苯烯莫德的制備方法
【專利摘要】本發明苯烯莫德的制備方法屬于藥物制備技術領域，具體提供了簡便的苯烯莫德的制備方法，包括如下步驟：以4-異丙基苯甲醛為起始物料，3，5位溴化得3，5-二溴-4-異丙基苯甲醛，再在甲醇鈉下合成3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛，再在吡啶下脫甲基的得3，5-二羥基-4-異丙基苯甲醛，再酯化得到3，5-二烷基酯基-4-異丙基苯甲醛，經wittig反應得到乙酯基保護的苯烯莫德，水解反應得到目標化合物苯烯莫德。該方法具有反應步驟短、反應條件溫和、易于產業化等特點，能夠滿足苯烯莫德原料藥的合成需求。
【專利說明】
苯烯莫德的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制備技術領域，特別涉及一種抗牛皮癬藥物苯烯莫德簡便的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 苯烯莫德是新一代二苯乙烯類抗炎藥物，可用于治療多種重大自身免疫性疾病， 如牛皮癬、發濃性結腸炎和多種過敏性疾病。苯烯莫德的劑型是乳膏，規格〇. lg/l〇g。作為 已被科技部列為"國家科技重大專項" 一類新藥項目，已于2009年9月8號獲新藥臨床批 件，目前正處于臨床III期試驗，預計不久的將來該藥即將申報生產，獲得生產批件，成為 一個獨特的、具有獨立自主知識產權的抗牛皮癬藥物。
[0003] 苯烯莫德化合物專利W09503695由AGRO BIOTECH公司公開，最早開發擬用于抗真 菌治療。苯烯莫德是一種二苯乙烯類化合物，化學名為：(E)-3, 5-二羥基-4-異丙基二苯 乙烯。
[0004]
[0005] 牛皮癬屬于頑固性疾病，治療時間可長達數年，苯烯莫德原料藥的需求量巨大，故 開發出簡便的、具有大生產規模的原料藥生產工藝是該藥物上市后銷售的有力保障。
[0006] 中國發明專利0吧01110439818專利公布了一條合成工藝，它以3,5-二甲氧基苯 甲酸甲酯為起始原料，通過傅克異丙基化、水解、還原、氯代、膦酸酯化、wittig乙烯化和脫 甲基等反應，最終生成苯烯莫德，其工藝路線如下
[0007]
[0008] 上述合成方法存在反應條件惡劣、雜質難以控制等方面的明顯缺點，如第一步傅 克反應苯環上異丙基時，容易在2位接上異丙基，形成位置異構體的風險；第二步反應硼氫 化鉀容易引起爆炸，第三步反應氯化亞砜的使用對設備的腐蝕性較強、最后一步脫甲基時 用到甲苯、吡啶等環境不友好的二類溶劑，要求精制次數過多，并且原料藥溶劑殘留難以控 制等不足之處。因此，還需要新的苯烯莫德的原料藥生產方法。
【發明內容】
[0009] 針對現有苯烯莫德制備方法的技術缺陷，發明人經過創造性的勞動，最終提供了 一種苯烯莫德的制備方法，其具有選自如下一種或多種優勢：雜質少、反應條件溫和、環境 友好、周期短、易于產業化等。
[0010] 因此，本發明所要解決的技術問題是：提供一種新的苯烯莫德的制備方法。
[0011] 本發明的苯烯莫德的制備方法，其工藝路線之一如下：
[0013] 本發明的苯烯莫德的制備方法，包括如下步驟：
[0014] (1)異丙基苯甲醛溴化得3, 5-二溴-4-異丙基苯甲醛；
[0015] (2) 3, 5-二溴-4-異丙基苯甲醛與甲醇鈉反應得3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯甲 醛；
[0016] (3) 3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛脫甲基得3，5-二羥基-4-異丙基苯甲醛；
[0017] ⑷3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲醛酯化得3, 5-二烷基酯基-4-異丙基苯甲醛；
[0018] (5) 3，5-二烷基酯基-4-異丙基苯甲醛經witt i g反應得到乙酯基保護的苯烯莫 德，水解得苯烯莫德，
[0019] 所述的烷基選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。
[0020] 本發明優選的苯烯莫德的制備方法，所述的烷基選自甲基、乙基。更優選的，所述 的烷基是乙基。
[0021] 本發明優選的苯烯莫德的制備方法，其中步驟（1)中溴化反應使用液溴，緩慢滴 加，反應溫度5-10°C，投料摩爾比4-異丙基苯甲醛：溴=1 : 2. 0-2.5,更優選的，投料摩 爾比4-異丙基苯甲醛：溴=1 : 2.5。
[0022] 本發明優選的苯烯莫德的制備方法，其中步驟（2)的3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯 甲醛的制備在氮氣保護下完成。
[0023] 本發明優選的苯烯莫德的制備方法，其中步驟（3)脫甲基在吡啶溶劑中完成，反 應溫度120-180°C。更優選的反應溫度為150°C。
[0024] 本發明優選的苯稀莫德的制備方法，其中步驟（5)的Wittig反應在氮氣保護下進 行，叔丁醇鉀的四氫呋喃混懸液緩慢加入，控制反應溫度不高于50°C。
[0025] 根據前述苯烯莫德的制備方法，任選還包括精制步驟，所述的精制用乙酸乙 酯-正己烷混合溶劑，可根據需要精制1-3次。
[0026] 本發明的苯烯莫德的制備方法，有效避免了 2位的異丙基取代的位置異構體，并 且選擇乙酯基保護3, 5位酚羥基，wittig反應后加入蒸餾水，較為簡單的水解后得到苯烯 莫德，整條合成路線均是較為溫和的反應條件，易于操作，雜質的產生較少和易于實現生產 的有效控制。
【具體實施方式】
[0027] 以下結合具體實施例進一步說明本發明，必須申明的是，這些實施例僅僅是說明 性的，不以任何方式限制本發明的范圍。
[0028] 實施例一 ：3, 5-二溴-4-異丙基苯甲醛的制備
[0029] 100L反應釜內加入4-異丙基苯甲醛20. 0kg(市售，134. 95mol)，開啟攪拌，冰鹽浴 下控制反應溫度l〇°C左右，緩慢滴加液溴53. 91kg (337. 37mol)。滴加完畢后繼續保持反應 溫度5-10°C反應2小時。放出溶液，加入蒸餾水50L，析出大量淺黃色固體，離心甩濾，蒸餾 水洗滌多次，真空烘干得到淡黃色固體33. 69kg，摩爾收率81. 6%。
[0030] 實施例二：3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛的制備
[0031] 100L反應釜內加入DMF20L、3,5-二溴-4-異丙基苯甲醛20.0kg(65.36mol)和碘 化亞銅lkg，開啟攪拌使溶解，加入40%甲醇鈉的甲醇溶液35kg，反應釜內抽真空并充入氮 氣，連續置換三次使完全，90°C下反應3小時，反應完全后停止反應。蒸出甲醇，冷卻至室 溫，放出反應液至冰水浴中，析出大量黃色固體，用6N鹽酸調節pH至4-5,甩濾，濾餅用乙酸 乙酯溶解后，過濾，濾液蒸餾水萃取分離，蒸去乙酸乙酯后得到黃色固體，真空烘干得到3， 5_二甲氧基-4-異丙基苯甲醛12. 63kg，摩爾收率92. 8%。
[0032] 實施例三：3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲醛的制備
[0033] 100L反應釜內加入無水吡啶20kg和3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛 10kg (55. 49mol)，開啟攪拌，升溫150°C下反應5小時，反應完全后蒸出吡啶，降至室溫，加 入乙酸乙酯50L，加入蒸餾水20L，2N鹽酸調pH至4-5,萃取分離，蒸餾水再萃取兩次，干燥， 蒸去乙酸乙酯得到淡黃色固體，真空烘干得到淡黃色8. 61kg，摩爾收率86. 2%。
[0034] 實施例四：3, 5-二乙酯基-4-異丙基苯甲醛的制備
[0035] 50L反應釜內加入醋酐20kg和3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲醛8. 0kg (44. 39mol)， 開啟攪拌使溶解，100°c下反應5小時，反應完全后停止反應。降至室溫，加入蒸餾水20L，析 出固體，過濾，蒸餾水洗滌多次，真空烘干，得到淡黃色固體10. 99kg，摩爾收率93. 7%。
[0036] 實施例五：苯烯莫德的制備
[0037] 100L反應釜內加入無水四氫呋喃20L、3, 5-二乙酯基-4-異丙基苯甲醛 10kg(37. 84mol)和芐基膦酸二乙酯8. 64kg(市售，37. 84mol)，開啟攪拌，反應釜內 抽真空并充入氮氣，連續置換三次使完全，滴加叔丁醇鉀和無水四氫呋喃的混懸溶液 (4. 25kg : 20L)，控制反應溫度不高于50°C，滴加完畢，繼續反應2小時，反應完全后，加入 5kg叔丁醇鉀5kg和蒸餾水30L，60°C反應2小時，蒸去四氫呋喃，加入50L乙酸乙酯，萃取 分離，蒸餾水洗滌pH至7,蒸去乙酸乙酯，得到淡黃色固體，用乙酸乙酯-正己烷混合溶劑重 結晶兩次，真空烘干得到白色固體8. 88kg，摩爾收率92. 3%。
【主權項】
1. 苯烯莫德的制備方法，包括如下步驟： (1) 異丙基苯甲醛溴化得3, 5-二溴-4-異丙基苯甲醛； (2) 3, 5-二溴-4-異丙基苯甲醛與甲醇鈉反應得3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛； (3) 3, 5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛脫甲基得3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲醛； (4) 3, 5-二羥基-4-異丙基苯甲醛酯化得3, 5-二烷基酯基-4-異丙基苯甲醛； (5) 3, 5-二烷基酯基-4-異丙基苯甲醛經wittig反應得到乙酯基保護的苯烯莫德，水 解得苯烯莫德， 所述的烷基選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。2. 根據1的苯烯莫德的制備方法，其特征在于：所述的烷基選自甲基、乙基；更優選的， 所述的烷基是乙基。3. 根據1或2的苯烯莫德的制備方法，其特征在于：步驟⑴中溴化反應使用液溴，緩 慢滴加，反應溫度5-KTC，投料摩爾比4-異丙基苯甲醛：溴=1 : 2. 0-2. 5;更優選的，投 料摩爾比4-異丙基苯甲醛：溴=1 : 2.5。4. 根據1-3任一所述的苯烯莫德的制備方法，其特征在于：步驟（2)的3,5_二甲氧 基-4-異丙基苯甲醛的制備在氮氣保護下完成。5. 根據1-4任一所述的苯烯莫德的制備方法，其特征在于：步驟（3)脫甲基在吡啶溶 劑中完成，反應溫度120-180°C ;更優選的反應溫度為150°C。6. 根據1-5任一所述的苯稀莫德的制備方法，其特征在于：步驟步驟（5)的Wittig反 應在氮氣保護下進行，叔丁醇鉀的四氫呋喃混懸液緩慢加入，反應溫度不高于50°C。
【文檔編號】C07C37/055GK105884581SQ201410840524
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月30日
【發明人】張亞
【申請人】上海復星醫藥產業發展有限公司