Ic-6); 苦參堿鹽酸鹽（Id-I); 苦參堿蘋果酸鹽（Id_2); 1，16-二氧-15-脫氧苦參喊（Ie-I)。3. -種簡潔的制備苦參堿衍生物（I J的方法（路線二）：首先在苦參堿的14位引入 酯基得到14-甲氧甲酰基苦參堿Ib-1，Ib-I依次經硼氫化鈉和氫化鋁鋰還原得到醇I a-2和 Ia_3,繼續反應得到苦參堿衍生物（Ia);路線二：r3、r4分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含氮雜 環、1-10碳含氧雜環、1-10碳含硫雜環、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基。4. 一種簡潔的制備苦參堿衍生物（I b)的方法（路線三）：首先在苦參堿的14位引入 酯基得到化合物苦參堿衍生物（Ib-1，R 5= H，R6= COOCH3)，Ib-I依次經硼氫化鈉還原得到 醇（Ib-2, R5= H，R6= CH2OH)，繼續反應得到苦參堿衍生物（Ib)，苦參堿的14位引入苯硫基 得到化合物苦參堿衍生物（I b-l〇, R5= SPh，R6= H);路線三：其中， R5、R6分別代表氫、鹵素原子、1-10碳烴基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基。5. -種簡潔的制備苦參堿衍生物（IJ的方法（路線六）：15-脫氧苦參堿（Ia-I)經雙 氧水氧化得1，16-二氧-15-脫氧苦參堿（I e-I)。路線六：6. 按照權利要求1所述的苦參堿衍生物在防治植物病毒方面的應用，其特征在于它們 的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒（TMV)。7. 按照權利要求6所述的苦參堿衍生物在防治植物病毒方面的應用，其特征在于化合 物苦參堿 Ia-1，Ia-2, Ia-4, Ia-5, Ia-6, Ia-7, Ia-9, Ia-10, Ia-ll，Ia-12, Ia-13, Ia-14, Ia-15， Ia-18, Ia-19, Ia-20, Ia-21，Ia-22, Ia-23, Ia-24, Ia-25, Ib-6, Ib-9, Ib-IO 和 Ic-3 具有特別優 異的抗植物病毒活性。8. 按照權利要求1所述的苦參堿衍生物在殺菌方面的應用，其特征在于化合物對14種 病原菌表現出殺菌活性，尤其是化合物Ia_4, Ia-14, Ia-15, Ia-22, Ib-8, Ib-10, 1。-3和Ie-I 對多種病原菌都表現很好的殺菌活性。9. 按照權利要求1所述的苦參堿衍生物在殺蟲方面的應用，其特征在于化合物對棉 鈴蟲、玉米螟、粘蟲、小菜蛾幼蟲和蚊幼蟲均表現出活性；尤其是化合物I a-8, Ib-13, Ib-16， Ib-20,1。-1，1。-11和1。-19表現出廣譜活性；Ia-6, Ia-12和Ia-13對小菜蛾幼蟲表現出了很 好的活性；Ib-UIc-4和I d_2在I. 0 μ g/mL下表現出百分之百的活性，在0. 5 μ g/mL下仍表 現出一定的活性。
【文檔編號】A01N43/90GK105884775SQ201510005848
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月5日
【發明人】汪清民, 李朝杰, 王茲穩, 劉玉秀
【申請人】南開大學