一種阿哌沙班的純化方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿哌沙班的純化方法，包括：步驟1：常溫脫色用溶劑溶解未經純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色，得到精制的阿哌沙班，其中，為實現常溫脫色，溶劑選擇C1?C5醇類或二甲基甲酰胺，步驟2：中速攪拌轉晶型將脫色后的精制的阿哌沙班用C1?C5醇類重結晶，降溫析晶時中速攪拌即可得到阿哌沙班的N?1無溶劑晶型。
【專利說明】
一種阿脈沙班的純化方法
技術領域
[0001] 本發明涉及一種預防血栓的藥物的純化方法，更具體而言，涉及一種阿哌沙班的 純化方法。
【背景技術】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban，ELIQUIS)是一種選擇性活化X因子抑制劑，能預防血栓，尤 其用于接受過髖部或膝部置換手術的患者的血栓預防，且出血的不良反應低于華法林。阿 哌沙班的化學式如下。
[0003]
[0004] 1)目前關于阿哌沙班的制備方法國內外均有報道，但是均使用了有顏色的碘化 物。
[0005] W02010030983公開了如方案1的制備方法：
[0006]
[0007] 方案1的路線首先以對碘苯胺和5-溴戊酰氯為原料通過酰胺化、環合一鍋法制備 化合物2,隨后在氯仿中用五氯化磷進行化合物2的α -活潑氫的二氯化，并在過量嗎啉的 存在下進行縮合-消除反應得到中間體3。然后，以對甲氧基苯胺為起始原料，將其重氮化 后，再與2-氯乙酰乙酸乙酯連續發生Japp-Klingmann腙合成反應制得批唑化合物IV。IV 與中間體3經[3+2]環合-消除反應生成化合物4。4與δ -戊內酰胺在類似Ullmann反 應的條件下縮合生成化合物II。II在氨的乙二醇溶液中氨解制得目標產物I。可見，方案 1的路線使用了具有顏色的碘化物。
[0008] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公開的 W0 2003/049681 中披露了兩條 I 的 合成路線；其中一條路線如方案2所示：
[0009]
[0010] 方案2路線以δ-戊內酰胺為原料在五氯化磷的作用下使α-活潑氫二氯化得到 化合物5。5在碳酸鋰的作用下消去一分子氯化氫得到化合物6。6與嗎啉在三乙胺存在下 發生縮合反應生成化合物7。7與吡唑化合物IV(此處對甲氧基苯胺重氮化后與2-氯乙酰 乙酸乙酯連續發生Japp-Klingmann腙合成反應制備IV的總收率為74% )反應得到化合物 8。8與2在碳酸鉀作用下以碘化亞銅為催化劑縮合反應得化合物9。9經與氯甲酸異丁酯 形成混合酸酐再以過量氨水氨解得到I。該路線同樣使用了有顏色的碘化物。
[0011] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公開的 W0 2003/049681 中披露的另一條路 線如方案3所示：
[0012] 方案3路線中直接將中間體10在過量嗎啉中回流得到化合物3。3在〇8〇)3和 Cu(PPh3)3Br的存在下與δ -戊內酰胺反應得到III，III和IV經[3+2]環合-消除反應得 到II。II在過量甲醇鈉的存在下與10倍當量甲酰胺作用制得I。同樣，反應過程中使用了 有顏色的碘化物。
[0013]
[0014] 另一個已知的方案雖未使用碘化物，但使用了具有顏色的2-氯-2-[2-(4_甲氧基 苯基）亞肼基]乙酸乙酯，其具體步驟如下：
[0015] 步驟1 :環合反應合成中間體1
[0016]
[0017] 5,6-二氫-3-(4-嗎啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2 (1H)-吡啶酮（化 合物A)和2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基）亞肼基]乙酸乙酯（化合物B)反應，生成中間體 1,
[0018] 步驟2 :胺解反應合成阿哌沙班
[0019]
[0020] 使中間體1與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應，生成阿哌沙班。
[0021] 由此可見，由于制備阿哌沙班的工藝基本使用到碘化物和2-氯-2-[2_(4-甲氧基 苯基）亞肼基]乙酸乙酯，使得阿哌沙班含有有顏色的雜質，而且阿哌沙班溶解性差，不易 溶于水、醇類或DMF，使得有顏色的雜質不易去除，影響產品質量。
[0022] 2)晶型研究
[0023] US20060160841首先公開了阿哌沙班的非溶劑（non-solvate)晶型N-1和二水 合物（dihydrate)晶型H2-2,并在專利文獻W02007001385及其中國同族CN101065379B 中公開了晶型N-1和晶型H2-2的具體晶胞參數、位置坐標參數、X-射線衍射特征峰位置、 SSNMR(固體核磁共振）位移等晶體表征參數并；CN101065379B提及的晶型制備極其復雜， 需要加入晶種或高速攪拌制備，不易工業化。US20060160841A1也公布一種轉晶型方法，它 通過特殊的循環裝置在醇中攪拌得到N-1晶型，其設備特殊，工序復雜。
【發明內容】
[0024] 本發明涉及一種阿哌沙班的純化方法，包括：
[0025] 步驟1 :常溫脫色
[0026] 用溶劑溶解未經純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色， 得到精制的阿哌沙班。
[0027] 其中，為實現常溫脫色，溶劑選擇C1-C5醇類或二甲基甲酰胺，優選三氟乙醇。
[0028] 其中，活性炭的用量為未經純化的阿哌沙班的質量的0. 1-1倍，優選0. 4倍。
[0029] 其中，脫色結束后，減壓濃縮析出固體狀精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固體 狀精制的阿哌沙班。
[0030] 其中，常溫脫色不需要熱過濾等復雜工序，從而不會導致過濾時析出固體。
[0031] 步驟2 :中速攪拌轉晶型
[0032] 將脫色后的精制的阿哌沙班（二水合物晶型H2-2)用C1-C5醇類重結晶，降溫析 晶時中速攪拌即可得到阿哌沙班的N-1無溶劑晶型。
[0033] 其中，所述C1-C5醇類優選高沸點的C1-C5醇類，如乙二醇、丙二醇。
[0034] 其中，中速攪拌的轉速范圍為100-300轉/分鐘。
[0035] 本發明的有益效果如下：
[0036] 本發明的阿哌沙班的純化方法包括常溫脫色步驟和中速攪拌轉晶型步驟，其中：
[0037] 1.在脫色步驟中，選擇合適的溶劑并采用活性炭進行常溫脫色，避免了通過重結 晶等方式脫色困難從而需要多次重結晶的問題，也避免了使用在加熱下才能溶解阿哌沙班 的溶劑，從而解決了脫色時需要熱過濾等復雜工序的問題。
[0038] 而且，本發明特別優選三氟乙醇作為溶解未純化的阿哌沙班的溶劑用于脫色步 驟，從而簡化脫色工序，通過一次普通過濾和一次濾膜過濾，就能完全除去活性炭。
[0039] 2.本發明采用C1-C5醇類重結晶，使得在降溫析晶時用中速攪拌即可得到阿哌 沙班的N-1無溶劑晶型，不需要高速攪拌和加入晶種便可析晶，使得轉晶型過程簡單、易操 作。
【附圖說明】
[0040] 圖1為未經純化的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖。
[0041] 圖2為精制的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖和XRD圖。
[0042] 圖3為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的RE-HPLC色譜圖和XDR圖。
【具體實施方式】
[0043] 實施例1 :用三氟乙醇進行室溫脫色
[0044] 將未經純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入1200ml的三 氟乙醇，攪拌，有部分不溶物。再加入800ml的純化水，加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下 吸附1小時，隨后攪拌結束。過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用〇. 2 μ m濾 膜過濾，得到無色澄清溶液。再將無色溶液減壓濃縮，除去40%~60%的溶劑，析出固體。 過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0045] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到182. 3g的類白色精制品，收率 為 90. 0%，純度為 99. 95%。
[0046] 未經純化的阿哌沙班的表征如圖1所示，在RE-HPLC色譜圖中，9. 907分鐘的峰為 未經純化的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰。所得精制的阿哌沙班的表征如圖2所 示，在色譜圖中，9. 897分鐘的峰為精制的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在XRD圖 中，峰（2θ±〇·1)5·8。、7.3。、11.6。、13.3。、15.8。、16·Γ、16.6。、17.8。、20·Γ、 22. Γ、23. 4°、25. Γ為精制的阿哌沙班的特征峰。
[0047] 實施例2 :用甲醇進行室溫脫色
[0048] 將未經純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入20000ml的甲 醇，攪拌，有部分不溶物。加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下吸附1小時，隨后攪拌結束。 過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用0. 2 μ m濾膜過濾，得到無色澄清溶液。 再將無色溶液減壓濃縮，除去40%~60%的溶劑，析出固體。過濾，取出濾餅，用適量的純 化水攪拌洗滌3次，每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0049] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到164. lg的白色精制品，收率為 81. 0%，純度為99. 91%。所得精制的阿哌沙班的表征與實施例1中的相同。
[0050] 實施例3 :用二甲基甲酰胺進行室溫脫色
[0051] 將未經純化的阿哌沙班（202. 6g，440. 4mmol)加入到反應釜中，加入6000ml的二 甲基甲酰胺，攪拌，有部分不溶物。加入81. 0g的藥用活性炭，在25°C下吸附1小時，隨后攪 拌結束。過濾除去藥用活性炭，得到無色溶液，無色溶液再用0. 2 μ m濾膜過濾，得到無色澄 清溶液。再滴加12000ml的水，析出固體。過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次， 每次洗滌2分鐘，得到濕的白色固體。
[0052] 濕的白色固體在85°C下鼓風干燥12小時以上，得到105. 4g的白色精制品，收率為 82. 0%，純度為99. 93%。所得精制的阿哌沙班的表征與實施例1中的相同。
[0053] 實施例4 :用乙二醇進行中速攪拌轉晶型
[0054] 將精制的阿哌沙班（182. 3g，396. 4mmol)加入到反應釜中，加入2000ml的乙二醇， 以250轉/分鐘的轉速攪拌。加熱升溫至100°C，待固體完全溶解后，開始攪拌降溫，并在4 小時內降溫至20°C。在20°C攪拌2小時，隨后停止攪拌。過濾，取出濾餅，用適量的純化水 攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0055] 濕的白色固體在85°C鼓風干燥12小時以上，得到白色成品154.9g。收率為 84. 9%，純度為99. 95%。所得N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的表征如圖3所示，在RE-HPLC 色譜圖中，9. 883分鐘的峰為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在 XRD 圖中，峰（2θ±〇·1)8·4°、10.0°、10.5°、11.1。、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、 21. Γ、21.5°、22. 0°、22. 3°為Ν-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰。
[0056] 實施例5 :用丙二醇進行中速攪拌轉晶型
[0057] 將精制的阿哌沙班（182. 3g，396. 4mmol)加入到反應釜中，加入1500ml的丙二醇， 以250轉/分鐘的轉速攪拌。加熱升溫至120°C，待固體完全溶解后，開始攪拌降溫，并在4 小時內降溫至20°C。在20°C攪拌2小時，隨后停止攪拌。過濾，取出濾餅，用適量的純化水 攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0058] 濕的白色固體在85°C鼓風干燥12小時以上，得到白色成品164. lg。收率為 90. 0%，純度為99. 97%。所得N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的表征如圖3所示，在RE-HPLC 色譜圖中，9. 883分鐘的峰為N-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰，20分鐘后為空白峰；在 XRD 圖中，峰（2θ±〇·1)8·4°、10.0°、10.5°、11.1。、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、 21. Γ、21.5°、22. 0°、22. 3°為Ν-1無溶劑晶型的阿哌沙班的特征峰。
[0059] 對比例1 :用甲醇和水進行高溫脫色
[0060] 將未經純化的阿哌沙班（10g，21. 7mmol)加入到反應釜中，加入220ml的甲醇和 80ml的水，攪拌。升溫至70°C，粗品完全溶解，加入4g的藥用活性炭，在70°C的條件下反應 1小時。熱過濾，過濾液冷卻析晶。過濾，取出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，得到濕 的白色固體。
[0061] 濕的白色固體在85 °C下鼓風干燥12小時以上，得到182. 3g的白色精制品，收率為 90. 0%，純度為 99. 9%。
[0062] 對比例2 :用DMF和水進行高速攪拌轉晶型
[0063] 將精制的阿哌沙班（10g，21. 7mmol)加入反應釜中，加入40ml的DMF和40ml的水， 以1000轉/分鐘的速率攪拌。加熱升溫至55°C，攪拌24小時，冷卻后，停止攪拌。過濾，取 出濾餅，用適量的純化水攪拌洗滌3次，得到濕的白色固體。
[0064] 濕的白色固體在85 °C下鼓風干燥12小時以上，得到白色成品8. 5g。收率為85 %。
【主權項】
1. 一種阿哌沙班的純化方法，包括： 步驟1 :常溫脫色 用溶劑溶解未經純化的阿哌沙班，并加入活性炭作為脫色劑，在常溫下進行脫色，得到 精制的阿哌沙班， 其中，為實現常溫脫色，溶劑選擇C1-C5醇類或二甲基甲酰胺， 步驟2:中速攪拌轉晶型 將脫色后的精制的阿哌沙班用C1-C5醇類重結晶，降溫析晶時中速攪拌即可得到阿哌 沙班的N-I無溶劑晶型。2. 根據權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1中，所述C1-C5 醇類為甲醇。3. 根據權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1中，所述C1-C5 醇類為三氟乙醇。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1 中，活性炭的用量為未經純化的阿哌沙班的質量的0. 1-1倍，優選0. 4倍。5. 根據權利要求1至3中任一項所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟1 中，脫色結束后，減壓濃縮析出固體狀精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固體狀精制的阿 哌沙班。6. 根據權利要求1所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟2中，所述C1-C5 醇類為乙二醇、丙二醇。7. 根據權利要求1或7所述的阿哌沙班的純化方法，其特征在于，在步驟2中，中速攪 拌的轉速范圍為100-300轉/分鐘。
【文檔編號】C07D471/04GK105884763SQ201410505909
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年9月28日
【發明人】肖慶, 陳永漢, 劉建, 馬亞平, 袁建成
【申請人】深圳翰宇藥業股份有限公司