雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑的制作方法

雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異構體，其中Y、W、Q、m、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′如說明書中所定義。本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及這些化合物作為酪氨酸激酶抑制劑用于制備預防和/或治療EGFR突變引發的癌癥疾病及EGFR T790M突變引起的耐藥性疾病的藥物中的應用。
【專利說明】
雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑 1、
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及嘧啶雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑、其藥 學上可接受的鹽、其酯以及它們的立體異構體，這些化合物的制備方法、藥物制劑及藥物組 合物，以及這些化合物作為酪氨酸激酶抑制劑用于制備預防和/或治療EGFR突變引發的癌 癥疾病及EGFR T790M突變引起的耐藥性疾病的藥物中的應用。 2、
【背景技術】
[0002] 癌癥，又稱惡性腫瘤，已嚴重威脅著人類的健康和生命。2004年，全球有740萬人死 于癌癥。2008年，中國進行了第三次全國死因情況調查，表明中國癌癥死亡率在過去30年間 增長了八成左右，每年死于癌癥的人接近200萬，形勢非常嚴峻。
[0003] 肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均列惡性腫瘤之首。從組織 病理學角度，肺癌分為兩種類型:小細胞肺癌(small cell lung cancer SCLC)和非小細胞 肺癌(non-small cell lung cancer JSCLChNSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌等SCLC以外 的肺癌，占肺癌總數的80-85%。70%的NSCLC在確診時已屬于晚期，很難通過手術或放療進 行根治性治療。另外，超過50%的早期患者盡管經過手術、放療以及輔助化療等積極治療后 仍出現局部復發或遠處轉移。因而以化療為主的全身治療在NSCLC的治療中具有重要意義。
[0004] 近年來，隨著對腫瘤細胞信號傳導途徑的深入研究，以表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)為祀點的小分子酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor,ΤΚΙ)分子革巴向藥物在NSCLC的治療中取得了較好的成果。 EGFR是一種跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶(ERBB)家族，其家族有四種亞型:EGFR(ERBB1或 HER-1)、HER-2(ERBB2)、HER-3(ERBB3)和HER-4(ERBB4)，在腫瘤的轉化和增長中發揮著主要 作用。FDA已先后快速批準兩個可逆單靶點小分子EGFR TKI，即吉非替尼（efitinib， Iressa)和厄洛替尼化^〇丨丨11訃，了&代冊&)，用于治療一線治療失敗的晚期吧(^(：。2013年， FDA又批準了第一個不可逆多靶點的EGFR TKI，阿法替尼，更好的治療NSCLC。
[0005] 已上市的EGFR TKI僅對EGFR突變型的NSCLC人群治療敏感，該突變超過90%為外 顯子19的缺失和外顯子21的L858R突變，常見于亞洲、不吸煙、女性患者。患者在應用EGFR TKI初期，療效較明顯，無疾病進展期(progression-free survival，PFS)延長，客觀反映率 (objective response rate,0RR)提高，生活質量得到極大改善，但大部分患者在平均治療 10個月后會出現對此類藥物的耐藥。另外，因為已有EGFR TKI同時作用于野生型EGFR，會產 生皮疹、腹瀉等副作用，制約其臨床，研發選擇性更強并可以抗耐藥的EGFR TKI，更好的治 療NSCLC〇
[0006] 在出現耐藥的患者中，50%包含由外顯子20編碼的T790M突變，其它突變（如 D761Y，L747S，T845A)只占不到5%;另外還有20%包含MET腫瘤基因擴增導致的耐藥，其中 一半也存在著T790M突變。說明T790M突變是EGFR TKI產生耐藥的主要原因。T790M突變是 EGFR790位上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代，其引起耐藥的機制還不完全清楚。可能的機制 為，甲硫氨酸比蘇氨酸空間占位大，形成空間位阻，改變了EGFR激酶區ATP的親和性，導致 EGFR-TKI類小分子藥物不能有效阻斷EGFR活化信號，從而失去對腫瘤細胞殺傷作用，產生 耐藥。
[0007] 迄今為止，仍沒有針對T790M突變的EGFR TKI藥物上市。W02012061299A1(【公開日】 2012.05.10)公開了由Avila Therapeutics公司開發的處于臨床實驗Π 期的藥物C0-1686， 針對T790M突變，治療發生EGFR TKI耐藥的NSCLC，并可以選擇性地抑制突變型EGFR，具有較 高的安全性。這一技術已在臨床上得到了 一定的驗證。C0-1686具體結構如下：
[0009] 因此，開發不同結構的針對T790M突變的EGFR TKI，使其具有更高的選擇性、更強 的藥理活性、更高的安全性或更好的理化性質，對于治療NSCLC具有非常重要的意義，且市 場巨大。 3、
【發明內容】

[0010] 本發明要解決的技術問題是提供一種嘧啶雜環衍生物類酪氨酸激酶抑制劑，用于 制備預防和/或治療EGFR突變引發的癌癥疾病及EGFR T790M突變引起的耐藥性疾病的藥物 中的應用。
[0011] 本發明的技術方案如下：
[0012] 方案1.下述式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異構 體，
[0014] 其中，
[0015] Y 選自 C 或 N;
[0016] W、Q分別獨立地選自(XR7IV )、'、0、S、S(0)或S(0)2;
[0017] m選自0-5的整數；
[0018] L選自不存在、(KNIV、S、S(0)或S(0)2;
[0019] R3選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、Ci-6烷基、Ci-6烷基氨基、二 &一6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基羰基氧基、 &一 6烷基磺酰基、Ci-6烷基磺酰氨基、&-6烷基氨基磺酰氨基、Ci-6烷基酰氨基、3-14元環狀基 團、3-14元環狀基團-CP6烷基、3-14元環狀基團-0-、3-14元環狀基團-NH-或3-14元環狀基 團-S-;
[0020] R4選自氫原子，任選被取代基取代的(^-6烷基、3-10元雜環基、6-8元芳基或5-8元 雜芳基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、硝基、Ci-6烷基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基酰氨 基、&- 6烷基磺酰基、&-6烷基磺酰氨基或3-14元環狀基團；
[0021] RimU/、R8、Rf/分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧 基、氨基、&-6烷基、Ci-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二Ci-6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、Ci-6烷氧 基、鹵代烷氧基、CP6烷基羰基、CP6烷基羰基氧基、CP6烷基磺酰基、CP6烷基磺酰氨基、 Ci-6烷基酰氨基、3-14元環狀基團或3-14元環狀基團-&-6烷基。
[0022] 方案2.上述方案1中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異 構體，其中，
[0023] Y選自 C或 N;
[0024] X、V分別獨立地選自C、N或0;
[0025] W、Q分別獨立地選自C(R7R/ )、'、0或S;
[0026] m選自0-4的整數；
[0027] L選自不存在、0或Nfc/;
[0028] R3選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、Ci-6烷基、Ci-6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、&-6烷 氧基、鹵代Cl-6烷氧基、Cl-6烷基幾基、Cl-6烷基幾基氧基、Cl-6烷基橫醜基、Cl-6烷基橫醜氣基、 Cm烷基酰氨基、3-10元環狀基團、3-10元環狀基團-Ch烷基、3-10元環狀基團-0-、3-10元 環狀基團-NH-或3-10元環狀基團-S-;
[0029] R4選自氫原子，任選被取代基取代的(^-6烷基、3-8元雜環基或5-8元雜芳基，所述 取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、&-6烷基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基酰氨基、Ci-6烷基磺酰基、 烷基磺酰氨基或3-10元雜環基；
[0030] Rinm' n'分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基上―6烷 基、Ci-6烷基氨基、二Ci-6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、 Ci-6烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基酰氨基、3-8元雜環基或3-8 元雜環基_&-6烷基。
[0031] 方案3.上述方案2中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異 構體，其中，
[0032] Y選自 C或 N;
[0033] W、Q分別獨立地選自NH或0;
[0034] m選自 2或 3;
[0035] L選自不存在；
[0036] R3選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4 烷氧基、Ci-4烷基磺酰基、Ci-4烷基磺酰氨基、Ci-4烷基酰氨基、5-6元雜環基、5-6元雜環基-Ci-4烷基或5 -6兀雜環基;
[0037] R4選自氫原子，任選被取代基取代的(^-4烷基或5-6元雜環基，所述取代基選自鹵 素原子、羥基、氣基、Cl-4烷基、Cl-4烷基幾基、Cl-4烷基橫醜基或Cl-4烷基橫醜氣基；
[0038]心上^分別獨立地選自氫原子'素原子丄^烷基~鹵代&-"完基丄^烷氧基 或鹵代Cl-4烷氧基；
[0039] R7、R/選自氫原子、甲基或乙基；
[0040] R8選自氫原子、甲基或乙基。
[0041] 方案4.上述方案3中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異 構體，其中，
[0042] R3選自氫原子、氯原子、羥基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺 酰基、丙基磺酰基或異丙基磺酰基；
[0043] R4選自氫原子，任選被取代基取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡 啶酮基、二氫吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述取代基選自氯原子、氟原 子、甲基、乙基、乙酰基、甲磺酰基、丙磺酰基或甲磺酰氨基；
[0044]仏、1?2、1?5、1?6分別獨立地選自氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三 氟甲氧基；
[0045] R7、R/選自氫原子、甲基或乙基；
[0046] R8選自氫原子、甲基或乙基。
[0047] 方案5.上述方案2中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異 構體，其中，
[0048] Y選自 C或 N;
[0049] W、Q分別獨立地選自NH或0;
[0050] m選自 2或 3;
[0051] L選自 0或 NH;
[0052] R3選自氣原子、鹵素原子、Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷氧基、Cl-4 烷基酰氨基、烷基磺酰基或5-6元雜環基-0-;
[0053] R4選自任選被取代基取代的Q-4烷基或5-6元雜環基，所述取代基選自鹵素原子、 Ci-4烷基羰基、&-4烷基酰氨基、&-4烷基磺酰基、&-4烷基磺酰氨基或5-6元雜環基；
[0054] ^辦分別獨立地選自氫原子'素原子上^烷基~鹵代&^烷基上^烷氧基 或鹵代Cl-4烷氧基；
[0055] R7、R/選自氫原子、甲基或乙基；
[0056] R8選自氫原子、甲基或乙基。
[0057]方案6.上述方案5中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及他們的立體異 構體，其中，
[0058] R3選自氫原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺 酰基或四氫呋喃基
[0059] R4選自任選被取代基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、吡咯烷基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述取代基選自氯原 子、氟原子、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、丙磺酰基、甲磺酰氨基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌 啶基或哌嗪基；
[0060]心、1?2、1?5、1?6分別獨立地選自氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧 基或三氟甲氧基；
[0061 ] R?、R/選自氫原子、甲基或乙基；
[0062] R8選自氫原子、甲基或乙基。
[0063] 本發明還提供含有所述通式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構 體的藥物組合物。
[0064] 本發明還提供含有所述通式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構 體以及藥用載體和/或稀釋劑的藥物制劑。
[0065] 本發明還提供所述通式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體以 及含有所述通式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物組合物作為治療 EGFR突變引發的癌癥疾病及EGFR T790M突變引起的耐藥性疾病的藥物。
[0066] 本發明還提供所述通式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體以 及含有所述通式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物組合物在制備治 療EGFR突變引發的癌癥疾病及EGFR T790M突變引起的耐藥性疾病的藥物方面的應用。 [0067] 本發明還提供治療EGFR突變引發的癌癥疾病及EGFRT790M突變引起的耐藥性疾病 的方法，包括給予有需要的對象有效量的所述通式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯 或其立體異構體或者含有所述通式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體 的藥物組合物的步驟。
[0068] 化合物選自：
[0069]


[0072]
[0073] 本發明所述"鹵代"是指被"鹵素原子"取代/?素原子"是指氟原子、氯原子、溴原 子、碘原子等。
[0074] 本發明所述"Ch烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如"Ch 烷基"、"Cm烷基"等，具體實例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基 戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、l，l-二甲基丁基、l，2-二甲基丁基、l，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、l，2-二甲基丙基等。本發明所 述的"Ch烷基"指上述實例中的含有1-4個碳原子的具體實例。
[0075] 本發明所述的"鹵代(^6烷基"指一至多個"鹵素原子"取代"Cu烷基"上的一個或 多個氫原子所衍生的基團，所述"鹵素原子"和"Ch烷基"如前文所定義。本發明所述的"齒 代&- 4烷基"指上述實例中的含有1-4個碳原子的具體實例。
[0076] 本發明所述的"C2-6烯基"是指含有至少一個雙鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈 或環狀的烯基，包括例如"C 2-4烯基"等。其實例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、 I-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二稀、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二稀、1，4-戊二 烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，4_己二烯、環戊烯基、1，3_環戊二烯基、環己烯基、1， 4-環己二烯基等。
[0077] 本發明所述的"C2-6炔基"是指含有三鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的炔基，包 括例如"C 2-4炔基"等。其實例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔 基、4_甲基_2_戊炔基、2_己炔基、3_己炔基、5_甲基_2_己炔基等。
[0078] 本發明所述的"Ci-6烷氧基、Ci-6烷基氨基、二&-6烷基氨基、Ci-6烷基羰基、&- 6烷基 幾基氧基、Cl-6烷基橫酰基、Cl-6烷基橫酰氨基、Cl-6烷基氨基橫酰氨基、Cl-6烷基酰氨基"是指 以 Ci-6烷基-〇-、Ci-6烷基-NH-、（ Ci-6烷基)2N-、Ci-6烷基-C( 0 ) -、Cl-6烷基-C ( 0 ) -〇-、Cl-6烷基-S〇2-、Ci-6烷基-S〇2-NH_、Ci-6烷基-NH_S〇2-NH-、Ci-6烷基 -C(0)-NH_方式連接的基團，其中 "CH烷基"如前文所定義。本發明所述的"CH烷氧基、&-4烷基氨基、二CH烷基氨基、CH烷 基幾基、Cl-4烷基幾基氧基、Cl-4烷基橫醜基、Cl-4烷基橫醜氣基、Cl-4烷基氣基橫醜氣基、Cl-4 烷基酰氨基"指上述實例中的含有1-4個碳原子的具體實例。
[0079] 本發明所述的"鹵代Ci-6烷氧基"指一至多個"鹵素原子"取代"Ci-6烷氧基"上的一 個或多個氫原子所衍生的基團，所述"鹵素原子"和"CP6烷氧基"如前文所定義。本發明所述 的"鹵代&- 4烷氧基"指上述實例中的含有1-4個碳原子的具體實例。
[0080]本發明所述的"3-14元環狀基團"是指含有3-14個環原子的環狀基團，包括3-14元 雜環基、3-14元環烷基、3-14元芳基、3-14元雜芳基、3-14元稠環基、3-14元橋環基、3-14元 螺環基、3-14元稠雜環基、3-14元橋雜環基、3-14元螺雜環基、6-8元芳基、6-14元稠芳基、3-8元環烷基、3-10元雜環基、3-8元雜環基、5-8元雜芳基、5-14元稠雜芳基。本發明所述的"3-10元環狀基團"是指"3-14元環狀基團"中含有3-10個環原子的具體實例。
[0081 ] 6-8元芳基是指含有6-8個碳原子的單環芳基，其實例包括但不限于:苯基、環辛四 烯基等。
[0082] 6-14元稠芳基是指含有6-14個環碳原子、由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩 個相鄰的碳原子所形成的不飽和的具有芳香性的稠環基團，具體實例包括但不僅限于:萘、 蒽、菲等。所述的"6-10元芳基"是指上述實例中環原子個數為6-10個的環狀結構。
[0083] 3-8元環烷基是指含有3-8個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的環狀烷基， 包括例如"3-6元環烷基"、"4-6元環烷基"等。其實例包括但不限于:環丙烷基、環丁烷基、環 戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。
[0084] 3-14元稠環基是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的含有3-14個碳原子或/和雜原子的環狀結構，包括例如"4-11元稠環烷基"、"6-11元稠環烷基'、"5-10元 稠環烷基"、"7-10元稠環烷基"、"3-12元稠環烷基"、"9-10元稠環烷基"等。其實例包括但不
[0085] 3-14元螺環基是指含有3-14個碳原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個碳原子連 接起來形成的螺環結構，同時包括碳原子可以被氧代，包括例如"4-11元螺環基"、"6-11元螺 環基"、"5-10元螺環基"、"7-10元螺環基"、"7-9元螺環基"、"7-8元螺環基"、"9-10元螺環
基"等。具體實例包括但不僅限于
[0086] 3-14元橋環基是指含有3-14個碳原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳 原子連接起來形成的橋環結構，同時包括碳原子可以被氧代，包括例如"5-11元橋環基"、"6-11 元橋環基"、"5-10元橋環基"、"7-10元橋環基"、"7-9元橋環基"、"7-8元橋環基"、"9-10元橋 環基"等。具體實例包括但不僅限于：

[0087] 3-10元雜環基是指含有3-8個環原子(其中至少含有一個雜原子）的環狀基團，同 時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如"3-8元雜環基"、"3-7元雜環基"、"3-6元雜環基"、"4-7元雜環基"、"4-6元雜環基"、"5-7元雜環基"、"5-6元雜環基"、"5-6元含氮 雜環基"、"6-8元雜環基"等。具體實例包括但不僅限于:氮雜環丙烷基、2H-氮雜環丙烷基、 二氮雜環丙烷基、3H-二氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1，4-二氧雜環己烷基、1，3-二氧雜環 己烷基、1，3_二氧雜環戊烷基、1，4_二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、吡咯烷 基、咪唑烷基、4，5-二氫咪唑基、吡唑烷基、4，5-二氫吡唑基、2，5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、 4,5_二氫噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌啶酮基、四氫吡啶酮基、二氫吡啶酮基、 哌嗪基、嗎啉基基、4，5-二氫噁唑基、4，5-二氫異噁唑基、2，3-二氫異噁唑基、噁唑烷基、2H-1，2-噁嗪基、6!1-1，3-噁嗪基、4!1-1，3-噻嗪基、6!1-1，3-噻嗪基、2!1-吡喃基、2!1-吡喃-2-酮 基、3，4-二氫-2H-吡喃基等，優選為"5-6元雜環基"。
[0088] 3-14元稠雜環基是指含有3-14個環原子(其中至少含有一個雜原子）由兩個或兩 個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的稠環結構，同時包括碳原子、氮 原子和硫原子可以被氧代，包括例如"4-12元稠雜環基"、"6-11元稠雜環基"、"5-10元稠雜 環基"、"7-10元稠雜環基"、"9-10元稠雜環基"、"3-10元含氮稠雜環基"、"9-10元含氮稠雜 環基"等。具體實例包括但不僅限于：四氫咪唑并[4，5-c ]吡啶基、3，4-二氫喹唑啉基、1，2-二氫喹喔啉基、苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯基、1，3_二氫異苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原稀 _2_酬基、4H-色烯基、4H-色稀_4_酬基、色滿基、4H-1，3_苯并噁嘆基、4，6_二氛-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a，4,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6_二氫-1H-噻吩并 [3,4-d]咪唑基、4,6_二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氫-苯并[d]咪唑 基、十氫喹啉基、六氫噻吩并咪唑、六氫呋喃并咪唑、4,5,6，7_四氫-1H-苯并[d]咪唑基、八 氣環戊稀并[c]啦略基、^氣Π 引噪基、二氣異Π 引噪基、苯并P惡唑烷基、苯并卩莖挫烷基、1，2，3， 4_四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、4H-1，3-苯并噁嗪等。
[0089] 3-14元螺雜環基是指含有3-14個環原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環狀 結構彼此共用一個環原子連接起來形成的螺環結構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可 以被氧代，包括例如"5-11元螺雜環基"、"6-11元螺雜環基"、"5-10元螺雜環基"、"7-11元螺 雜環基"、"7-10元螺雜環基"、"7-9元螺雜環基"、"7-8元螺雜環基"、"9-10元螺雜環基"等。 具體實例包括但不僅限于：

[0090] 3-14元橋雜環基是指含有3-14個環原子(其中至少含有一個雜原子）由兩個或兩 個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子連接起來形成的橋環結構，同時包括碳原 子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如"5-10元橋雜環基"、"6-11元橋雜環基"、"6-9元 橋雜環基"、"6-10元橋雜環基"、"7-10元橋雜環基"、"7-9元橋雜環基"、"7-8元橋雜環基"、 " 8元橋雜環基"、" 9 - 1 0元橋雜環基"等。具體實例包括但不僅限于：
[0091] 5-8元雜芳基是指含有5-8個環原子(其中至少含有一個雜原子）的具有芳香性環 狀基團，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如"5-7元雜芳基"、"5-6元雜 芳基"等。具體實例包括但不僅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑 基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶 基、1，4_二氧雜環己二烯基、2H-1，2_噁嗪基、4H-1，2_噁嗪基、6H-1，2_噁嗪基、4H-1，3_噁嗪 基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4， 5_四嗪基、氮雜環庚三烯基、1，3_二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等，優選為"5~6元雜 計甘" 方垂 〇
[0092] 5-14元稠雜芳基是指含有5-14個環原子(其中至少含有一個雜原子）由兩個或兩 個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結 構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如"5-10元稠雜芳基"、"7-10元稠 雜芳基"、"9-10元稠雜芳基"等。具體實例包括但不限于:苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并 噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、 4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉 基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
[0093] 本發明所述的L不存在時為鍵，苯基直接與取代基R4連接。
[0094] 本發明所述的"EGFR"是指表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor)，其是一種屬于受體酪氨酸激酶(ERBB)家族的跨膜蛋白，在腫瘤的轉化和增長中 發揮著主要作用。EGFR的氨基酸序列是本領域技術人員已知的，并且可見于各種公共數據 庫，例如NCBI數據庫。
[0095]本發明所述的野生型EGFR是指大自然中獲得的個體(也就是非人工誘變的個體） 所攜帶的就是野生型的EGFR。
[0096]本發明所述的突變型EGFR是指直接或間接地由野生型基因通過突變產生的稱為 突變型EGFR。
[0097] 本發明所述的EGFR的T790M突變是指，EGFR的第790位氨基酸殘基由T突變成M，即 EGFR 790位上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代。
[0098] 本發明還提供了式(I)化合物的制備方法，但不僅限于下列方法：
[0099] 本發明中縮寫詞所代表的含義如下：
[0100] DCE為1，2-二氯乙烷，TEA為三乙胺，THF為四氫呋喃，DCM為二氯甲烷，DMF為N，N-二 甲基甲酰胺，DIPEA為N，N-二異丙基乙胺，EA為乙酸乙酯。
[0101]反應方程式：
[0102]
[0103] 其中，上述反應方程式中的 ￥、￥、0、111、1^1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1^、1?8如前文所述。
[0104] 反應步驟：
[0105] 1、中間體1、中間體3和中間體5的制備
[0106] 中間體1、中間體3和中間體5分別購買或制備。
[0107] 2、中間體2的制備
[0108] 將原料1溶于適當的有機溶劑中，冰浴下加入適當的路易斯酸溶液(優選氯化鋅乙 醚溶液），攪拌1小時后，加入中間體1。將合適的有機堿(優選TEA)溶解于適當的有機溶劑 中，滴加至反應液中，升至室溫反應至結束。反應液濃縮，粗品經適當方法(如柱層析)分離 得到中間體2。所述有機溶劑優選DCE和叔丁醇混合溶劑。
[0109] 3、中間體4的制備
[0110] 將中間體2和中間體3溶于適當的有機溶劑(如1，4_二氧六環）中，加入適量酸(如 鹽酸），加熱至反應結束后，濃縮，粗品經適當方法(如柱層析)分離得到中間體4。
[0111] 4、中間體6的制備
[0112] 將中間體4、中間體5和適當的堿(優選DI PEA)溶于適當的有機溶劑（如DMF)中，加 熱至反應結束后，加入水和適當有機溶劑(如DCM)，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥， 濃縮，粗品經適當方法(如柱層析)分離得到中間體6。
[0113] 5、中間體7的制備
[0114] 將中間體6溶于適當有機溶劑(如甲醇）中，加入適當催化劑(如鈀炭），通入氫氣， 室溫反應。反應結束后濾除催化劑，濾液濃縮得到中間體7。
[0115] 6、中間體8的制備
[0116] 將中間體7溶于適當的有機溶劑(如THF)和水的混合溶劑中，加入3-氯丙酰氯，室 溫反應，反應結束后得到中間體8的溶液，不經處理直接用于下一步反應。
[0117] 7、通式（I)所示的化合物的制備
[0118] 向中間體8的溶液中，加入適當的堿(如NaOH溶液），加熱至反應結束，冷卻至室溫， 加入水，用適當的有機溶劑(如EA)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，粗品經 適當方法(如柱層析)分離得到通式(I)所示的化合物。
[0119] 本發明式（I)所示化合物的"藥學上可接受的鹽"是指式（I)化合物中存在的酸性 官能團（例如-cooh、-oh、-s〇 3h等)與適當的無機或者有機陽離子(堿)形成的鹽，包括與堿 金屬或堿土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機堿形成的鹽；以及式（I)化合物中存在的 堿性官能團（例如-NH 2等）與適當的無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸、與 有機羧酸。
[0120] 本發明通式(I)所示化合物的"酯"表示當式(I)所示化合物存在羧基時，可與醇發 生酯化反應而形成的酯，當式(I)所示化合物存在羥基時，可與有機酸、無機酸、有機酸鹽等 發生酯化反應而形成的酯。酯在酸或者堿存在的條件下，可發生水解反應生成相應的酸或 醇。
[0121] 本發明通式（I)所示化合物的"立體異構體"分為構象異構體和構型異構體，而構 型異構體還分為順反異構體和旋光異構體。"立體異構體"，指當本發明化合物含有一個或 多個不對稱中心，這類不對稱中心各自會獨立地產生兩個光學異構體，本發明的范圍包括 所有可能的光學異構體和非對映異構體混合物和純的或部分純的化合物。本發明所述的化 合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，本發明包括順式異構體和反式異構體。本發明所述的 化合物可以以互變異構體形式存在，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接 點。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本 發明的化合物中。
[0122] 本發明進一步要求保護包括式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及 他們的立體異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以制成藥學上可 接受的任一劑型。以口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用 于口服給藥時，可制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等;也可制成口服液 體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、 粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉 末與注射用濃溶液。制成注射劑時，可采用現有制藥領域中的常規方法生產，配制注射劑 時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用于直腸給藥時，可制成 栓劑等。用于經肺給藥時，可制成吸入劑或噴霧劑等。
[0123] 本發明通式（I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯以及它們的立體異構體， 可以經口服、腸胃外(靜脈內、肌肉內、皮下或直腸等）、經肺、局部等給藥方式施用于哺乳動 物，例如人。藥物制劑中本發明的化合物的含量為相對于單個制劑為0.01至約100 %的重 量。劑量根據給藥對象、給藥途徑、疾病、病癥等而變化，例如本發明的化合物(作為活性成 分)可以以下列劑量口服給藥于糖尿病病人(體重約60kg):約0.01-30mg每天，優選約0.1-20mg每天，更優選約1 -20mg每天。該劑量可以一天一次給予或者分成幾次給予。
[0124] 本發明式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、其酯或它們的立體異構體可以單獨 給藥，或者與其他治療劑聯合用藥，特別是與選自抗腫瘤劑和/或免疫抑制劑的第二治療劑 組合用藥，所述第二治療劑選自：抗代謝物，包括但不僅限于例如卡培他濱、吉西他濱等;生 長因子抑制劑，包括但不僅限于例如帕唑帕尼、伊馬替尼等;抗體，包括但不僅限于例如赫 賽汀、貝伐單抗等;有絲分裂抑制劑，包括但不僅限于例如紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多 柔比星等;抗腫瘤激素類，包括但不僅限于例如來曲唑、他莫西芬、氟維司群等;烷化劑類， 包括但不僅限于例如環磷酰胺、卡莫司汀等;金屬鉑類，包括但不僅限于例如卡鉑、順鉑、奧 沙利鉑等;拓撲異構酶抑制劑，包括但不僅限于例如拓撲特肯等;免疫抑制類，包括但不僅 限于例如依維莫司等。待組合的各成分可同時給藥或依次順序地分開用藥，以同一制劑形 式或以分開的不同制劑的形式聯合給藥。
[0125] 本發明式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體可用于治療過度 增生疾病和慢性阻塞性肺病，過度增生疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自：腦瘤、 肺癌、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭 頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、實體瘤、非 霍奇金淋巴瘤、中樞神經系統腫瘤(神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、膠質肉瘤）、前列腺 癌或甲狀腺癌;非癌性疾病為例如皮膚或前列腺的良性增生。
[0126] 本發明還提供藥物組合物，它含有上面所述的本發明通式（I)化合物或其藥學上 可接受的鹽、其酯或它們的立體異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。所述組合物可 以通過將本發明通式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體與一種或多種常 規藥用載體和/或稀釋劑混合來制備。所述組合物可以制成臨床上或藥學上可接受的任一 劑型，以口服、腸胃外、經肺或者局部給藥等方式施用于需要這種治療的患者。
[0127] 實驗證明，本發明化合物具有優異的抗腫瘤作用，預期對過度增生疾病和慢性阻 塞性肺病具有優良的治療效果；并減少了耐藥性的產生；另外，本發明化合物制備工藝簡 單，質量穩定，易于進行大規模工業生產。
[0128] 以下通過實驗進一步闡述本發明化合物的有益效果，但不應將此理解為本發明化 合物僅具有下列有益效果。
[0129] 實驗例1本發明化合物的體外酶學活性實驗
[0130]供試品:本發明部分化合物，其化學名稱和制備方法見各化合物的制備實施例。
[0131] 對照藥：C0-1686，按照W02012061299A1 (【公開日】2012.05.10)中的方法制備。
[0132] 下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：
[0133] EDTA:乙二胺四乙酸
[0134] DMS0:二甲基亞砜
[0135] SD:標準差
[0136] 實驗方法:利用Mobility Shift Assay的方法在Km ATP的情況下，在激酶EGFR和 EGFR_T790M上對化合物進行篩選。
[0137] 1試劑配制
[0138] (1)1倍激酶緩沖液(For EGFR and EGFR_d746-750and EGFR(d746-750/T790M))
[0139] 50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015%Brij-35、10mM MgCl2、10mM MnCl2、10mM MnCl2、 2mM DTT；
[0140] (2)1 倍激酶緩沖液(For EGFR T790M and EGFR_L858R and EGFR_T790M/L858R)
[0141] 50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015%Brij-35、5mM MgCl2、2mM DTT
[0142] (3)終止液
[0143] 100mM HEPES(pH 7.5)、0.015%Brij-35、0.2%Coating Reagent#3、50mM EDTA
[0144] (4)2.5倍多肽溶液
[0145] 1倍激酶緩沖液加入FAM-標記的肽和ATP
[0146] (5)2.5倍酶溶液
[0147] 1倍激酶緩沖液加入酶
[0148] 2化合物配制
[0149] 用DMS0將化合物配制成50倍母液，然后取100yL母液加到新的96孔板中，1:4倍用 DMS0進行梯度稀釋，共計10個梯度。然后每個濃度取10yL放在一個新的96孔板中，每孔加90 yL的1倍激酶緩沖液，混勻。
[0150] 3實驗方法
[0151] (1)將上述96孔板中配好的化合物溶液轉移到384孔板中，每孔加入5yL，兩復孔。 即96孔板的A1加到384孔板的A1和A2,96孔板的A2加到384孔板的A3和A4,以此類推；
[0152] (2)準備2.5倍酶溶液，將激酶加入到1倍激酶緩沖液；
[0153] (3)準備2.5倍多肽溶液，將FAM-標記的肽和ATP加入到1倍激酶緩沖液r;
[0154] (4)取2.5倍酶溶液，加入到事先準備好的盛有5yL化合物溶液的384孔板中，每孔 10yL；
[0155] (5)室溫孵育 lOmin;
[0156] (6)取2.5倍多肽溶液，加入到上述的384孔板中，每孔10yL;
[0157] (7)28°C孵育一段時間；
[0158] (8)加入25yL終止液終止反應；
[0159] (9)Caliper 進行讀數。
[0160] 4數據處理
[0161] 5抑制率計算
[0162] 1)將酶活力變化的數據從Caliper program里拷貝出來；
[0163] 2)將酶活力變化的數據轉變為酶活力的抑制率數據，公式如下：
[0164] 抑制率（％ )=(最大值-測得的值)/(最大值-最小值）X 100。"最大值" ：DMS0對照； "最小值"：空白對照。
[0165] 3)將數據輸出到XLFit excel里，然后獲得IC5Q值。公式如下：
[0166] Y = Bottom+( Top-Bottom)/ (1+( IC50/X) 'HillSlope)
[0167] 6實驗結果和結論：
[0168] 表1本發明化合物對EGFR及EGFR T790M的1(：50值
[0169]
[0170] 表2本發明化合物對EGFR及EGFR T790M的1(：50值
[0171]
[0172] 表3本發明化合物對EGFR及EGFR T790M的1(：50值
[0173]
[0174] 表4本發明化合物對EGFR及EGFR T790M的1(：50值
[0175]
[0176] 實驗結論：
[0177] 本發明化合物對EGFR_T790M的選擇性抑制優于對照藥。
[0178] 實驗例2本發明化合物的體外細胞學活性實驗
[0179] 供試品:本發明部分化合物，其化學名稱和制備方法見各化合物的制備實施例。
[0180] 對照藥：C0-1686，按照W02012061299A1 (【公開日】2012.05.10)中的方法制備。
[0181] 下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：
[0182] PBS:磷酸鹽緩沖液
[0183] DMS0:二甲基亞砜
[0184] 1.細胞培養
[0185] 1.1細胞懸液的制備
[0186] ①去除培養瓶中的培養基；
[0187] ②加入PBS潤洗細胞；
[0188] ③加胰酶消化離心收集；
[0189] ④用含10%胎牛血清的培養基重懸，計數并調整到2X104/mL(H1975)或3X10 4/mL (A431)濃度(細胞活力必須大于90%);
[0190] ⑤將細胞懸液加入96孔板，每孔100yL，即H1975細胞2000/孔;A431細胞3000/孔；
[0191] ⑥37°C，5%C〇2培養箱中培養過夜。
[0192] 2.化合物的制備
[0193] 用DMS0將化合物配成10mM(XZP-3613)或5mM(XZP-3778)的母液。使用前，首先用 DMS0將母液稀釋到4mM，然后1:4倍用DMS0進行梯度稀釋，共計10個梯度。最后用相應培養基 做100倍的稀釋(即2yL稀釋好的化合物加198yL培養基）。
[0194] 3 ·對照組設置
[0195] 溶媒對照：0.25%DMS0;
[0196] 空白對照:沒有細胞的培養基。
[0197] 4.化合物處理細胞(細胞鋪板后24小時加化合物）
[0198] i.每孔補50yL含10%FBS的生長培養基，然后加 50yL稀釋好的化合物到孔中。檢測 化合物終濃度為：
[0199] 測試化合物濃度：10000，2500，625，156 · 25，39 · 06，9 · 76，2 · 44，0 · 61，0 · 15，0 · 04
[nM]
[0200] ii .將細胞板放置培養箱72小時，CTG方法檢測
[0201] 將待測板放置室溫平衡30分鐘，棄掉80yL培養基。加60yL CTG試劑(CelltiterGlo 試劑盒），放置快速振蕩器振蕩2min再在室溫放lOmin。用Envision儀器讀值。
[0202] 5.數據分析
[0203] IC5Q計算:抑制率（％ )=(溶媒對照孔讀值一測試化合物孔讀值)/(溶媒對照孔讀 值一空白值）Χ1〇〇,采用GraphPad Prism 5軟件進行曲線擬合，得出IC5Q值。
[0204]溶媒對照孔讀值:不加化合物只加〇 · 25 % DMS0的值，空白值:空白對照值。
[0205] % inhib i t ion (抑制率）=100 X (HC-測試化合物孔讀值)/ (HC-LC)
[0206] 6.實驗結果
[0207] 表5本發明化合物對!119754431細胞的1(：50值
[0210] 表6本發明化合物對H1975，A431細胞的1(：50值
[0212]實驗結論：
[0213] 本發明化合物的特點是對具有EGFR突變酶的細胞（H1975)、野生型EGFR的細胞 (A431)均具有較好的抑制作用，抑制效果明顯優于對照藥C0-1686。 4、【具體實施方式】
[0214] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0215] 制備例1叔丁基(4-溴-3-硝基苯基)氨基甲酸酯的制備
[0217]將3-硝基-4-溴苯胺（5 · Og, 23mmol)、二碳酸二叔丁酯（7 · 6g，35mmol)、三乙胺 (2.32g，23mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，60°C加熱反應2小時。旋干溶劑，加入水(50mL)，用 乙酸乙酯萃取，分液，有機相干燥，濃縮，柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯=10 :1)得產物 (5.8g,產率 79%)。
[0218] 制備例2叔丁基4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基甲酸酯 的制備
[0220] 將叔丁基(4-溴-3-硝基苯基）氨基甲酸酯（5.88，18.3謹〇1)、^#-三甲基乙 基-1，2-二胺（3 · 73g，36 · 6mmol)、碳酸鉀（5 · 05g，36 · 6mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺 (75mL)中，100 °C油浴8小時。加入乙酸乙酯（500mL)，用飽和食鹽水(500mL)洗滌，分液，有機 相干燥，濃縮，柱色譜(二氯甲烷：甲醇= 10:1)得產物(1.87g，產率30%)。
[0221] 制備例3叔丁基（3-氨基4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基)_苯基)氨基甲酸 酯的制備
[0223] 將叔丁基4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-3_硝基苯基）氨基甲酸酯 (1.87g，5.5mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入鈀碳催化劑（187mg)，置換氫氣，室溫攪拌2小時。 抽濾，用少量甲醇洗滌，有機相濃縮，柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇= 10:1)得產物（1.4g，產 率 82%)〇
[0224] 制備例4叔丁基（3-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基）苯基)氨基 甲酸酯的制備
[0226] 將叔丁基（3-氨基4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）_苯基）氨基甲酸酯 (1.4g，4.54mmol)溶于二氯甲燒(30mL)中，加入三乙胺(459mg，4.54mmol)，冰浴下加入丙稀 酰氯(493mg，5.45mmol)，升至室溫攪拌30分鐘，加入碳酸氫鈉飽和溶液(50mL)，用二氯甲烷 萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇= 10:1)得產物（1.19g， 產率72%)。
[0227] 制備例5 N-(5_氨基-2-(2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制 備
[0229]將叔丁基(3-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)氨基甲酸酯 (1.19g，3.28mmo 1)溶于二氯甲烷和三氟乙酸（25mL，V/V = 1:1)的混合溶液中，室溫攪拌30 分鐘，旋干溶劑，加入碳酸氫鈉飽和溶液（10mL)，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干 燥，濃縮，柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇=10:1)得產物(803mg，產率93 %)。
[0230]制備例6 4-氟-2-甲氧基苯胺的制備
[0232] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（15.00g，87.67mmol)加入到甲醇（200mL)中，氮氣保 護下加入鈀碳(200mg)，氫氣氛圍下反應16小時，抽濾，濾液濃縮，得標題化合物（11.67g，產 率 94.3%)。
[0233] 制備例7 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制備
[0235] 冰浴下，將4-氟-2-甲氧基苯胺(6.5g，46mmo 1)分批溶于濃硫酸（50mL)中，冰浴下 攪拌30分鐘后，分批加入硝酸鉀(5.2g，51mmol)，加畢，升至室溫，攪拌反應12小時。反應完 畢，將反應液倒入冰塊中，滴加氨水調至pH至8，乙酸乙酯(200mL X 3)萃取，無水硫酸鈉干燥 后，濃縮，經柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化，得標題化合物(6.9g，產率80%)。
[0236] 制備例8叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6_二氫吡啶-1(2H)_甲酸酯的制備
[0238] 將 4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(8.〇g，42.6mmol)和叔丁基4-(4,4,5,5_ 四甲基_1，3， 2_二氧雜環戊硼烷-2-基）-5，6-二氫吡啶-1 (2H)-甲酸酯（13.2g，42.6mmol)溶解于DMF (50mL)和水（10mL)混合溶劑中，向該體系中加入碳酸鉀（11.8g，85.3mmolWPPd(PPh3)4 (986mg，0.85mmol)，氮氣保護下，在90°C下攪拌反應16小時。反應完畢，加入水（1 OOmL)，用 乙酸乙酯（100mL X 2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱 層析(石油醚:乙酸乙酯=1 〇: 1)純化，得到標題化合物（1 〇. 〇g，收率70.0 %)。
[0239] 制備例9 4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，2,3,6_四氫吡啶的制備
[0241] 將叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-3,6_二氫吡啶-1(2H-甲酸酯（1.08g， 3.23mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸（15mL，V/V = 1:1)的混合溶液中，室溫攪拌30分鐘，旋 干溶劑，加入碳酸氫鈉飽和溶液（10mL)，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮， 得產物(728mg，產率96%)。
[0242] 制備例10 1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)_基）乙基-1-酮 的制備
[0244] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-1，2，3，6-四氫吡啶（6 · 8g，29 · Ommol)溶于二氯甲烷 (100mL)中，冰浴下緩慢加入三乙胺（5.87g，58. lmmol)，然后加入乙酰氯（4.56g， 58. lmmo 1)，0°C下攪拌1小時，室溫攪拌2小時。反應完畢，用水(50mL X 2)洗滌，干燥，過濾， 濃縮，得到標題化合物(7.7g，收率96.0 % )。
[0245] 制備例11 1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制備
[0247] 將1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）- 3,6-二氫吡啶-1(2捫-基）乙基-1-酮（7.78， 27.9mmol)溶于甲醇（100mL)中，氮氣保護下向該體系中加入Pd/C(200mg)，然后體系在氫氣 環境下室溫攪拌反應16小時。反應完畢，過濾，濃縮濾液，得到標題化合物（6.5g，產率 94.0%)〇
[0248] 制備例12 4-氯-N_(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2-胺的制備
[0250] 0°C下，將氯化鋅乙醚溶液（22mL，20mmol，lM)滴入到2,4_氯-5-(三氟甲基）嘧啶 (2.0g，9.22mmo 1)的叔丁醇和1，2-二氯乙烷的溶液(80mL，1:1)中，0 °C下攪拌1小時。然后將 2-甲氧基苯胺（1 · 14g，9.22mmol)和三乙胺（1.03g，10.14mmol)依次加入到反應體系中，室 溫攪拌16小時。減壓蒸干溶劑，固體用甲醇重結晶得到標題化合物(2. lg，產率75.0%)。
[0251] 制備例13 N4-(4-溴-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制備
[0253] 將4-氯-^(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺(2.28,7.24111111〇1)和4-溴-3- 硝基苯胺(2.36g，10.87mmo 1)加入到二氧六環(60mL)中，再滴入濃鹽酸(2mL)。然后將反應 液加熱到l〇〇°C反應2小時。反應完畢，將反應液蒸干，殘渣用乙酸乙酯洗滌，干燥得標題化 合物(3.2g，產率 91.2%)。
[0254] 制備例14 1-(4-(4-( (4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基）哌 啶-1-基）乙基-1-酮的制備
[0256] 將卜^氣合氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮(560mg，2.26mmol)溶于二 氯甲烷（10mL)中，加入三乙胺（22811^，2.26111111〇1)，緩慢加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶 (588mg，2.7lm mol)，室溫攪拌2小時，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，反相色譜分離（水：乙腈=10:1-3 :2)得產物（212mg，產率 22%)〇
[0257] 制備例15 4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1，2,3,6_四氫吡啶的制 備
[0259] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-1，2,3,6_四氫吡啶（2.38,9.8111111〇1)和三乙胺 (2 · 47g，24 · 5mmo 1)加入到二氯甲烷（50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯（1 · 68g，14 · 7mmol)， 滴加完畢后升至室溫反應12小時。濃縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 4:1)純化 得標題化合物(2.5g，產率81.7 % )。
[0260] 制備例16 2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基)苯胺的制備
[0262] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-1-(甲基磺酰基）-1，2,3,6_四氫吡啶（2.5g， 8. Ommol)溶解到甲醇（100mL)中，加入鈀炭(400mg)，氫氣環境下室溫攪拌16小時，抽濾，濾 液濃縮得標題化合物(2. lg，產率92.3% )。
[0263] 制備例17 4-氯-N_(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-2-胺的制備
[0265] 將2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基）-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基）苯胺（753mg， 2.65mmo 1)加入到1，2-二氯乙烷(20mL)和叔丁醇（20mL)的混合溶劑中，冰浴下加入氯化鋅 乙醚溶液（1111〇1/1，5.8311^，5.83111111〇1)，攪拌1小時后，加入2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶 (57511^，2.65111111〇1)。將三乙胺（29311^，2.9111111〇1)溶解到1，2-二氯乙烷（1011^)和叔丁醇 (10mL)的混合溶劑中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室溫，攪拌16小時。反應液直接濃 縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)得標題化合物(700mg，產率56.8%)。
[0266]制備例18 3-甲氧基-4-硝基苯酚的制備
[0268] 將氫氧化鈉溶液（39mL，117mmol，3M)加入到4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（10 · 0g， 58.4mmol)的二氯亞砜（100mL)溶液中，然后油浴80°C反應20小時。反應完畢后，用濃鹽酸 調pH = 5,然后用乙酸乙酯（100mLX3)萃取，合并有機相，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析 (石油醚:乙酸乙酯= 10:1)純化，得標題化合物(9.0g,產率90.1%)。
[0269] 制備例19 4-氟-2-甲氧基苯胺的制備
[0271] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.13g，30mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入鈀碳催化劑 (513mg)，置換氫氣，室溫攪拌30分鐘，抽濾，有機相旋干得產物(3.60g，產率85% )。
[0272] 實施例1 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-5-((2-((2-(異丙基磺酰 基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)的制備
[0274] ⑴4-氯-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2-胺的制備
[0276] 將2_(異丙基磺酰基)苯胺（1.998，1〇111111〇1)、2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（2.6 8， 12mmo 1)和催化量的三氟乙酸（80mg)加入到四氫呋喃（30mL)中，60 °C加熱1.5小時。旋干溶 劑，加入乙酸乙酯（50mL)，用的飽和碳酸氫鈉（50mL)洗滌，有機相干燥，濃縮，柱色譜分離 (石油醚:乙酸乙酯= 10:1-5:1)得產物（188mg，產率5%)。
[0277] (2)N-(2_( (2_(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）_5_( (2_( (2_(異丙基橫酰基）苯 基)氨基)_5_(二氟甲基)啼啶_4_基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0279] 將4-氯-N_( 2_(異丙基磺酰基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（188mg， 0.495mmol)、N-(5-氨基-(2-((二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙烯酰胺（196mg， 0 ·75mmol)、碳酸鐘（138mg, 1 ·Ommol)、Pd2(dba)3( 18mg)和X_Phos(36mg)加入到 1,4-二氧六 環（lOmL)中，氮氣保護，100°C加熱5小時。旋干溶劑，加入氯化鈉飽和溶液(50mL)，用二氯甲 烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，反相色譜分離（水：乙腈=10 :1-1:1)得產物 (12mg，產率 4%)。
[0280] 分子式：C28H34F3N7〇3S分子量:606LC-MS(m/z) :303(M+H+)/2
[0281] 々-ΝΜΚΗΟΟΜΗζ,ΟΧ^ΜΑ.βΟΟ,ΙΗ)，9.35(s，lH)，8.49(d，lH，J = 2.4Hz) ,8.42 (d，lH，J = 8.0Hz)，8.35(s，lH)，7.82(dd，lH，Ji = 1.6Hz，j2 = 8.0Hz) ,7.50-7.53(m，2H)， 7.11-7.16(m,2H),6.94(s,lH),6.39-6.44(m,1H),5.90-6.20(m,1H),5.74-5.77(m,1H), 3.64-3.66(m,lH),3.00-3.30(m,4H),2.74(s,6H),2.70(s,3H),1.31(d,6H,J=8.8Hz).
[0282] 實施例2 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-5-((2-((2-甲氧基苯基） 氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物2)的制備
[0284] ⑴…-^-溴-:^-硝基苯基卜爐-^-甲氧基苯基丨巧氣三氟甲基丨嘧啶^-二胺制 備
[0286] 將4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺(2.28,7.24!11111〇1)和4-溴-3-硝基苯胺(2.36g，10.87mmo 1)加入到二氧六環(60mL)中，再滴入濃鹽酸(2mL)。然后將反應 液加熱到l〇〇°C反應2小時。反應完畢，將反應液蒸干，殘渣用乙酸乙酯洗滌，干燥得標題化 合物(3.2g，產率 91.2%)。
[0287] (2)N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-3_硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基苯 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0289] 將#-(4-溴-3-硝基苯基）-#-(2-甲氧基苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺 (3.(^，6.2臟〇1)和#，#少2-三甲基乙烷-1，2-二胺（6.338,62.0臟〇1)加入到0獻（5011^)中， 然后將反應液加熱到115°C反應16小時。反應完畢，將反應液用水（100mL)稀釋，乙酸乙酯 (100mL)萃取，減壓蒸干乙酸乙酯層，粗品經硅膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇= 20:1-3:1) 得標題化合物(2.5g，產率7.98 % )。
[0290] (3)Ν?(2-(二甲基氨基）乙基）-N4-(2-((2-甲氧基苯基）氨基)-5-(三氟甲基）嘧 啶-4-基)-N1-甲基苯基-1，2,4-三胺的制備
[0292] 將N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-3_硝基苯基）-N 2-(2-甲氧基苯 基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（0.48,0.79111111〇1)和？(1/^(10011^，10%)加入到甲醇 (30mL)中，然后體系在氫氣環境下室溫攪拌反應1小時。反應完畢，過濾，濃縮得到標題化合 物(300mg,產率 79.7%)。
[0293] (4)N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-5-( (2-((2-甲氧基苯基)氨基)_ 5-(二氟甲基)啼啶-4_基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0295] 將丙烯酰氯（114mg，1.26mmol)室溫滴入到#-(2-(二甲基氨基）乙基)-N4-(2-((2-甲氧基苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N 1-甲基苯基-1，2,4_三胺（300mg， 0.63mmo 1)的四氫呋喃(5mL)溶液中，25 °C攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液濃縮，再加入 二氯甲烷(20mL)并依次用碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾 液蒸干，殘余物經TLC(二氯甲烷：甲醇=20:1)分離得標題化合物(98mg，產率29.3 % )。
[0296] 分子式：C26H3QF3N7O2分子量：529 ·6LC-MS(m/z): 530 · 1 (M+H+)
[0297] 匪R(400MHz，CDC13)S: 10.19(s，lH)，8.55(s，lH)，8.27(s，lH)，8.21(d，J = 7.6Hz,lH) ,8.43(dd ,J = 2.0Hz ,J = 8.4Hz,lH),7.18(d ,J = 8.4Hz,lH),6.89-6.94(m,2H), 6.82(d,J=7.6Hz,lH),6.72(s,lH),6.43(s,lH),6.37-6.42(m,lH),5.90(s.,lH),5.70(d, J = 5.2Hz,2H),2.94(t,J = 4.8Hz,2H),2.71-2.75(m,7H),2.47(s. ,2H),2.34(s. ,6H) ,1.93 (s,3H).
[0298] 實施例3 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)的制備
[0300] (1)Ν4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2， 4_二胺的制備
[0302] 將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（149mg，0.8mmol)和4-氯-N-(2-甲氧基苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（250mg，0 · 8mmo 1)，溶于二氧六環（1 OmL)中，滴加濃鹽酸(0 · lmL)，100 °C反應4小時，反應完畢，冷卻至室溫，蒸干溶劑，加入飽和NaHC03溶液調pH至8，水相用乙酸 乙酯萃取(20mLX2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷：甲醇= 30: 1)純化，得到標題化合物(240mg，產率66 % )。
[0303] (2)N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2- 甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0305] 將N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4-二胺（200mg，0 · 4mmo 1)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺（6 lmg，0 · 6mmo 1)溶于DMF (1 OmL) 中，滴加 DIEA(78mg，0.6mmol)，加熱至85°C反應8小時。冷卻至室溫，加入水(20mL)和乙酸乙 酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取（150mLX2)，有機相合并，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，濃縮，粗品經柱層析（二氯甲烷：甲醇= 10:1)純化，得到標題化合物（160mg，產率 68%)〇
[0306] (3)#-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三 氟甲基)嘧啶-4-基)-N1甲基苯-1，2，4-三胺的制備
[0308] 將N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲 氧基苯基）-5-(三氟甲基）啼啶-2,4-二胺（15〇11^，0.31]1111〇1)溶于甲醇（5〇1111^)中，加入鈀碳 (10%，15mg)置換氫氣后，室溫下反應4小時。反應完畢，過濾，濾液濃縮，得標題化合物 (120.0mg,產率 85%)。
[0309] (4)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制備
[0311] 冰浴下，將二甲基氨基）乙基）-5-甲氧基-N4-(2-( (2-2-甲氧基苯基）氨 基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N1甲基苯-1，2,4-三胺（120.011^，0.2111111〇1)溶于四氫呋喃 (5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，緩慢滴加3-氯丙酰氯(38. Omg，0.3mmo 1)，升至室溫反應2 小時，乙酸乙酯萃取（150mLX2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷： 甲醇=20:1)純化，得到標題化合物（130mg，產率92 % )。
[0312] (5)N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4_甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基苯 基)氨基)_5_(二氟甲基)啼啶-4-基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0314]將3-氯4-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙酰胺（13〇11^，0.2111111〇1)溶于四氫呋 喃（5mL)，滴加氫氧化鈉溶液（lmL，50% )，升至65°C反應10小時，反應完畢，加入水（10mL)， 乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷：甲醇= 10:1)純化，得到標題化合物(94mg，產率77 % )。
[0315] 分子式：C27H32F3N7O3分子量：559 · 6LC-MS(m/z): 560 · 3(M+H+)
[0316] ^-ΝΜΚαΟΟΜΗζ,ΟΙΚΟ-?^δΗΟ.ΟΟΟ,ΙΗ)，8.37(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)， 8.01(s,lH),7.76(d,lH,J=7.6Hz),7.03(s,lH),6.87-6.94(m,2H),6.62-6.63(m,1H), 6.45(brs,lH),6.21(dd,lH ,Ji = 16.8Hz j2 = 14.8Hz),5.71-5.74(m,lH),3.79(s,3H),3.73 (s,3H),2.95(brs,2H),2.72(s,3H),2.26-2.43(m,8H).
[0317] 實施例4 N-(5-((2-((4_(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟 甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物5) 的制備
[0319] (1)1-(4-(4-( (4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基） 乙基-1-酮的制備
[0321] 將1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮(560mg，2.26mmol)溶于二 氯甲烷（10mL)中，加入三乙胺（22811^，2.26111111〇1)，緩慢加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶 (588mg，2.7lm mol)，室溫攪拌2小時，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，有 機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，反相色譜分離（水：乙腈=10:1-3 :2)得產物（212mg，產率 22%)〇
[0322] (2)N-(5-( (2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2_甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧 啶_4_基)氨基)-2-( (2_(二甲基氨基)乙基）（甲基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0324] （4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基）哌啶-1-基） 乙基-1-酮（2121^，0.49臟)1)、^(5-氨基-2((2-(二甲基氨基）乙基（甲基））氨基）苯基）丙 稀酰胺（196mg，0 · 75mmo 1)、碳酸鉀（138mg，1 · Ommo 1)、Pcb (dba) 3 (2lmg)和X-Phos (42mg)加入 1，4-二氧六環（lOmL)中，氮氣保護，100°C油浴加熱5小時。旋干溶劑，加入氯化鈉飽和溶液 (50mL)，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，反相色譜分離(水：乙腈=10:1-3:2)得產物(4〇11^，產率12%)。
[0325] 分子式：C33H41F3N8O3分子量:654LC_MS(m/z): 655(M+H+)
[0326] 1H-NMR(400MHz,Me0D)5：8.40(s,lH),8.24(s,lH) ,8.10(s, 1H), 7.34(dd, 1H ,Ji = 2.4Hz j2 = 8.8Hz),7.11(d,lH ,J = 8.8Hz),6.89(d,lH ,J=1.6Hz),6.71(d,lH ,J = 8.0Hz), 6.55(dd,lH ,Ji = 10.0Hz j2=16.8Hz),6.35(dd,lH ,Ji = 1.6Hz j2=16.8Hz),5.78(dd,lH, Ji = 1.6Hz j2 = 10.0Hz),4.64-4.68(m,2H),3.98-4.08(m,lH),3.87(s,3H) ,3.15-3.25(m, lH),2.95(t,2H ,J=10.0Hz),2.63-2.67(m,2H) ,2.63(s,3H) ,2.40(t,2H ,J=10.0Hz) ,2.25 (s，6H)，2·13(s，3H)，1·93-1·87(m，2H)，1·57-1·70(m，2H)·
[0327] 實施例5 N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-嗎啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的制備
[0329] ⑴4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)嗎啉的制備
[0331] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（8.558,49.97謹〇1)、1^二異丙基乙胺（12.908， lOO.OOmmol)和嗎啉(4.798,54.99臟〇1)加入到叱1二甲基甲酰胺(8〇1^)中溶解，升溫至85 °C反應6小時。冷卻至室溫，倒入到水中（400mL)，過濾，濾餅用水洗，干燥得粗品，將所得粗 品，加入到乙酸乙酯（250mL)中，升溫至85 °C使其全部溶解，冷卻至室溫，析出大量固體，抽 濾，濾餅用乙酸乙酯洗，真空干燥得標題化合物(7.83g，產率65.8 % )。
[0332] (2)2-甲氧基-4-嗎啉代苯胺的制備
[0334] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）嗎啉（7 · 78g，32 · 66mmo 1)溶于甲醇（250mL)中，加入 鈀碳(300mg)，室溫反應6小時，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(6.51g，產率95.7% )。
[0335] (3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-嗎啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制備
[0337] 將2,4_ 二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（2.17g，10.00mmol)加入到 1，2_ 二氯乙烷（20mL) 和叔丁醇(20mL)混合溶液中，冰浴下加入氯化鋅乙醚溶液（lmol/L，22mL)，攪拌1小時后，加 入2-甲氧基-4-嗎啉代苯胺(2.088,9.99臟〇1)，將三乙胺（1.118，11.00謹〇1)溶解到1，2-二 氯乙烷（10mL)和叔丁醇（10mL)溶液中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室溫，攪拌16小 時。反應液濃縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)純化，得標題化合物（1.53g， 產率 39.4%)。
[0338] (4)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-嗎啉代苯基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0340] 將4-氯-N-( 2-甲氧基-4-嗎啉代苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（760mg， 1.95mmol)和4-氣-2-甲氧基-5-硝基苯胺（363mg, 1.95mmol)加入到1，4_二氧六環（20mL) 中，滴入鹽酸(〇.3mL)，升溫至100°C反應16小時。反應液直接濃縮，粗品經硅膠柱層析(二氯 甲烷：甲醇=50:1)純化，得標題化合物(700mg，產率66.7 % )。
[0341] (5)N4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲 氧基-4-嗎啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0343] 將n4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-N2-(2-甲氧基-4-嗎啉代苯基）-5-(三氟甲 基）嘧啶-2,4-二胺（6771^，1.26臟〇1)、#少 1，爐-三甲基乙烷-1，2-二胺（14211^，1.39111111〇1) 和N，N-二異丙基乙胺(325mg，2.52mm 〇l)溶于N，N-二甲基甲酰胺（10mL)中，升溫至85°C反應 6小時，加入二氯甲烷(90mL)和水(50mL)，萃取，有機相用飽和食鹽水(80mL)洗，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析（二氯甲烷：甲醇= 20:1)純化，得標題化合物(660mg，產率 84.1%)〇
[0344] (6)#-(2-(二甲氨基）乙基)-5_甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-嗎啉代苯基)氨基)_ 5_(三氟甲基）嘧啶-4-基)-N 1-甲基苯-1，2，4-三胺的制備
[0346] 將n4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧 基-4-嗎啉代苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2，4-二胺(660mg，1.06mmo 1)溶解于甲醇(40mL)中， 加入鈀碳（l〇〇mg)，氫氣氛圍下室溫反應6小時，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(570mg，產率 91.05%)〇
[0347] (7)3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基)-4_甲氧基-5-( (2-((2-甲氧 基-4-嗎啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制備
[0349] 將Ni-(2-(二甲氨基）乙基)-5-甲氧基-n 4-(2-((2-甲氧基-4-嗎啉代苯基)氨基)- 5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N1-甲基苯-1，2,4-三胺（376mg，0.64mmol)溶解于四氫呋喃 (10mL)和水（lmL)中，加入3-氯丙酰氯(81mg，0·64mmol)，室溫攪拌反應2小時。反應液濃縮 得粗品（436mg)，直接用于下一步反應。
[0350] (8州-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-嗎 啉代苯基)氨基)-5-(二氟甲基)啼啶-4-基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0352] 將3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基- 4-嗎啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基）苯基)丙酰胺(436mg粗品）溶解于四 氫呋喃（10mL)中，加入的氫氧化鈉溶液(6mol/L，2mL)，升溫至70°C反應2小時。反應液冷卻 至室溫，加入水(20mL)，乙酸乙酯（30mL X 2)萃取，合并有機相，飽和食鹽水(30mL)洗，無水 硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=20:1)純化，得標題化合物（180mg， 兩步總收率43.8%)。
[0353] 分子式：C31H39F3N8O4分子量:644 · 7LC_MS(m/z): 645 · 4(M+H+)
[0354] 4-匪1?(4001!^，0)(：13)3:10.50(1^8，1!〇,9.40(1^8，1!〇,8.30(8，1!〇,8.16((1，了 = 8.4Hz,lH),7.90-7.70(m,lH),7.6〇-7.40(m,1H),6.74(s,1H),6.5〇-6.41(m,4H),5.70(d, J=12.0Hz,lH),3.89-3.85(m,llH),3.10(s,6H),2.70(s,3H),2.68-2.10(m,7H).
[0355] 實施例6 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 烯酰胺(化合物8)的制備
[0357] (1 )4_溴-1-甲基吡啶-2( 1H)-酮的制備
[0359] 將4-溴吡啶-2(1H)_酮(3.(^，17.2111111〇1)溶于四氫呋喃（10〇1^)中，氮氣保護下降 溫至0°C，加入氫化鈉(質量分數60%，0.69g，17.2mmol)，升至室溫攪拌15分鐘，緩慢滴加碘 甲烷（3.3〇11^，53.〇111111〇1)，滴加完畢后室溫攪拌16小時，加入水(8〇1^)和乙酸乙酯（8〇1^)， 分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得標題化合物（2.85g，產率 88.2%)〇
[0360] (2)叔丁基（2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）苯基） 氨基甲酸酯的制備
[0362] 將叔丁基（4-溴-2-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（2.58,8.3!11111〇1)、聯硼酸頻那醇酯 (2.328,9.1臟〇1)和醋酸鉀（1.63 8，16.6臟〇1)加入到叱1二甲基甲酰胺（1001^)中，氮氣保 護下加入1，Γ -雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡合物(410mg，0.50mmo 1)，升溫至 80°C反應16小時，降至室溫后加入水和二氯甲烷，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌3次，無水 硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 100:1)純化，得標題化合物 (1.75g，產率 60.3%)。
[0363] (3)叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯 的制備
[0365] 將叔丁基(2-甲氧基-4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)氨 基甲酸酯（1.28,3.41111]1〇1)、4-溴-1-甲基[1比啶-2(1!0-酮(0.648,3.41111]1〇1)和碳酸鉀(0.94區， 6.8mmol)加入到1,4-二氧六環（100mL)和水(20mL)中，氮氣保護下加入1，1 雙(二苯基膦） 二茂鐵二氯化鈀(249mg，0.34mmol)，升溫至90°C反應6小時，抽濾，濾液濃縮，粗品經硅膠柱 層析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化，得標題化合物（l.lg，產率98.2%)。
[0366] (4)叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯的制備
[0368] 將叔丁基（2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯 (1. lg，3.3mmol)溶于甲醇（50mL)中，加入二氧化鉬(0.55g,質量比50% )，氫氣環境下室溫 攪拌16小時，抽濾，濾液濃縮得標題化合物(1. lg，產率99.8% )。
[0369] (5)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-卜甲基哌啶-2-酮的制備
[0371] 將叔丁基（2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基）苯基）氨基甲酸酯（l.lg， 3.3mmol)溶于二氯甲烷（10mL)和三氟乙酸（10mL)中，室溫下攪拌0.5小時，減壓濃縮得產物 (750mg,產率 97.3%)。
[0372] (6)4-(4-( (4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3_甲氧基苯基)-1_甲基哌啶- 2-酮的制備
[0374] 0°C下，將氯化鋅乙醚溶液（1111〇1凡，4.〇1]1]^，4.0_〇1)滴加到2,4-氯-5-(三氟甲基） 啼啶(868mg，4.0mmol)的叔丁醇和1,2-二氯乙燒混合溶液(40mL, 1:1)中，0°C下攪拌1小時， 然后將4-(4-氨基-3-甲氧基苯基）-1-甲基哌啶-2-酮（750mg，3.2mmol)和三乙胺（404mg， 4.Ommol)依次加入到反應體系中，25°C攪拌16小時。減壓蒸除溶劑，粗品經反相柱色譜（甲 醇/水，0-70 %，加0.4 %三氟乙酸)純化，得標題化合物（190mg，產率14.3 % )。
[0375] (7)4-(4-( (4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨 基)-3_甲氧基苯基)-1_甲基哌啶-2-酮的制備
[0377] 將4-(4-( (4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3_甲氧基苯基)-1_甲基哌啶-2-酮（190mg，0 · 46mmo 1)和4-氣-2-甲氧基-5-硝基苯胺(85 · 6mg，0 · 46mmo 1)加入到 1，4-二氧六 環（20mL)中，滴入濃鹽酸(0.5mL)，反應液加熱到100°C反應2小時。反應完畢，將反應液蒸 干，粗品經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)純化，得標題化合物(240mg，產率92.4%)。
[0378] (8)4-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基） 氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制備
[0380] 將4-(4-( (4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨 基)-3_甲氧基苯基)-1_甲基哌啶-2-酮（24〇11^，0.43臟〇1)、#，#，妒-三甲基乙烷-1,2-二胺 (66mg,0· 65mmol)和N，N_二異丙基乙胺（166mg, 1 · 29mmol)加入到N，N_二甲基甲酰胺（5mL) 中，加熱到85 °C反應16小時。反應完畢，將反應液用水（20mL)稀釋，乙酸乙酯（50mL X 3)萃 取，合并有機相，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 10:1-1:1)純化，得標 題化合物(235mg，產率84.5 % )。
[0381] (9)4-(4-((4-(( 5-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基苯基） 氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制備
[0383] 將4-(4-( (4-((4-( (2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基） 氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-3-甲氧基苯基）-1-甲基哌啶-2-酮（235mg， 0.36mmol)和鈀碳(24mg,質量比10% )加入到甲醇(30mL)中，氫氣環境下25°C反應1.5小時。 反應完畢，過濾，濾液濃縮得到標題化合物(210mg，產率94.6 % )。
[0384] (10)3-氯4-(2-(( 2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 酰胺的制備
[0386] 將3-氯丙酰氯(4311^，0.34111111〇1)在25°(：下滴入到4-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二 甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲 氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(21 Omg，0.34mmo 1)的四氫呋喃(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液 中，25°C反應2小時。反應液直接用于下一步反應。
[0387] (n)N-(2-( (2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的 制備
[0389] 向上步反應液中加入氫氧化鈉溶液（質量分數33%，0.2mL，1.65mmol)，65°C攪拌7 小時，濃縮，粗品經反相柱色譜（甲醇/水，0-60 %，加0.4%三氟乙酸）純化，得標題化合物 (45mg,兩步產率 19.7%)。
[0390] 分子式：C33H41F3N8O4分子量:670 · 7LC-MS(m/z): 671 · 4 (M+H+)
[0391] 匪R(400MHz，CDC13)S: 10.02(s，lH)，8.92(s，lH)，8.30(s，2H)，8.00(s，lH)， 7.68(s，lH)，7.01(s，lH)，6.95(s，lH)，6.57(s，1H)，6·48-6·32(ι?，lH)，6.17(d，J = 16.8Hz， 1H),5.71(d,J=10.0Hz,ΙΗ),3.84(s,3H),3.72(s,3H),2.96-2.85(m,4H),2.84(s,3H), 2·73(s，3H)，2·39-2·29(m，4H)，2·20(s，6H)，1·99-1·86(m，2H)·
[0392] 實施例7 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 烯酰胺(化合物9)的制備
[0394] (1)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1，2,3,6_四氫吡啶的制備
[0396] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-1，2,3,6_四氫吡啶（2.38,9.8111111〇1)和三乙胺 (2 · 47g，24 · 5mmo 1)加入到二氯甲烷（50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯（1 · 68g，14 · 7mmol)， 滴加完畢后升至室溫反應12小時。濃縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 4:1)純化 得標題化合物(2.5g，產率81.7 % )。
[0397] (2)2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基)苯胺的制備
[0399] 將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-1-(甲基磺酰基）-1，2,3,6_四氫吡啶（2.5g， 8. Ommol)溶解到甲醇（100mL)中，加入鈀炭(400mg)，氫氣環境下室溫攪拌16小時，抽濾，濾 液濃縮得標題化合物(2. lg，產率92.3% )。
[0400] (3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基）哌啶-4-基）苯基)-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-胺的制備
[0402] 將2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基）-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基）苯胺（753mg， 2.65mmo 1)加入到1，2-二氯乙烷(20mL)和叔丁醇（20mL)的混合溶劑中，冰浴下加入氯化鋅 乙醚溶液（1111〇1/1，5.8311^，5.83111111〇1)，攪拌1小時后，加入2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶 (57511^，2.65111111〇1)。將三乙胺（29311^，2.9111111〇1)溶解到1，2-二氯乙烷（1011^)和叔丁醇 (10mL)的混合溶劑中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室溫，攪拌16小時。反應液直接濃 縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)得標題化合物(700mg，產率56.8%)。
[0403] (4)N4-(4-氟-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)- 5_(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0405] 將4-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-0安(700mg, 1 · 50mmol)和4-氟-3-硝基苯胺(234mg, 1 · 50mmol)加入到 1,4-二氧六環(20mL) 中，滴入鹽酸(〇.3mL)，升溫至10(TC反應12小時。反應液減壓抽濾，所得濾餅為標題化合物 (658mg，產率 75.0%)。
[0406] (5)#-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)-爐-(2-甲氧基-4- (1 -(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0408] 將N4-(4-氟-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5_(三氟甲基）嘧啶_2，4-二胺（320mg，0 · 55mmo 1)、N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺（67mg， 0.66mmol)和N，N-二異丙基乙胺（177mg, 1 · 38mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺（10mL)中，升溫 至85 °C反應6小時，加入二氯甲烷(90mL)和水(50mL)，分液，有機相飽和食鹽水(80mL)洗，無 水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=40:1)得褐色固體狀標題化合物 (620mg，產率 82.6%)。
[0409] (6)Ni-(2-(二甲基氨基）乙基)-N 4-(2-((2-甲氧基-4-0-(甲基磺酰基）哌啶-4- 基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)啼啶-4-基)-N1-甲基苯-1，2,4-三胺的制備
[0411] N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1- (甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2,4-二胺(620mg，0.93mmol)溶解于甲 醇(40mL)中，加入鈀炭（lOOmg)，氫氣環境下室溫攪拌反應6小時，抽濾，濾液濃縮得標題化 合物(504mg，產率85.1%)。
[0412] (7)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-5-(2-( (2-甲氧基-4-(1- (甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制備
[0414] 將Ni-(2-(二甲基氨基）乙基)-N4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基） 苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N 1-甲基苯-1，2,4-三胺（230mg，0.36mmol)溶解于 四氫呋喃（10mL)和水（lmL)中，加入3-氯丙酰氯（137mg，1 · 08mmol)，室溫攪拌反應2小時。反 應液直接用于下一步。
[0415] (8)N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-5-( (2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基 磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制備
[0417] 向上一步所得反應液中加入氫氧化鈉溶液(6mol/L，2mL)，升溫至70°C反應2小時。 反應液冷卻至室溫，加入水（20mL)，乙酸乙酯（30mLX 2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水 (30mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析（甲醇：二氯甲烷=1:40)純化得標題 化合物（1 〇〇mg，兩步總收率40.2 % )。
[0418] 分子式：C32H41F3N8O4S分子量:690 · 8LC-MS(m/z): 691 · 8(M+H+)
[0419] iH-NMRHOOMHz，αχη3)δ: 10 · 32(s，1H)，8 · 64(s，1H)，8.30(s，lH) ,8.23-8 ·16(ι?， 2H)，7.71(s，lH)，7.46-7.44(m，lH)，6.86(s，lH)，6.69(s，lH)，6.68-6.60(m，lH)，6.49-6.31(m,2H),5.75-5.73(m,lH),3.95-3.93(m,2H),3.88(s,3H),2.91-2.73(m,10H),2.60-2·50(m，1H)，2·36-2·29(m，8H)，1·97-1·91(m，2H)，1·87-1·72(m，2H)·
[0420] 實施例8 N-(5-((2-((4-(l-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟 甲基）吡啶-4-基）氨基）-2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）丙烯酰胺(化合物 11)的制備
[0422] ⑴2-氯-N-(4_氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺的制備
[0424] 將4-氟-3-硝基苯胺（1 · Og，6 · 41mmol)和2-氯-4-碘-5-(三氟甲基）吡啶（2 · 36g， 7.69mmol)和碳酸銫(4.17g, 12.81mmol)溶于1,4-二氧六環(40mL)中，在N2保護下向該體系 *M/MM2(dba)3(283mg，0.31mmol^PXantphos(359mg，0·62mmol)，油浴加熱 110°C反應16 小時。反應完畢，濃縮，殘余物經硅膠柱層析(PE: EA = 5:1)純化，得到標題化合物（1.0g，產 率 46.5%)。
[0425] (2)1-(4-(4-( (4-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3_ 甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮的制備
[0427] 將卜^氣合氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-丨-基）乙基-丨-酮(〇 · 75g，3 · 〇2臟〇1)，2-氯-N-(4-氟-3-硝基苯基）-5-(三氟甲基）吡啶-4-胺（0.85 8,2.53111111〇1)和碳酸銫（1.658， 5.06111111〇1)溶于1，4-二氧六環（2〇1111^)中，在％保護下向該體系中加入？(12(此3)3(28311^， 0.311111]1〇1)和4,5-雙二苯基勝-9,9-二甲基氧雜蒽（35911^，0.621]11]1〇1)，油浴110°〇反應16小 時。反應完畢，濃縮，殘余物經硅膠柱層析(PE: EA = 5:1)純化，得到標題化合物(0.6g，產率 43.3%)〇
[0428] (3)^(4-(4-( (4-((4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮的制備
[0430] （4-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基）哌啶-1-基）乙基-卜酮（0.6 8，1.1臟〇1)和^#-三甲基乙烷-1，2-二胺 (0.35g，3.43mmol)加入到乙腈(20mL)中，油浴85°C反應16小時。反應完畢，將反應液用水 (100mL)稀釋，乙酸乙酯（100mLX3)萃取，合并有機相，減壓濃縮，得標題化合物(0.59g，產 率 85.5%)。
[0431] (4)^(4-(4-( (4-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)氨基)-5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮的制備
[0432]
[0433] （4-( (4-( (2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)_ 5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基）乙基-1-酮(0.59g，0.94mmol) 和鈀碳（100mg，10%)加入到甲醇(20mL)中，然后在氫氣環境下25°C攪拌反應1小時。反應完 畢，過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(400mg，產率71.2 % )。
[0434] (5)N-(5-( (2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2_甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡 啶_4_基)氨基)-2-( (2_(二甲基氨基)乙基）（甲基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0435]
[0436] 將丙烯酰氯(60mg，0.66mmol)在25°C下滴入到1-(4-(4-( (4-((3-氨基-4-((2-(二 甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)氨基)_5_(二氣甲基)P比啶_2_基)氨基)_3_甲氧基苯基） 哌啶-1 -基）乙基-1 -酮（1 〇〇mg，0.17mmo 1)的四氫呋喃（5mL)溶液中，25 °C反應1小時。反應完 畢，將反應液濃縮，再加入二氯甲烷(20mL)，并依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、飽和食鹽 水(20mL)洗滌，有機相減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析(DCM :Me0H=20:l)分離，得標題化合 物（50mg,產率 45.9%)。
[0437] 分子式：C34H42F3N7〇3分子量:653 · 8LC-MS(m/z): 654 · 4(M+H+)
[0438] 匪R(400MHz，CDC13)S: 10.38(s，lH)，8.54(s，lH)，8.23(s，lH)，7.83(d，J = 7.6Hz,lH),7.21(d,J=8.0Hz,lH),6.88-6.91(m,2H),6.66(s,2H),6.44-6.52(m,2H), 6.29-6.36(m,2H) ,5.74(d,J = 9.6Hz,lH) ,4.75(d,J=12.0Hz,lH) ,3.90(d,J=12.8Hz, 1H),3.82(s,3H),3.14(t,J=12.8Hz,lH),2.84(s,lH),2.72(s,3H),2.56-2.64(m,2H), 2.28-2.32(m,6H),2.13(s,3H),2.00(s,2H),1.80-1.88(m,2H),1.54-1.57(m,2H).
[0439] 實施例9 N-(2-((2_(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 (化合物12)的制備
[0441 ] (1)3-甲氧基-4-硝基苯酚的制備
[0443] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g，29.22mmol)溶于二甲基亞砜(30mL)中，加入氫氧 化鈉水溶液(30mL，60mmol，2M)，加熱至80°C攪拌反應16小時。將反應液用1M稀鹽酸調節pH =6,加入乙酸乙酯（50mLX3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，所得粗品 用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 20:1)即得淡黃色固體狀標題化合物（3.9g，產率 79.6%)〇
[0444] (2)4-(2-溴乙氧基)-2_甲氧基-1-硝基苯的制備
[0446] 將3-甲氧基-4-硝基苯酚（1.9g，11.24mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸鉀（3g， 21 · 7lmmo 1)和1，2-二溴乙烷（2 · 5g，13 · 3mmo 1)，加熱至80°C攪拌反應16小時。將反應液旋 干，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 20:1)即得淡黃色固體狀標題化合物 (1.8g,產率 58.1%)。
[0447] (3)(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基）（甲基)硫烷的制備
[0449] 將4-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-1-硝基苯（1.5g，5.43mmol)溶于乙醇（20mL)中，加 入甲硫醇鈉水溶液(3.5mL，7mmol，2M)，25°C攪拌反應3小時。將反應液旋干，所得粗品用硅 膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)得黃色固體狀標題化合物（lg，產率76.9%)。
[0450] (4)2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)-1_硝基苯的制備
[0452] 將(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基）（甲基)硫烷(0.9g，3.7mmol)溶于二氯甲烷 (1 OmL)中，冰水浴冷卻至0°C，加入間氯過氧苯甲酸（85 %，2g，9.85mmo 1)，25°C攪拌反應16 小時。將反應液用飽和硫代硫酸鈉水溶液（5mL)淬滅，分液，有機相用飽和碳酸鈉水溶液 (5mL)洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚：乙 酸乙酯=5:1)即得淡黃色固體狀標題化合物(0.8g，產率78.4%)。
[0453] (5)2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯胺的制備
[0455] 將2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基）-1-硝基苯（0.8g，2.9mmol)溶于甲醇 (lOmL)中，加入鈀碳(O.lg)，氫氣加壓下25°C攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液旋干即 得淡黃色固體狀標題化合物(0.65g，產率91.5 % )。
[0456] (6)4-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 的制備
[0458] 將2,4_氯-5-(三氟甲基）嘧啶（0.53g，2.44mmol)溶于叔丁醇和1，2_二氯乙烷 (5mL，1:1)的混合溶劑中，冷卻至0 °C，加入氯化鋅乙醚溶液(2.9mL，2.9mmo 1，1M)，攪拌反應 1小時。加入2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯胺(0.68,2.44_31)的叔丁醇和1，2-二 氯乙烷(5mL，1:1)混合溶液，再加入三乙胺(0.28g，2.77mmo 1)，加畢25°C攪拌反應16小時。 將反應液旋干，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 3:1)即得黃色固體狀標題 化合物(〇.7g，產率67.3%)。
[0459] (7)n4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0461 ] 將4-氯-N_(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基）苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺 (0.5g，1.17 mmol)和4-氣_2_甲氧基_5_硝基苯胺(0.22g，1.18mmol)溶于二氧六環（5mL) 中，加入稀鹽酸(5mL，4M)，加熱至100°C攪拌反應2小時。將反應液旋干，加入飽和碳酸氫鈉 水溶液調節pH = 8，用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液 旋干，所得粗品用硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯= 2:1)即得淡黃色固體狀標題化合物 (0.53g，產率 77.9%)。
[0462] (8)n4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）-N 2-(2-甲 氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0463]
[0464] 將N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基）苯 基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺(0.428,0.73臟 〇1)溶于叱^二甲基甲酰胺(5111〇中，加入 N，N，N'_三甲基乙二胺（0.1g，0.98mmol)和二異丙基乙胺(0.188，1.39謹〇1)，加熱至80°(：攪 拌反應16小時。將反應液旋干，所得粗品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇= 10:1)即得棕 黃色固體狀標題化合物(0.36g，產率75.0 % )。
[0465] (9)^-(2-(二甲氨基）乙基)-5_甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧 基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)啼啶-4-基)-N 1-甲苯-1，2,4-三胺的制備
[0467] 將n4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧 基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺(0.368,0.55111111 〇1)溶于 甲醇（10mL)中，加入鈀碳(50mg)，氫氣加壓下25°C攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液旋干 即得淡黃色固體狀標題化合物(0.3g，產率88.2 % )。
[0468] (10)3-氯4-(2-(( 2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基）苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙酰胺的 制備
[0469]
[0470] 將^-(2-(二甲氨基）乙基)-5_甲氧基-N4-(2-( (2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧 基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)-N1-甲苯-1，2,4-三胺(0.2 8,0.32111111〇1)溶于四 氫咲喃（5mL)和水（lmL)的混合溶劑中，冷卻至0°C，加入3-氯丙酰氯(60mg，0.47mmol)，升 溫至25°C攪拌反應3小時。加入乙酸乙酯（20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)，分液，水相用 乙酸乙酯（20mLX2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，所得粗品用硅 膠柱層析純化（二氯甲烷：甲醇= 10:1)即得淡黃色固體狀標題化合物（〇.19g，產率 82.6%)〇
[0471] (n)N-(2-( (2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制備
[0473] 將3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基）乙氧基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）氨基）苯基）丙酰胺 (0.13g，0.18mmo 1)溶于四氫呋喃（5mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.2mmo 1，1M)，加熱 至60 °C攪拌反應1小時。加入乙酸乙酯（20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)，分液，水相用乙 酸乙酯（20mLX2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，所得粗品用硅膠 柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)即得淡黃色固體狀標題化合物(56mg，產率46.7 %)。
[0474] 分子式：C3QH38F3N7〇6S分子量:681 · 7LC-MS(m/z): 682 · 3 (M+H+)
[0475] 4-匪1?(4001取，〇)(：13)3:9.92(1^8，1!1)，8.28(8，1!1)，8.18-8.19(111，1!1)，7.73 (brs,lH),7.38(brs,lH),6.69(s,1H),6.35-6.49(m,3H),5.69(d,J=11.6Hz,1H)4.43- 4.44(m,2H),3.85(s,6H),3.40-3.49(m,2H),3.18-3.03(m,5H),2.41-2.82(m,llH).
[0476] 實施例10 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基） 丙烯酰胺(化合物13)的制備
[0478] (1)3-甲氧基-N-(2_(甲硫基）乙基)-4_硝基苯胺的制備
[0480 ] 將2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(4.5g, 40mmo 1)和碘甲燒(5.7g, 40mmo 1)溶于水(20mL)中， 30 °C下緩慢加入氫氧化鈉（1.6g，40mmo 1)的水(20mL)溶液，滴加完畢，30 °C下繼續攪拌1小 時后，加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(3.0g，17.5mmol)和三乙胺(5mL)，100°C反應4小時，反 應完畢，用二氯甲烷（l〇〇mL X 3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，柱層 析(石油醚:乙酸乙酯=1 〇: 1)純化，得標題化合物(3.0g，產率70.8 %)。
[0481] (2)3-甲氧基-N-(2_(甲基磺酰基）乙基)-4_硝基苯胺的制備
[0483] 將3-甲氧基-N-(2-(甲硫基）乙基)-4-硝基苯胺（3.0g，12.4mmol)溶于二氯甲烷 (100mL)中，慢慢加入間氯過氧苯甲酸(4.3g，24.9mmol)，25°C下反應1小時。反應完畢，加入 硫代硫酸鈉溶液（150mL)，二氯甲烷（100mLX3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濾液濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化，得標題化合物(2.7g，產率79.4%)。
[0484] (3)3-甲氧基_#-(2-(甲基磺酰基）乙基)苯-1，4-二胺的制備
[0486] 將3-甲氧基-N-(2_(甲基磺酰基）乙基）-4_硝基苯胺（2.78,9.8111111 〇1)溶于甲醇 (50mL)中，加入鈀碳(270mg)，氫氣環境下25°C反應12小時。反應完畢，過濾，濾液濃縮，得標 題化合物(2.0g，產率83.3 % )。
[0487] (4)#-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2_甲氧基-N4-(2-(甲基磺酰基）乙基)苯-1，4_二胺的制備
[0489] 冰浴下，將2,4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶(890mg，4.1mmol)溶于叔丁醇和1,2-二氯 乙烷(30mL，V/V=l: 1)的混合溶液中，滴加1M的氯化鋅乙醚溶液(8.2mL)，滴加完畢，冰浴下 繼續攪拌1小時后，滴加3-甲氧基_#-(2-(甲基磺酰基）乙基)苯-1，4-二胺（1.0g，4.1mm 〇l) 的叔丁醇和1，2-二氯乙烷的混合溶液(20mL，V/V= 1:1)，滴加完畢，25°C反應12小時，反應 完畢，蒸干溶劑，得標題化合物(700mg，產率40.2 % )。
[0490] (5)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基） 氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0492] 將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（307mg，1.65mmol)和氯-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基)-2-甲氧基N 4-(2-(甲基磺酰基）乙基)苯-1,4-二胺(700mg，1.65mmol)溶于二氧六 環(20mL)中，滴加濃鹽酸(0. lmL)，100°C反應4小時，反應完畢，冷卻至室溫，蒸干溶劑，加入 飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8,水相用乙酸乙酯萃取（30mLX 2)，合并有機相，無水硫酸鈉干 燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷：甲醇=30:1)純化，得到標題化合物(400mg，產率42.2 % )。
[0493] (6)N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2，4-二胺的制備
[0495] 將n4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基)氨 基）苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺(400mg，0.7mmol)和^#-三甲基乙烷-1，2-二 胺（lOOmg, 1 .Ommol)溶于DMF( 10mL)中，滴加 N，N-二異丙基乙胺（130mg, 1 .Ommol)，加熱至85 °C反應8小時。冷卻至室溫，加入水（50mL)和乙酸乙酯（50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50mLX 2)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經柱層析（二氯甲 烷：甲醇=10:1)純化，得到標題化合物(280mg，產率60.9 %)。
[0496] (7)Ni-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-n 4-(2-( (2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰 基）乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)啼啶-4-基)-N1-甲基苯-1，2,4-三胺的制備
[0498] 將n4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲 氧基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基）氨基）苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（280mg， 0.43mmol)溶于甲醇（50mL)中，加入鈀碳(30mg)，氫氣環境下25°C反應4小時。反應完畢，過 濾，濾液濃縮，得標題化合物(200mg，產率74.3 % )。
[0499] (8)3_氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 酰胺的制備
[0500]
[0501 ] 冰浴下，將#-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基 磺酰基）乙基）氨基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N1-甲基苯-1，2，4_三胺 (200mg，0.32mmol)溶于四氫呋喃（10mL)和水（lmL)的混合溶液中，緩慢滴加3-氯丙酰氯 (51mg，0.4mmol)，升至25°C反應2小時，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，合并有機相，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，經柱層析(二氯甲烷：甲醇=20:1)純化，得到標題化合物(60mg，產率26.2 % )。 [0502] (9)N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基-4- ((2_(甲基橫酰基）乙基)氨基)苯基)氨基)_5_(二氣甲基)啼啶_4_基)氨基)苯基)丙稀酰胺 的制備
[0503]
[0504] 將3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-( (2-((2-甲氧 基-4-((2-(甲基磺酰基）乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 酰胺(60mg，0.08mmo 1)溶于四氫咲喃（5mL)，滴加氫氧化鈉溶液（lmL，50 % )，升至65°C反應 10小時，反應完畢，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥， 濃縮，經柱層析(二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，得到標題化合物(25mg，產率43.9 %)。
[0505]分子式：C3QH39F3N80 5S分子量:680 · 7LC-MS(m/z):681 · 3(M+H+)
[0506] 4-^1^(40010^,0)(:13)3:8.49((1,1 = 8.4^,110，8.32(s，lH)，7.75(s，2H) ,7.58 (s，1H)，6·83(d，J=8·0Hz，1H)，6·76(s，1H)，6.69(s，1H)，6.35-6.39(m，lH)，6.05-6.12(m, 1H),5.57(d,J=10.4Hz,1H),4.20-4.24(m,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.40-3.48(m, 2H),3.19(m,2H),3.07(s,3H),2.85(m,2H),2.70(s,3H),2.59(s,6H).
[0507] 實施例11 N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-(2-(甲基磺酰氨基）乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙 烯酰胺(化合物14)的制備
[0509] (1)叔丁基(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基)氨基甲酸酯的制備
[0511] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（5g，29.2mmol)和（2-羥乙基）氨基甲酸叔丁酯 (4 · 71g, 29 · 2mmol)溶于甲苯(250mL)中，加入氫氧化鉀(3 · 28g, 58 · 4mmol)、水(50mL)和四丁 基溴化銨(〇. 94g，2.92mmol)，加熱至回流反應16小時。降至室溫，加水(200mL)，乙酸乙酯萃 取(200mLX2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯 =5:1)純化得目標化合物(4.2g，產率46 % )。
[0512] (2) 2_( 3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙胺的制備
[0514] 將叔丁基（2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基)氨基甲酸酯(4g，12.8mmol)溶于二 氯甲烷（100mL)中，加入三氟乙酸（10mL)，25°C攪16小時，加水（100mL)，二氯甲烷萃取 (1 OOmL X 2)，無水硫酸鈉干燥，濃縮得目標化合物(2.5g，產率92 % )。
[0515] ⑶N-(2_(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基）甲磺酰胺的制備
[0517] 將2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙胺（2.58，11.8謹〇1)溶于二氯甲烷（10〇1^)中， 加入三乙胺(3.58g，35.4mmop 1)，冰浴下滴加甲基磺酰氯（1.63g，14.2mmo 1)，25°C反應16小 時，加水（100mL)，二氯甲烷萃取（100mL X 2)，無水硫酸鈉干燥，濃縮得目標化合物(3.3g，產 率 96.5%)。
[0518] (4)N-(2_(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)乙基）甲磺酰胺的制備
[0520] 將N-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基）甲磺酰胺（38，10.3!11 111〇1)，溶于甲醇 (50mL)中，加入鈀炭(300mg)，通氫氣反應16小時，濾去鈀炭，濾液濃縮得目標化合物(2.5g， 產率93%)。
[0521] (5)N-(2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲 磺酰胺的制備
[0523] 將2，4_二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（0 · 83g，3 · 84mmol)溶于1，2-二氯乙烷/叔丁醇的 混合溶劑（1:1，2〇11^)中，冰浴下加入氯化鋅乙醚溶液（11]1〇1/1，7.6811^，7.681111]1〇1)，攪拌1小 時，加入N-(2-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺（1.(^，3.84111111 〇1)，滴加三乙胺 (1 · 16g, 11.52mmol)，升至25°C攪拌16小時，濃縮，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)得目標化合物(600mg，產率35.5 % )。
[0524] (6)N-(2-(4-( (4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3_甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺的制備
[0526] 將n-(2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)氨基)-3_甲氧基苯氧基）乙基）甲磺 酰胺（200mg，0.454mmol)溶于1,4-二氧六環（20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺 (84.6mg，0.454mmo 1)和濃鹽酸(0.05mL)，升溫至100 °C攪拌16小時，濃縮，粗品經硅膠柱層 析(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)純化得目標化合物（150mg，產率56%)。
[0527] (7)n-(2-(4-( (4-((4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基-5-硝基苯 基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺的制備
[0529] 將N-(2-(4-( (4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基） 氨基)-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺（150mg，0.254mm〇l)溶于N，N-二甲基甲酰胺（lOmL) 中，加入N，N-二異丙基乙胺（98 · 5mg，0 · 762mmo 1)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺（26mg， 0.254mmo 1)，升溫至100 °C反應16小時，加水，析出固體，抽濾得目標化合物（85mg，產率 49.7%)〇
[0530] (8)N-(2-(4-( (4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基苯 基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺的制備
[0532] 將N-(2-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基-5-硝基苯 基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺（85mg， 0· 126mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入鈀碳(8.5mg)，氫氣氛圍下室溫反應16小時，抽濾，濾 液濃縮得標題化合物(77mg，產率95 % )。
[0533] (9)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-(2-(甲基磺酰氨基）乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基）丙酰 胺的制備
[0535] 將N-(2-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基苯 基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-3-甲氧基苯氧基）乙基）甲磺酰胺（77mg， 0· 12mmol)溶于四氫咲喃/水（10:1，10mL)中，加入3-氯丙酰氯(45.7mg，0·36mmol)，25°C攪 拌1小時，反應液直接用于下一步。
[0536] (10)N-(2-( (2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4_甲氧基-5-((2-( (2-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰氨基）乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 的制備
[0538] 向上一步的反應液中加入氫氧化鈉溶液(5mo 1/L，1 OmL)，65°C攪拌1小時，濃縮，粗 品經硅膠柱層析（甲醇:二氯甲烷=1:50)純化得目標化合物(35mg，兩步收率41.9 % )。
[0539] 分子式：C3〇H39F3N8〇6S分子量:696 · 7LC-MS(m/z): 349 · 2(M/2+H+)
[0540] ^-NMR(400MHz,DMS〇-de)δ : 10.1(brs,1H),8.27(s,2H),8.08-8.01(m,2H), 7.56 (d ,J = 8.0Hz,lH),7.27(t ,J = 5.8HzaH) ,6.99(s,lH) ,6.55(s , 1H), 6.22(d ,J = 16.8Hz , lH),5.73(d,J=12.0Hz,lH),4.02-3.94(m,2H),3.76(s,7H),3.30-3.25(m,2H),3.18-3.06 (m,2H),2.91(s,4H),2.67(s,4H),2.60-2.30(m,5H).
[0541 ] 實施例12 N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰 胺(化合物15)的制備
[0543] (1)(3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基）（甲基)硫烷的制備
[0545] 將3-甲氧基-4-硝基苯酚（1.7g，10.05mmol)溶解在四氫呋喃(30mL)中，加入3-(甲 硫基）丙_1_醇（1 .〇7g, 10 .〇8mmol)和3-正丁基膦(3.25g, 16.06mmol)和偶氮二甲酰二哌啶 (4.06g，16.09mmo 1)，25°C下反應12h。反應完成，過濾，濾液濃縮，剩余物經硅膠柱層析(石 油醚:乙酸乙酯=2:1)得到標題化合物(2. lg,產率81.2%)。
[0546] (2)2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1_硝基苯的制備
[0548] 將(3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）丙基）（甲基)硫烷(2.0g，7.77mmol)溶解在二氯 甲烷(30mL)中，加入過氧苯甲酸（2.(^，11.59111111〇1)，25°(：下反應3小時。反應完成，加入水 (lOOmL)，用二氯甲烷(3X50mL)萃取，有機相合并，濃縮，剩余物經硅膠柱層析(石油醚：乙 酸乙酯=3:1)得到標題化合物（1.5g，產率66.7% )。
[0549] (3)2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯胺的制備
[0551] 將2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1-硝基苯（1.5g，5.18mm〇l)溶解在甲醇 (30mL)中，加入雷尼鎳，通氫氣，25°C下反應過夜。反應完成，過濾，濾液濃縮，剩余物直接用 于下一步（1.(^，產率74.6%)。
[0552] (4)4-氯-N_(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制備
[0554] 將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.848,3.87臟〇1)溶解在叔丁醇（101^)和1，2-二 氯乙烷（1 OmL)的混合溶液中，冰水浴下，加入氯化鋅乙醚溶液（IN，8.5ml，8.50mmo 1)，攪拌 lh，再將三乙胺(0.43g，4.26mmOl)滴加至反應液中，繼續攪拌20min。，將2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯胺（1.0g，3.86mm Ol)溶于叔丁醇(2mL)和l，2-二氯乙烷(2mL)，緩慢 滴加至反應液中，25°C下反應12h。將溶液旋干，加入乙酸乙酯（50mL)和水(30mL)，分液，水 相用乙酸乙酯（2X20mL)萃取，有機相合并，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得到標題化合 物（500mg,產率 29.5%)。
[0555] (5)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基） 苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0557] 將4-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基）苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2_ 胺（170 · 0mg，0 · 386mmol)和 4-氣 _2_甲氧基 _5_ 硝基苯胺(72 · Omg，0 · 387mmol)溶于1，4_ 二氧 六環(5mL)中，加入3滴濃鹽酸，加熱至100 °C，反應12h。將溶液旋干，加入乙酸乙酯（50mL)和 水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯（2 X 30mL)萃取，有機相合并，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重 結晶，得到標題化合物（180mg，產率79.1 % )。
[0558] (6)n4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲 氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制備
[0559]
[0560] 將N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基）丙氧基） 苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（180.011^，0.305臟 〇1)溶解在叱1二甲基甲酰胺(51^) 中，加入nSn1，#-三甲基乙烷-1，2_二胺（47.〇11^，0.46〇111111〇1)和1.二異丙基乙胺 (118.0mg，0.913mmol)，加熱至85°C，反應3h。加入乙酸乙酯（20mL)和水(40mL)，分液，水相 用乙酸乙酯（2X10mL)萃取，有機相合并，濃縮，剩余物經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 30: 1)得到標題化合物（140mg，產率68.4 % )。
[0561] (7)Ni-(2-(二甲氨基）乙基)-5-甲氧基-N 4-(2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙 氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)啼啶-4-基)-N 1-甲基苯-1，2,4-三胺的制備
[0562]
[0563] 將n4-(4-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧 基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2,4-二胺（140mg，0.208mmol)溶 解在甲醇（10mL)中，加入鈀碳(50mg)，通入氫氣，25°C下反應12h，過濾，濾液濃縮，得到標題 化合物（11〇11^，產率82.4%)。
[0564] (8)3_氯-N-(2-((2-(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基)-4-甲氧基-5-( (2-((2-甲氧 基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺 的制備
[0565]
[0566] 將Ni-(2-(二甲氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基）丙 氧基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N 1-甲基苯-1，2，4_三胺（110.0 mg， 0.17lmmo 1)溶解在四氫呋喃（1 OmL)和水（2mL)的混合溶液中，加入3-氯丙酰氯（47 . Omg， 0.37mmo 1)，25°C下反應2h。將溶液旋干，加入乙酸乙酯（20mL)，飽和碳酸氫鈉（1 OmL)洗滌， 水相用乙酸乙酯(2X10mL)萃取，有機相合并，濃縮，剩余物直接進行下一步反應（125.2mg， 產率100%)。
[0567] (9)N-(2-( (2_(二甲氨基）乙基）（甲基）氨基)-4_甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基-4-(3_(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制 備
[0568]
[0569] 將3-氯-N-(2-( (2-(二甲氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-( (2-甲氧基- 4-(3-(甲基磺酰基）丙氧基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）氨基）苯基）丙酰胺 (125 · 2mg，0 · 17 lmmo 1)溶解在四氫呋喃（1 OmL)中，加入氫氧化鈉溶液(5N，1 · OmL)，加熱至60 °C，反應12h。加入乙酸乙酯（20mL)和水（10mL)，分液，水相用乙酸乙酯（2X10mL)萃取，有機 相合并，濃縮，剩余物經硅膠柱層析（二氯甲烷：甲醇= 20:1)得標題化合物（65mg，產率 57.1%)〇
[0570] 分子式：C31H4QF3N7O6S分子量:695 · 8LC-MS(m/z): 696 · 4(M+H+)
[0571] 4-^^(40010^^0(:13)3:10.10(8,110,8.30(8,110,8.19((1,1 = 7.6^,110,7.77 (brs,lH),7.55(brs,lH),6.80(s,1H),6.29-6.47(m,4H),5.69(d,J=10.0Hz,1H),4.06(s, 2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.25(t,J=6.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.89(s,2H),2.73(s, 3H),2.28-2.32(m,10H).
[0572] 實施例13 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰 胺(化合物16)的制備
[0574] (1) 3_( 3-甲氧基-4-硝基苯氧基）四氫呋喃的制備
[0576] 將3-甲氧基-4-硝基苯酚（1. Og，5.91mmol)、3_羥基四氫呋喃(0.52g，5.91mmol)和 三苯基膦（1.86g，7.09mmol)的溶解于無水THF(40mL)中，將反應液氮氣保護并降至0°C，再 緩慢滴入偶氮二甲酸二乙酯（1.5g，8.8mmo 1)，加畢，將反應液移至25°C反應16小時。反應完 畢后將反應液濃縮，殘余物柱層析(PE: EA = 8:1)純化，得標題化合物(1.2g，產率84.8% )。
[0577] (2) 2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯胺的制備
[0579] 將3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）四氫呋喃（1.2g，5.02mmol)溶于Me0H(20mL)中，隨 后加入鈀碳(〇.2g，10%)并通入氫氣，室溫反應2小時。反應完畢后，過濾，濾液濃縮，得標題 化合物(〇.9g，產率85.8%)。
[0580] (3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2- 胺的制備
[0582] 0 °C下，將氯化鋅乙醚溶液(8.6mL，8.6mmo 1，1M)滴入到2，4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶 (0 · 94g，4 · 33mmo 1)的 tBuOH 和 DCE 的混合溶液（40mL，tBuOH: DCE = 1:1)中，0 °C 下攪拌 1 小時， 然后將2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基）氧基）苯胺（0.98,4.3111111〇1)和三乙胺（0.53 8， 5.24mmo 1)依次加入到反應體系中，25 °C攪拌16小時。減壓濃縮，固體用甲醇(50mL)重結晶， 得到標題化合物（1. 〇g，產率59.6 % )。
[0583] (4)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基） 苯基)-5-(三氟甲基)啼啶-2,4-二胺制備
[0584]
[0585] 將4-氯-N_(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺 (1 · 0g，2 · 57mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（0 · 57g, 3 · 06mmol)加入到二氧六環 (30mL)中，再滴入濃鹽酸（lmL，36% )，然后將反應液加熱到100°C反應2小時。反應完畢，將 反應液濃縮，殘渣用乙酸乙酯(50mL)洗滌，干燥得標題化合物(0.9g，產率65.0 % )。
[0586] (5)n4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2_甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0587]
[0588] 將n4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯 基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（0.9 8，1.67臟〇1)和妒，妒，妒-三甲基乙烷-1，2-二胺 (0.528,5.09111111〇1)加入到乙腈(201^)中，加熱到85°(：反應2小時。反應完畢，將反應液用水 (100mL)稀釋，乙酸乙酯（100mLX3)萃取，合并有機相，減壓濃縮，得標題化合物(0.7g，產率 67.5%)〇
[0589] (6)Ni-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N 1-甲基苯基-1，2,4-三胺的制備
[0590]
[0591] 將N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲 氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺(0.6g，0.96mmol)和 鈀碳（100mg，10%)加入到甲醇（30mL)中，然后在氫氣環境下25°C攪拌反應1小時。反應完 畢，過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(500mg，產率87.6 % )。
[0592] (7)N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4_甲氧基-5-( (2-((2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制 備
[0593]
[0594] 將丙烯酰氯(30.6mg，0.34mmol)在25 °C下滴入到爐-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲 氧基-N4-(2-( (2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基）氧基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)-N1-甲基苯基-1，2，4-三胺（1 OOmg，0 · 17mmo 1)的四氫呋喃（5mL)溶液中，25 °C反應1小 時。反應完畢，將反應液濃縮，再加入二氯甲烷（10mL)并依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、 飽和食鹽水(20mL)洗滌，有機相減壓濃縮，殘余物經薄層色譜(DCM :Me0H=20:l)分離，得標 題化合物(50mg，產率45.8 % )。
[0595] 分子式：C3iH38F3N7〇5分子量:645 · 7LC-MS(m/z): 646 · 4 (M+H+)
[0596] MMR(400MHz，Me0D)S:8.22(s，lH)，7.74(d，J = 8.8Hz，lH)，6.97(s，lH)，6.54-6.60(m,2H),6.30-6.40(m,2H),5.81(d,J=10.0Hz,1H),4.97(s,1H),3.87-3.98(m,7H), 3.83(s,3H),3.25(s,2H),2.84(s,2H),2.71(s.,3H),2.55(s,6H),2.19-2.25(m,1H),2.06-2.10(m,lH).
[0597] 實施例14 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰 胺(化合物17)的制備
[0599] (1 )N_( 3-甲氧基-4-硝基苯基）四氫呋喃-3-胺的制備
[0601]將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（3.938,23.〇111111〇1)、3-氨基四氫呋喃（2.(^， 23 · Ommol)，三乙胺（2 · 32g，23 · Ommol)加入到N，N-二甲基甲酰胺（50mL)中。100°C加熱8小 時。加入乙酸乙酯(200mL)，用飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，旋干，粗品經硅膠柱層析(石油 醚:乙酸乙酯= 5:1)純化得產物(3.89g，產率71.1%)。
[0602] (2)3-甲氧基-N1-(四氫呋喃-3-基)苯-1，4-二胺的制備
[0604] 將N-(3-甲氧基-4-硝基苯基）四氫呋喃-3-胺（3 · 89g，16 · 3mmo 1)溶于甲醇（25mL) 中，加入鈀碳催化劑（389mg)，置換氫氣，室溫攪拌2小時，抽濾，用少量甲醇洗滌，旋干溶 劑，粗品經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=10:1)純化得產物(2.78g，產率82.0 %)。
[0605] (3)爐-(4_氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-(四氫呋喃-3-基)苯-1,4-二胺的制備
[0607] 將3-甲氧基-N1-(四氫呋喃-3-基）苯-1，4-二胺（2.78g，13.4mmol)溶于的叔丁醇 和1，2-二氯乙烷的混合溶液（1:1，30mL)中，加入的氯化鋅的乙醚溶液（1. Omo 1/L，13.4mL， 3.4謹〇1)，攪拌30分鐘后依次加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（2.918，13.4111111 〇1)，三乙胺 (1.35g，13.4mmo 1)室溫攪拌2小時，加入水(200mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取，旋干溶劑， 用甲醇重結晶得產物(2.72g，產率52.1 % )。
[0608] (4)4-氟-2-甲氧基苯胺的制備
[0610] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.13g，30mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入鈀碳催化劑 (513mg)，置換氫氣，室溫攪拌30分鐘，抽濾，有機相旋干得產物(3.60g，產率85% )。
[0611] (5)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制備
[0613] 將4-氟-2-甲氧基苯胺（3.60g，25.5mmol)溶于濃硫酸（25mL)中，冰浴下緩慢加入 濃硝酸(65%，1.77mL，25.5mmo 1)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入水（150mL)，抽濾，固體用二氯 甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，粗品經硅膠柱層析(石 油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得產物（1.94g，產率41 %)。
[0614] (6)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基） 苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制備
[0616] 將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（372mg，2.0m moDi-G-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-(四氫呋喃-3-基)苯-1，4-二胺(778mg，2 · 0m mol)、鹽酸(74mg)加入到 1，4-二氧六環（10mL)中，氮氣保護，100°C油浴2小時。旋干溶劑，加入碳酸氫鈉飽和溶液 (10mL)，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，粗品經硅膠柱層析(石油醚：乙 酸乙酯=4:1)純化得產物(699mg，產率65 % )。
[0617] (7)N4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N 2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制備
[0619] 將N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯 基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（69911^，1.3〇111111〇1)川川川-三甲基乙二胺（13311^， 1 · 30mmol)、二異丙基乙胺（168mg, 1 · 30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺（15mL)中，100°C攪拌2 小時，冷至室溫，加入乙酸乙酯（200mL)，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，有機相干燥，旋干，粗 品經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 10:1)純化得產物(371mg，產率46%)。
[0620] (8)1^-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-( (2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1，2,4-三胺的制備
[0622] 將n4-(4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲 氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺（371mg，0.60mmol) 溶于甲醇（10mL)，加入鈀碳催化劑(37mg)，置換氫氣，室溫攪拌30分鐘，抽濾，有機相旋干得 產物(32311^，產率91.5%)。
[0623] (9)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧 基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的 制備
[0625] 將Ni-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氫呋喃-3-基） 氨基）苯基）氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-N1-甲基苯-1，2，4-三胺（323mg，0 · 546mmo 1) 加入到二氯甲烷(5mL)中。冰浴下緩慢滴加3-氯丙酰氯(69.311^，0.546111111〇1)，滴加完畢升至 室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉(5mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干 燥，旋干，粗品經硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1 〇: 1)純化得產物(200mg，產率53.8 %)。
[0626] (10)N-(2-( (2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4_甲氧基-5-((2-( (2-甲氧基-4_((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的 制備
[0628] 將3-氯-N-(2-( (2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-( (2-( (2-甲氧 基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基）苯基)氨基)-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺 (200mg，0 · 294mmol)溶于四氫咲喃（10mL)中，加入的氫氧化鈉水溶液（1 · 0mol/L，0 · 29mL, 0.29mol)，升溫至60°C攪拌1小時。冷至室溫，加入氯化鈉飽和溶液（20mL)，用二氯甲烷萃 取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，反相色譜分離(水：乙腈=10:1-3:2)得產物(41mg，產 率 21.7%)〇
[0629] 分子式：C31H39F3N8O4分子量:644 · 7LC-MS(m/z): 645 · 3 (M+H+)
[0630] 匪R(400MHz，Me0D)S :8.15(s，lH) ,7.50(s，lH) ,6.94(s，lH) ,6.81-6 ·86(ι?， 1H) ,6.25-6.45(m，3H)，6.13(s，1H)，5.80((1, lH，J = 9.2Hz) ,4.01-4.10(m，lH) ,3.92-3.95 (m，2H)，3.92(s，3H),3.80-3.83(m，lH)，3.78(s，3H)，3.63-3.65(m，lH)，3·33-3.40(m，2H)， 3·07-3·15(m，2H)，2·68-2·80(m，9H)，2·20-2·30(m，1H)，1·82-1·92(m，1H)·
[0631] 實施例15 N-(2-((2_(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲 氧基-4-((四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰 胺(化合物23)的制備
[0633] (1)叔丁基4-乙酰基哌嗪-1-羧酸酯的制備
[0635] 將.8〇(：-哌嗪（3.7(^，20111111〇1)溶于二氯甲烷（5011^)中，加入三乙胺（2.028， 20mmol)，冰浴下加入乙酰氯（1.57g，20mmol)，升至25°C攪拌30分鐘，加入碳酸氫鈉飽和溶 液(50mL)，用二氯甲烷（100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，柱色譜分離(二氯甲 烷：甲醇= 10:1)得產物白色固體(3.82g，產率83.8%)。
[0636] (2)N_乙酰基哌嗪的制備
[0638] 將4-乙酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯（3.82g，16.8mmol)溶于二氯甲烷（10mL)和三氟乙 酸（10mL)的混合溶液中，25°C攪拌30分鐘，減壓旋干溶劑，柱色譜分離（二氯甲烷：甲醇= 10:1)得黃色油狀物（1.91g，產率88.8%)。
[0639] (3)N-乙酰基-N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪的制備
[0641] 將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯（2.55g，14.9mmol)、N-乙酰基哌嗪（1 .91g， 14.9臟〇1)、碳酸鉀(2.478，17.9臟〇1)加入到叱^二甲基乙酰胺(251^)中。加熱到120°(：反 應5小時。加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相干燥，旋干，柱色譜(石油 醚:乙酸乙酯= 5:1)得產物白色固（體1.87g，產率45.0%)。
[0642] (4)^(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-丨-基）乙酮的制備
[0644] 將N-乙酰基-N-( 3-甲氧基-4-硝基苯基）哌嗪（1.87g，6.7mmol)溶于甲醇（25mL) 中，加入鈀碳催化劑（187mg)，置換氫氣，25°C攪拌2小時，抽濾，用少量甲醇(5mL)洗滌，旋干 溶劑，柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇= 10:1)得棕色固體(1.4g，產率83.9%)。
[0645] (5)2-氯-N_(4-氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基）吡啶-4-胺的制備
[0647] 將2-氯-4-碘-5-(三氟甲基）吡啶（2.36g，7.68mmol)、4_氟-3-硝基苯胺（1.0g， 6.41111111〇1)、碳酸銫(4.28，12.9111111〇1)、三（二亞芐基丙酮）二鈀（23611^)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（23611^)加入到1，4-二氧六環(3〇11^)中。氮氣保護，加熱至100 <€反應6小 時。反應完畢后減壓蒸干溶劑，柱色譜(石油醚：乙酸乙酯= 10:1)分離得淡黃色固體（l.Og， 產率 46.5%)。
[0648] (6^-(4-(4-( (6-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的制備
[0650] 將2-氯-N- (4-氟-3-硝基苯基）-5-(三氟甲基）吡啶基-4-胺（67 lmg，2 · Ommo 1) U_ (4-(4-氨基-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮(498mg，2.0mmol)、碳酸銫(652mg，2.0mmol)、 三(二亞芐基丙酮)二鈀(67mg)和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(67mg)加入到1,4-二 氧六環(30mL)中。氮氣保護，加熱至10(TC反應6小時。反應完畢后減壓蒸干溶劑，柱色譜(石 油醚:乙酸乙酯= 10:1-4:1)分離得淡黃色固體(275mg，產率25.1%)。
[0651] (7)^(4-(4-( (6-((4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的制備
[0653] 將1-(4-(4-( (6-( (4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮（275mg，0 · 50mmol)、N，N，N_三甲基乙二胺（51mg，0 · 50mmol)、 N，N-二異丙基乙胺(65mg，0.50mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加熱到100°C反應5 小時。加入氯化鈉飽和溶液(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有機相用水洗滌三次(50mL)， 無水硫酸鈉干燥，旋干，柱色譜分離（二氯甲烷：甲醇= 10:1)得產物淡黃色油狀液體 (238mg，產率 75.4%)。
[0654] (8)^(4-(4-( (6-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)苯基)氨基)-5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮的制備
[0656] （4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基)-3_硝基苯基)氨基)_ 5_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）乙酮(238mg，0.38mmol)溶于 甲醇（10mL)中，加入鈀碳催化劑(24mg)，置換氫氣，25°C攪拌2小時，抽濾，用少量甲醇(5mL) 洗滌，旋干溶劑，得淡黃色油狀產物（183mg，產率80.7 % )。
[0657] (9)N-(5-( (6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基)吡 啶_2_基)氨基)_2_( (2_(二甲基氨基)乙基）（甲基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺的制備
[0659] 將1-(4-(4-((6-( (3-氨基-4-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基)氨基）苯基)氨基)_ 5_(三氟甲基）吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）乙酮（18311^，0.304臟〇1)、三乙 胺(31mg，0.307mmol)溶于二氯甲燒（10mL)中，冰浴下加入3-氯丙酰氯(39mg，0.307mmol)， 加完后升至25°C攪拌30分鐘，旋干溶劑，加入碳酸氫鈉飽和溶液（10mL)，用二氯甲烷 (30mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，柱色譜分離(二氯甲烷：甲醇= 10:1)得淡黃 色油狀產物（13911^，產率66.2%)。
[0660] (10)N-(5-( (6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基） P比啶-2-基)氨基)-2-( (2_(二甲基氨基)乙基）（甲基)氨基)苯基)丙稀酰胺的制備
[0662] 將N-(5-( (6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基）吡 啶_2_基）氨基）-2-((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）苯基）_3_氯丙酰胺（139mg， 0 · 20mmol)溶于四氫咲喃（10mL)中，加入氫氧化鈉水溶液（1 · Omo 1/L，0 · 20mL，0 · 20mo 1)，升 溫至60°C攪拌1小時。冷至25°C，加入氯化鈉飽和溶液(20mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有機 相用無水硫酸鈉干燥，旋干，反相色譜分離(水：乙腈=10:1-3:2)得產物白色固體(85mg，產 率 64.5%)。
[0663] 咕-匪1?(40010^，0)(：13)3:8.03(8，1!〇，7.81(s，lH)，7.27-7.29(m，2H)，7.07(dd， 1H，J i = 8.4Hz，j2 = 2.0Hz) ,6.72-6.79(m，lH)，6.60(d，lH，J=1.6Hz) ,6.41-6.46(m，2H)， 6.15(s，lH)，5.86(dd，lH，Ji = 6.4Hz，j2 = 1.6Hz)，3.80(s，3H)，3.56-3.65(m，4H)，3.25-3.28(m，2H)，2.76(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，3.05-3.12(m，4H)，2.74(s，6H)，2.68(s，3H)， 2.16(s，3H)〇
【主權項】
1. 通式（I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中，Y選自CSN; W、Q分別獨立地選自 CXR7IV KNfc/、0、S、S(O)或S(O)2; m選自0-5的整數； L選自不存在、(KNRZ、S、S(0)或S(O)2; R3選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、&-6烷基、&- 6烷基氨基、二&-6烷 基氨基、鹵代Cp6烷基、烷氧基、鹵代C^6烷氧基、烷基羰基、烷基羰基氧基、Ck烷 基磺酰基、Cm烷基磺酰氨基、&- 6烷基氨基磺酰氨基、Cp6烷基酰氨基、3-14元環狀基團、3-14元環狀基團-Ck烷基、3-14元環狀基團-0-、3-14元環狀基團-NH-或3-14元環狀基團-S-; R4選自氫原子，任選被取代基取代的Ci-6烷基、3-10元雜環基、6-8元芳基或5-8元雜芳 基，所述取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、硝基、C^6烷基、C^6烷基羰基、C^6烷基酰氨基、 Ch烷基磺酰基、Ch烷基磺酰氨基或3-14元環狀基團； Ri、R2、R5、R6、R7、R/ 分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧基、 氨基、Ci-6烷基、Ci-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二Ci-6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、 鹵代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基羰基氧基、Ci-6烷基磺酰基、&-6烷基磺酰氨基、Ci-6烷 基酰氨基、3-14元環狀基團或3-14元環狀基團-Cp 6烷基。2. 權利要求1中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中， Y選自CSN; W、Q分別獨立地選自CXR7IV )、'、0或S; m選自0-4的整數； L選自不存在、0或NlV ; R3選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、&-6烷基、&-6烷基氨基、鹵代&- 6烷基、&-6烷氧基、 鹵代&-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷基羰基氧基、Ci-6烷基磺酰基、&-6烷基磺酰氨基、Ci-6烷 基酰氨基、3-10元環狀基團、3-10元環狀基團-Cp 6烷基、3-10元環狀基團-0-、3-10元環狀基 團-NH-或3-10元環狀基團-S-; R4選自氫原子，任選被取代基取代的&-6烷基、3-8元雜環基或5-8元雜芳基，所述取代基 選自鹵素原子、羥基、氨基、&-6烷基、&-6烷基羰基、&- 6烷基酰氨基、&-6烷基磺酰基、&-6烷 基磺酰氨基或3-8元雜環基； Ri、R2、R5、R6、R7、IV、R8、分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、C 1-6烷基、&一6 烷基氨基、二&-6烷基氨基、鹵代Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、鹵代Ci-6烷氧基、Ci-6烷基羰基、Ci-6烷 基羰基氧基、Cp6烷基磺酰基、&-6烷基磺酰氨基、&-6烷基酰氨基、3-8元雜環基或3-8元雜環 基-Cl-6烷基。3. 權利要求2中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中， Y選自CSN; W、Q分別獨立地選自NH或O; m選自域3; L選自不存在； R3選自氣原子、鹵素原子、羥基、氣基、Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4燒氧 基、Ch烷基磺酰基、Ch烷基磺酰氨基、&-4烷基酰氨基、5-6元雜環基、5-6元雜環基_&-4烷 基或5-6元雜環基-O-; R4選自氫原子，任選被取代基取代的(^-4烷基或5-6元雜環基，所述取代基選自鹵素原 子、羥基、氣基、Cl-4烷基、Cl-4烷基幾基、Cl-4烷基橫醜基或Cl-4烷基橫醜氣基； Ri、R2、R5、R6分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵 代Cl-4烷氧基； R7、R/選自氫原子、甲基或乙基； R8選自氫原子、甲基或乙基。4. 權利要求3中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中， R3選自氫原子、氯原子、羥基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、 丙基磺酰基或異丙基磺酰基； R4選自氫原子，任選被取代基取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶酮 基、二氫吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述取代基選自氯原子、氟原子、甲 基、乙基、乙酰基、甲磺酰基、丙磺酰基或甲磺酰氨基； 心、1?2、1?5、1?6分別獨立地選自氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲 氧基； R7、R/選自氫原子、甲基或乙基； R8選自氫原子、甲基或乙基。5. 權利要求4中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體，所述化合 物選自：S 6.權利要求2中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中， Y選自CSN; W、Q分別獨立地選自NH或O; m選自域3; L選自O或NH; R3選自氣原子、鹵素原子、Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷氧基、Cl-4烷基 酰氨基、Cp4烷基磺酰基或5-6元雜環基-O-; R4選自任選被取代基取代的C1^4烷基或5-6元雜環基，所述取代基選自鹵素原子Xh烷 基羰基、Ch烷基酰氨基、Ch烷基磺酰基、Ch烷基磺酰氨基或5-6元雜環基； Ri、R2、R5、R6分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵 代Cl-4烷氧基； R7、R/選自氫原子、甲基或乙基； R8選自氫原子、甲基或乙基。7. 權利要求6中所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體： 其中， R3選自氫原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或 四氫呋喃基; R4選自任選被取代基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四 氫噻吩基、四氫吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述取代基選自氯原子、氟 原子、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、丙磺酰基、甲磺酰氨基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基 或哌嗪基； 辦、1?2、1?5、1?6分別獨立地選自氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三 氟甲氧基； R7、R/選自氫原子、甲基或乙基； R8選自氫原子、甲基或乙基。8. 權利要求7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體，所述化合物 選自：9. 藥物組合物，其含有權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、其酯或其立 體異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。10. 權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯或其立體異構體在制備治療
【文檔編號】A61K31/5377GK105884695SQ201610059987
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年1月28日
【發明人】吳永謙
【申請人】山東軒竹醫藥科技有限公司